Klaritromitsin: farmakologicheskie osobennosti i terapevticheskie vozmozhnosti

Abstract

Эритромицин был внедрен в медицинскую практику середине 1950-х годов и в течение долгого времени оставался единственным широко применяемым макролидным антибиотиком. Такие недостатки эритромицина, как вариабельная и в целом низкая биодоступность при приеме внутрь (связанная с лабильностью антибиотика в кислой среде), нежелательные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и выраженные лекарственные взаимодействия, послужили стимулом для интенсивных исследований по поиску новых макролидных соединений и синтезу производных эритромицина с улучшенными свойствами. Среди новых макролидов важное место занимает кларитромицин – полусинтетическое производное эритромицина А. Разработанный позже, чем другие макролидные антибиотики, представленные на рынке России, препарат обладает рядом преимуществ. Благодаря кислотоустойчивости он характеризуется стабильной биодоступностью, его фармакокинетика не зависит от приема пищи.

Full Text

Эритромицин был внедрен в медицинскую практику середине 1950-х годов и в течение долгого времени оставался единственным широко применяемым макролидным антибиотиком. Такие недостатки эритромицина, как вариабельная и в целом низкая биодоступность при приеме внутрь (связанная с лабильностью антибиотика в кислой среде), нежелательные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и выраженные лекарственные взаимодействия, послужили стимулом для интенсивных исследований по поиску новых макролидных соединений и синтезу производных эритромицина с улучшенными свойствами. Среди новых макролидов важное место занимает кларитромицин – полусинтетическое производное эритромицина А. Разработанный позже, чем другие макролидные антибиотики, представленные на рынке России, препарат обладает рядом преимуществ. Благодаря кислотоустойчивости он характеризуется стабильной биодоступностью, его фармакокинетика не зависит от приема пищи. Современная классификация макролидных антибиотиков, основанная на структуре макроциклического лактонного кольца, приведена на рисунке. Механизм действия Механизм действия кларитромицина заключается в ингибиции биосинтеза белка в результате связывания антибиотика с 50S субъединицей бактериальной рибосомы и торможения процесса элонгации вновь синтезируемой пептидной цепи. Участок 50S субъединицы, ответственный за связывание с макролидными антибиотиками, расположен недалеко от пептидил трансферазного центра и перекрывается с участками связывания линкозамидов, стрептограминов и частично хлорамфеникола, что объясняет наличие перекрестной резистентности между антибиотиками перечисленных групп [1]. В формировании участка связывания принимают участие 5-й и 2-й домены 23S рРНК, а также рибосомальные белки L4 и L22 [2]. Основную роль в связывании с макролидами играет образование водородной связи между аденином в положении 2058 5-го домена 23S рРНК и одной из -ОН групп в молекуле макролидов. Следует отметить, что на фоне общих механизмов связывания макролидов с бактериальной рибосомой отдельным препаратам присущи и некоторые особенности, значение которых не до конца установлено. Механизмы резистентности Метилирование рРНК Наиболее распространенным механизмом модификации мишени действия макролидов является метилирование 23S рРНК по аденину в положении 2058 [3, 4]. Реакцию метилирования опосредуют ферменты метилтрансферазы, кодируемые erm-генами. В настоящее время известно более 30 родственных erm-генов, вероятно, имеющих общего предшественника, однако их первичная физиологическая функция не известна. Так, среди Staphylococcus spp. и Streptococcus pyogenes распространены преимущественно erm(A)-гены, а среди Streptococcus pneumoniae – преимущественно erm(B). Известны 2 варианта продукции метилтрансфераз: конститутивный и индуцибельный. При 1-м варианте синтез метилаз происходит независимо от контакта бактерий с макролидными антибиотиками. При 2-м варианте для экспрессии ферментов необходима индукция антибиотиками. При тестировании in vitro штаммов с индуцибельной устойчивостью возможно проявление различных фенотипов, в том числе и чувствительности к 16-членным макролидам и линкозамидам [5], однако клинически и бактериологически эти препараты будут неэффективны. Мутации в генах 23S рРНК Как уже было отмечено выше, основную роль в связывании с макролидам имеет аденин в положении 2058 5-го домена 23S рРНК. Нуклеотидные замены в указанном положении нарушают процесс связывания, что фенотипически проявляется в значительном повышении минимальной подавляющей концентрации (МПК). Определенное значение имеют нуклеотидные замены и в других положениях 5-го и 2-го доменов, однако они встречаются значительно реже. Фенотипически мутации в 23S рРНК проявляются как устойчивость ко всем макролидам и линкозамидам, но стрептограмины сохраняют активность. Мутации в генах рибосомальных белков Поскольку рибосомальные белки L4 и L22 принимают участие в формировании участка связывания с макролидами, вполне естественно, что определенные изменения их структуры могут приводить к снижению связывания и, следовательно, к устойчивости [6]. Активное выведение (эффлюкс) Активное выведение из внутренней среды чужеродных веществ рассматривается как универсальный механизм защиты бактерий. Системы активного выведения (эффлюксные помпы или транспортеры) функционируют у некоторых грамотрицательных бактерий конститутивно и обусловливают их природную устойчивость к широкому кругу экзогенных соединений, в том числе и к макролидам. Важным примером такого рода является природная устойчивость к макролидным антибиотикам Haemophilus influenzae, обусловленная конститутивной экспрессией эффлюксной помпы [7]. У стафилококков и стрептококков эффлюксные помпы опосредуют невысокий уровень устойчивости к 14- и 15-членным макролидам при сохранении чувствительности к 16-членным макролидам и линкозамидам (М-фенотип) [8]. Такой же фенотип, как было отмечено выше, могут демонстрировать и изоляты с индуцибельной экспрессией erm-генов, однако клинически 16-членные макролиды и линкозамиды в этом случае могут быть неэффективны. Таким образом, при выявлении М-фенотипа возникает необходимость в дифференцировке двух механизмов резистентности, что может быть осуществлено in vitro. При выявлении индуцибельной резистентности, обусловленной метилированием, применение 16-членных макролидов и линкозамидов не показано, а при устойчивости, связанной с эффлюксом, применение последних оправдано. Редкие механизмы устойчивости К редким механизмам устойчивости бактерий к макролидным антибиотикам относят ферментативную инактивацию последних и малоизученный механизм, связанный с синтезом бактериями коротких пептидов, вытесняющих макролиды из участка связывания. Спектр антибактериальной активности Макролидные антибиотики по спектру и уровню антибактериальной активности во многом схожи, их наиболее важным свойством является активность в отношении грамположительных бактерий, из грамотрицательных бактерий значимая чувствительность характерна лишь для некоторых видов. Данные об уровне активности макролидов в отношении основных клинически значимых бактерий, не обладающих приобретенной резистентностью, приведены в табл. 1 [9–11]. Наибольшее практическое значение имеет активность макролидов в отношении стрептококков, и прежде всего S. pneumoniae и S. pyogenes. Частота распространения приобретенной резистентности среди стрептококков в отдельных географических регионах существенно различается. Максимальную частоту устойчивости отмечают в Юго-Восточной Азии, где этот показатель превышает 70% [12]. В странах Европейского Союза высокий уровень устойчивости (25–50%) наблюдают в Испании, Франции, Италии, Польше и Финляндии. В Норвегии, Швеции, Дании и Великобритании частота устойчивости колеблется в пределах 1–5% [13]. В европейской части России в 2004–2007 гг. среди S. pneumoniae устойчивость макролидам колебалась в пределах 8–10%, в азиатской части вариабельность была значительно выше (1,2–10,4%), устойчивость была связана в основном с метилированием, либо с комбинацией метилирования и эффлюкса [14, 15]. В другом исследовании в период 2006–2009 гг. средняя частота устойчивости пневмококков к макролидам по Российской Федерации была несколько ниже (5,7%) [16]. Среди S. pyogenes в 2004–2007 гг. в европейской части России устойчивость колебалась в пределах 7–8%, а в некоторых городах азиатской части достигала 28%, основным механизмом был эффлюкс [14]. Макролиды высокоактивны в отношении Staphylococcus aureus, однако метициллинрезистентные штаммы в подавляющем большинстве случаев устойчивы. К макролидам чувствительны эволюционно близкие к грамположительным бактериям микоплазмы: Ureaplasma urealiticum и U. parvum, а также Mycoplasma pneumoniae и M. genitalium, но M. hominis устойчивы. Приобретенная устойчивость микоплазм к макролидам связана с мутациями в генах 23S рРНК. Из других грамположительных бактерий (кроме перечисленных в табл. 1) к макролидам чувствительны Corynebacterium spp., Listeria monocytogenes, также некоторые грамположительные анаэробы: Peptostreptococcus spp., Clostridium spp. Грамотрицательные бактерии в целом гораздо менее чувствительны к макролидам, чем грамположительные, что связано с наличием у них собственных эффлюксных помп. Из грамотрицательных бактерий наиболее важна высокая активность кларитромицина в отношении Helicobacter pylori. Высокую чувствительность к кларитромицину проявляют Moraxella catarrhalis, Legionella spp., Neisseria meningitidis и N. gonorrhoeae, а также Bordetella spp. Кларитромицин характеризуется высокой активностью в отношении Pasteurella multocida, Campylobacter jejuni. Значения МПК90 кларитромицина для штаммов Chlamydia trachomatis и C. pneumoniae составляют 0,008 мкг/мл, при соответствующем значении МПК90 эритромицина 0,06 мкг/мл. Кларитромицин, как и другие макролиды, проявляет умеренную активность в отношении H. influenzae, однако клиническое значение антибиотиков этой группы в лечении гемофильных инфекций в последние годы подвергается ревизии. Согласно клиническим критериям EUCAST штаммы H. influenzae следует относить к промежуточным (www.eucast.org). Неантибактериальные эффекты К настоящему времени накоплен значительный объем данных о наличии у 14- и 15-членных макролидов, в том числе и у кларитромицина, противовоспалительного/иммуномодулирующего эффекта и способности угнетать продукцию факторов вирулентности некоторыми бактериями. 16-членные макролиды и линкозамиды лишены такой активности. Детальный механизм противовоспалительного эффекта окончательно не установлен, но скорее всего в его реализации играет роль способность макролидов подавлять дыхательный взрыв в макрофагах и нейтрофилах, угнетать их дегрануляцию и адгезию к эпителию. Антибиотики также подавляют секрецию провоспалительных цитокинов нейтрофилами, эпителиальными и другими клетками [17–19]. Практически важным свойством является способность макролидов подавлять воспаление в легочной ткани. При легочном воспалении, вызванном введением липополисахарида, кларитромицин снижал лейкоцитарную реакцию благодаря подавлению продукции интерлейкинов – ИЛ-1b и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора [20]. В культуре клеток бронхиального эпителия эритромицин блокировал активацию ядерного фактора kB и последующую продукцию ИЛ-8 [21]. При этом речь скорее идет об иммуномодулирующем эффекте макролидов, а не просто о подавлении воспалительной реакции. Так, в культуре клеток бронхиального эпителия кларитромицин проявлял циклический эффект на продукцию ИЛ-8, вызванную липополисахаридом, и приводил к быстрой нормализации его уровня [22, 23]. Большинство противовоспалительных и иммуномодулирующих эффектов макролидов можно объяснить воздействием этих антибиотиков на внутриклеточную передачу сигналов в эукариотических клетках в системе митогенактивированных протеинкиназ [24]. 14- и 15-членные макролиды также воздействуют на некоторые функции бактерий, не влияя на их жизнеспособность и пролиферативную активность. Большинство таких наблюдений касаются Pseudomonas aeruginosa, бактерий, играющих важную роль в развитии хронических воспалительных процессов в легких, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), бронхоэктазов, муковисцидоза, диффузного панбронхита (эндемичного в Японии заболевании неясной этиологии). P. aeruginosa обладает высоким уровнем природной устойчивости к макролидам, которые в терапевтически достижимых концентрациях не влияют на жизнеспособность бактерий. Однако в этих же концентрациях макролиды подавляют продукцию таких факторов вирулентности, как экзотоксин А, эластаза, фосфолипаза С, ДНКаза, лецитиназа, желатиназа, липаза и пиоцианин, что способствует изменению характера взаимодействия хозяин–паразит от острой инфекции к малосимптомной колонизации [24]. Макролиды блокируют межклеточный обмен информацией у бактерий, осуществляемый системой «quorum sensing». Так кларитромицин подавляет экспрессию гена lasI, отвечающего за синтез сигнальной молекулы системы «quorum sensing»: С4-гомосерин лактона [25]. Поскольку гомосерин-лактоны являются основным сигналом, запускающим образование P. aeruginosa биопленок и синтез альгината, то блокада их экспрессии тормозит указанные процессы. Наличие у макролидов неантибактериальных эффектов, безусловно, представляет значительный интерес и открывает перспективы для обоснования новых показаний по их применению. Однако в настоящее время обоснованным применение макролидов по неантибактериальным показаниям может быть только при муковисцидозе и диффузном панбронхите. Фармакологические особенности Кларитромицин устойчив в кислой среде, быстро и хорошо всасывается при приеме внутрь. Основные фармакокинетические параметры приведены в табл. 2. При однократном приеме препарата в дозах 250 и 500 мг пики концентраций в крови обнаруживаются через 2–3 ч и составляют 0,78 и 2,12 мкг/мл соответственно, при биодоступности – 55%. Кларитромицин метаболизируется в печени микросомальными ферментами путем окисления и гидролиза. На долю 14-гидроксикларитромицина – основного продукта метаболизма антибиотика, обладающего антибактериальной активностью – приходится около 20% всех метаболитов, 60% – на 5 других. Доля неизмененного кларитромицина, выделяемого с мочой, составляет 15–18%; 2–4% выводится с калом. Период полувыведения (Т1/2) кларитромицина и его метаболита составляет 2,7 и 4,9 ч соответственно. При повторных приемах препарата в дозе 250 мг с интервалом 12 ч в течение 10 дней и более кумуляции не наблюдается, пик концентраций в этих условиях сохраняется на исходном уровне (1 мкг/мл) [26, 27]. Фармакокинетика кларитромицина не линейна, пик концентраций антибиотика в крови возрастает более чем в 2 раза после удвоения дозы [26]. Прием пищи не оказывает существенного влияния на биодоступность кларитромицина. Кларитромицин обнаруживается в концентрациях, превышающих сывороточные, в слюне, мокроте, отделяемом среднего уха, бронхиальном секрете, ткани предстательной железы и др. Так, в ткани легкого после приема 5 доз по 500 мг концентрации кларитромицина и его метаболита составили 54,3 и 5,12 мкг/г соответственно [28]. В жидкости, выстилающей альвеолы, концентрация кларитромицина превосходит сывороточную 10–60 раз в различные интервалы времени после введения антибиотика [29]. В целом для кларитромицина характерен баланс между внутриклеточными концентрациями в различных тканях и концентрацией в плазме крови. В течение долгого времени после формирования антибактериальной химиотерапии как самостоятельной дисциплины выбор режимов применения препаратов был основан на эмпирических подходах. Теоретические подходы к рациональному обоснованию режимов дозирования антибиотиков появились только в конце 1990-х годов, после выявления связи между фармакокинетикой и фармакодинамикой антибактериальных препаратов. Было установлено, что эффективность макролидов, и в частности кларитромицина, определяется интервалом времени, в течение которого концентрация антибиотика в очаге инфекции превышает его МПК в отношении возбудителя инфекции (T>МПК) [30]. С этой точки зрения перспективной представляется разработка лекарственной формы кларитромицина с замедленным высвобождением. При однократном приеме 500 мг кларитромицина в форме с замедленным высвобождением величина показателя T>МПК оказывается практически такой же, как и при двукратном приеме по 500 мг кларитромицина в обычной лекарственной форме. С учетом спектра действия кларитромицина, активности в отношении респираторных патогенов: S. pneumoniae, M. pneumoniae, C. pneumoniae M. catarrhalis, его фармакокинетических и фармакодинамических свойств основными показаниями к назначению кларитромицина являются инфекции верхних и нижних дыхательных путей. Внебольничная пневмония Проблема оптимизации антибактериальной пневмонии находится в центре внимания специалистов на протяжении не одного десятилетия. Основным результатом многочисленных контролируемых клинических испытаний стала демонстрация равной эффективности макролидов, b-лактамов и фторхинолонов при легкой и среднетяжелой внебольничной пневмонии. На основании тщательного анализа доступных данных и собственного опыта авторитетных экспертов несколько профессиональных сообществ разработали рекомендации по антибактериальной терапии внебольничной пневмонии. При этом, несмотря на общность исходных данных, окончательные рекомендации несколько различаются. Так, в консенсусных рекомендациях Американского общества инфекционных болезней и Американского торакального общества макролиды рассматриваются наряду с тетрациклинами как средства первого выбора для эмпирической терапии пневмонии у ранее здоровых пациентов, не принимавших антибиотики в течение предыдущих 3 мес [31]. При этом указано, что эмпирическое назначение макролидов целесообразно только при локальном уровне резистентности не более 25%. Согласно рекомендациям Европейского торакального общества препаратами выбора для эмпирической терапии пневмонии у амбулаторных пациентов должны быть амоксициллин или тетрациклин, макролиды рекомендуется назначать при наличии гиперчувствительности к b-лактамам [32]. Британское торакальное общество для эмпирической терапии в амбулаторных условиях рекомендует амоксициллин, а в качестве альтернативных средств доксициклин или кларитромицин [33]. В пособии для врачей «Внебольничная пневмония у взрослых: Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике» амоксициллин и макролиды указаны в качестве равноценных средств выбора для лечения нетяжелой пневмонии у пациентов без сопутствующих заболеваний [34]. Рекомендации по эмпирической терапии внебольничной пневмонии, требующей госпитализации в отделение общего профиля или в отделение реанимации, более однородны. Все сообщества включают рекомендации по назначению комбинации макролидов и b-лактамов. Однако проблема оценки сравнительной эффективности лечения внебольничной пневмонии комбинацией макролидов и b-лактамов и монотерапии респираторными фторхинолонами до сих пор не решена. Возможно, определенный вклад в клинический эффект комбинации вносит иммуномодулирующее действие макролидов. Основной причиной противоречий в рекомендациях по лечению легкой внебольничной пневмонии являются различия в оценке значимости Legionella spp., C. pneumoniae, M. pneumoniae и распространенности устойчивости среди пневмококков. Прежде всего необходимо отметить, что роль «атипичных» патогенов в большинстве случаев внебольничной пневмонии остается неясной из-за трудностей в этиологической диагностике и высокой частоты смешанных инфекций. Применительно к большинству регионов Российской Федерации проблема резистентности пневмококков к макролидам не является крайне актуальной. При уровне резистентности, не намного превышающем 10%, вероятность неудач лечения невысока, что позволяет рассматривать кларитромицин как надежное средство эмпирической монотерапии внебольничной пневмонии легкого течения. Кларитромицин, однозначно, показан при наличии данных в пользу «атипичной» этиологии пневмонии. Показано, что кларитромицин в форме с замедленным высвобождением (1000 мг 1 раз в день) равен по клинической и бактериологической эффективности левофлоксацину (500 мг 1 раз в день) [35]. При внебольничной пневмонии более тяжелого течения кларитромицин целесообразно применять в комбинации с b-лактамами. Безопасность Кларитромицин – малотоксичный антибиотик, и его применение хорошо переносится больными. К основным проявлениям его побочного действия относятся желудочно-кишечные расстройства, которые, однако, выявляются реже, чем при лечении эритромицином, оральными цефалоспоринами, защищенными b-лактамами. Желудочно-кишечные расстройства (снижение аппетита, тошнота, рвота, редко – диарея) в основном отмечали при длительном применении кларитромицина в высоких дозах (2 г/сут). Все явления исчезали при снижении терапевтической дозы до 250–500 мг 2 раза в день. Имеются также наблюдения о повышении активности ферментов печени и нарушениях состава кишечной микрофлоры (снижение числа грамположительных кокков, энтеробактерий) при длительном лечении препаратом. К числу неблагоприятных эффектов относится взаимодействие кларитромицина с терфенадином, приводящее к повышению уровня терфенадина в крови, в связи с чем не рекомендовано одновременное применение антибиотика с этим препаратом. Не рекомендуется употреблять кларитромицин вместе с варфарином, теофиллином, астемизолом, цисапридом, циклоспорином, сердечными гликозидами.