Kliniko-farmakologicheskoe obosnovanie primeneniya azitromitsina pri vnebol'nichnoy pnevmonii: obzor fundamental'nykh i klinicheskikh issledovaniy

Full Text

Традиционный интерес клиницистов и исследователей к антимикробным препаратам (АМП) группы макролидов обусловлен не только спектром антимикробной активности и высокой эффективностью данной группы АМП, но и фармакокинетическими характеристиками и профилем безопасности [1–3]. Наряду с b-лактамами и «респираторными» фторхинолонами (ФХ) современные макролиды: азитромицин (Сумамед®), кларитромицин – входят в протоколы лечения пациентов с инфекциями дыхательных путей, в том числе с внебольничной пневмонией (ВП) [2, 4, 5]. Эффективность и безопасность макролидов при ВП подтверждена в многочисленных клинических исследованиях [2, 4, 6]. Стартовая терапия ВП в большинстве случаев носит эмпирический характер с учетом сведений о том, что наиболее распространенными возбудителями ВП являются Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae [2, 7]; клиническое значение макролидов связано также с обсуждением значения в развитии инфекций нижних дыхательных путей внутриклеточных возбудителей (С. pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae и Mycoplasma hominis) [8, 9]. Азитромицин: фармакологические особенности и основные эффекты Азитромицин – азалидный антибиотик, имеющий макроциклическую структуру и механизм действия, присущий макролидам, однако для него характерны некоторые уникальные отличия [9, 10]. Препарат имеет дозозависимый эффект и удлиненный период полувыведения (около 60 ч) [10, 11]. Фармакодинамические параметры азитромицина коррелируют с соотношением площади под фармакокинетической кривой и минимальной подавляющей концентрацией (AUC/MIC) [12]. Оптимально эффективное соотношение AUC/MIC для макролидов и азалидов, установленное в экспериментальных моделях, составляет приблизительно 25 [13]. Одним из значимых преимуществ азитромицина является его способность создавать высокие тканевые концентрации. В то время как тканевые и плазменные концентрации пенициллина примерно эквивалентны, весьма незначительное количество азитромицина остается в сыворотке крови; большая часть его концентрируется внутриклеточно, а именно – в макрофагах и нейтрофилах [9, 11, 13]. Мигрируя к очагу воспаления, данные клетки обеспечивают формирование в нем экстремально высоких концентраций азитромицина. Уже после часа инкубации внутри- и внеклеточные концентрации азитромицина находятся в соотношении 500:1 [14]. Азитромицин после внутривенного введения создает достоверно более высокие концентрации в альвеолярных макрофагах, чем левофлоксацин [11]. Концентрация азитромицина в лейкоцитах при пероральном приеме (500 мг ежедневно в течение 3 дней или 2 г однократно) превышает плазменные в 300–600 раз и сохраняется на высоком уровне в течение 5 дней [11, 15]. Азитромицин обладает противовоспалительной активностью, молекулярный механизм которой активно изучается. Так, K.Yamauchi и соавт. (2009 г.) исследовали действие азитромицина на продукцию p40 (структурной субъединицы IL-12) в макрофагах линии RAW264 после LPS/IFN-g-стимуляции. Азитромицин дозозависимо снижал индукцию IL-12p40, ингибировал продукцию AP-1, ядерного фактора активированных Th (NFAT) и белка ICSBP [16]. В исследовании D.Feola (2010 г.) показано, что азитромицин индуцирует поверхностную экспрессию маннозы (в присутствии которой нарушается прикрепление бактерий к животным клеткам), регулирует образование аргиназы-1 и снижает продукцию провоспалительных цитокинов. Азитромицин повышает число CD4 и CD11b+ моноцитов [17]. Установлен протективный эффект азитромицина, моксифлоксацина и амоксициллина при ВП, вызванной S. pneumoniae. Установлено, что данные АМП, будучи назначенными не позднее 6 ч от начала заболевания, не только обеспечивают адекватный антимикробный эффект, но и уменьшают повреждение респираторного эпителия; данный эффект в меньшей степени выражен у амоксициллина [18]. Переносимость и безопасность Макролиды рассматриваются в качестве одной из наиболее безопасных групп из всех антибиотиков; как правило, назначение макролидов хорошо переносится пациентами [1, 11]. Однако, принимая во внимание тот факт, что некоторые макролиды являются ингибиторами CYP 3А изоэнзима цитохрома Р450 [9, 19], что может привести к клинически значимым взаимодействиям c другими лекарственными средствами (ЛС), изучению данной проблемы уделяется особое внимание. Лекарственные взаимодействия Ряд исследований свидетельствует о низком риске развития лекарственных взаимодействий при одновременном назначении азитромицина с другими ЛС и о более благоприятном профиле безопасности азитромицина в сравнении с другими макролидами, в частности эритромицином и кларитромицином [7, 20]. Так, например, макролиды при одновременном применении могут потенцировать гипотензивный эффект блокаторов кальциевых каналов (БКК) за счет ингибирования изоэнзима CYP 3A4. Однако данный эффект различается по силе у отдельных АМП [20, 21]. В своем исследовании A.Wright и соавт. (2011 г.) наблюдали за 7100 пациентами, получавшими дигидропиридиновые БКК; 176 больным назначались макролиды. Применение эритромицина (наиболее сильного ингибитора CYP 3A4) совместно с БКК сопровождалось выраженной гипотензией (относительный риск – ОР 5,8, 95% доверительный интервал – ДИ 2,3–15,0), далее в порядке убывания по силе взаимодействия следовал кларитромицин (ОР 3,7, 95% ДИ 2,3–6,1). Назначение азитромицина не приводило к дальнейшему снижению артериального давления. Таким образом, для пожилых пациентов, получающих дигидропиридиновые БКК, наиболее предпочтительным из всех изученных макролидов является азитромицин [22]. При изучении ингибирования бета-гидроксилирования тестостерона различными макролидами in vitro установлено, что все АМП обладают указанным действием. По силе действия на метаболический клиренс в убывающем порядке макролиды распределились следующим образом: тролеандомицин>эритромицин>кларитромицин>рокситромицин>азитромицин [21]. Таким образом, азитромицин из всех изученных АМП оказался наиболее «метаболически нейтральным». J.Glasheen и соавт. (2005 г.) изучили клинически значимые взаимодействия при назначении некоторых пероральных антибиотиков и варфарина. За 5 лет проанализированы 273 случая совместного назначения азитромицина и варфарина у 158 пациентов, 370 назначений левофлоксацина и варфарина у 258 больных и 151 эпизод применения варфарина и триметоприм/сульфаметоксазола – у 120 больных. Оказалось, что одновременный прием непрямого антикоагулянта с левофлоксацином приводит к дополнительному повышению показателя международного нормализованного отношения (МНО) на 33%, с триметоприм/сульфаметоксазолом – на 69%. Для азитромицина прирост МНО был наименьшим и составил 31%. Доля пациентов, у которых МНО превышало 4,0, в группе триметоприм/сульфаметоксазола составило 44%, левофлоксацина – 19% и азитромицина – 16% [23]. Клинические исследования свидетельствуют о том, что плазменные концентрации мидазолама значительно повышаются на фоне приема эритромицина и кларитромицина, в то время как азитромицин минимально воздействует на плазменный уровень мидазолама [19]. При изучении микросомального альфа- и 4-гидроксилирования мидазолама была сопоставлена динамика гидроксилирования под действием макролидов в присутствии NADPH. Константа скорости реакции и константа инактивации (K\'app и Kinact) составили 12,6 microM и 0,0240 min-1 соответственно для эритромицина; 41,4 microM и 0,0423 min-1 соответственно для кларитромицина; и 623 microM и 0,0158 min-1 соответственно – для азитромицина. Клинико-фармакологическое обоснование применения азитромицина при внебольничной пневмонии: обзор фундаментальных и клинических исследований Е.В.Елисеева, И.И.Шмыкова, А.В.Кропотов, А.И.Петченко Кафедра общей и клинической фармакологии ГБОУ ВПО Владивостокский государственный медицинский университет Минздрава РФ Площадь под AUC для мидазолама (после перорального приема) увеличилась в 2,9–3,0 раза на фоне эритромицина (500 мг 3 раза в день в течение 5–6 дней соответственно). На фоне приема кларитромицина (250 мг 2 раза в день в течение 5 дней или 500 мг 2 раза в день в течение 7 дней) AUC для мидазолама вырастала в 2,1–2,5 раза соответственно. Азитромицин (в дозе 500 мг 1 раз в день в течение 3 дней) на фармакокинетику мидазолама не влиял [19]. В отличие от эритромицина азитромицин не модифицирует фармакокинетику силденафила [24]. Лекарственное взаимодействие отсутствует между азитромицином и аторвастатином. Однако кларитромицин оказывает достоверное влияние на фармакокинетику аторвастатина. Будучи назначенным совместно с аторвастатином кларитромицин увеличивает AUC для последнего на 82%, а пиковую концентрацию – на 56%. Данное наблюдение свидетельствует о том, что азитромицин является препаратом выбора для пациентов, получающих аторвастатин. Следует избегать назначения кларитромицина больным, принимающим как аторвастатин, так и другие ингибиторы ГМГ-КoA-редуктазы, имеющие сходный с аторвастатином метаболизм [1]. Таким образом, среди макролидов азитромицин обладаем рядом преимуществ в плане отсутствия клинически значимых взаимодействий с другими ЛС и возможности его применения для лечения инфекций дыхательных путей при наличии сопутствующей патологии. Режим ступенчатой терапии. Клиническая эффективность Дополнительные преимущества получены клиницистами при появлении внутривенной формы азитромицина (Сумамед®). Разнообразные формы выпуска (капсулы, таблетки, порошок для суспензии, порошок для инъекций) дают возможность применять этот препарат перорально, внутривенно и в режиме ступенчатой терапии [7, 26]. Высокая клиническая эффективность и хорошая переносимость ступенчатой терапии с использованием азитромицина как в сочетании с b-лактамами, так и при монотерапии продемонстрирована в многочисленных клинических исследованиях. Частота нежелательных лекарственных реакций меньше в группе пациентов, получающих монотерапию азитромицином [2, 26]. Так, в открытом несравнительном исследовании изучена эффективность и переносимость внутривенного азитромицина в комбинации с цефтриаксоном с последующим переводом на пероральный прием азитромицина у пациентов со среднетяжелой и тяжелой ВП. 86 пациентов (средний возраст 56,6±19,8) получали внутривенно азитромицин (500 мг/сут) и цефтриаксон (1 г/сут) с 2-го по 5-й день, далее – азитромицин перорально до 10 дней. Клиническая эффективность указанной схемы составила 95,2%, бактериологическая – 88,9% [25]. L.Chiu и соавт. (2002 г.) изучали, имеется ли фармакокинетическое взаимодействие между азитромицином и цефтриаксоном. В рандомизированном открытом тройном перекрестном исследовании с участием 12 здоровых добровольцев оценивали фармакокинетические параметры обоих АМП, а также внутриклеточные концентрации азитромицина при раздельном и совместном введении азитромицина и цефтриаксона. Плазменные фармакокинетические параметры азитромицина и цефтриаксона не имели достоверных различий независимо от того, назначались ли однократно, последовательно или одновременно. Более того, пиковые концентрации азитромицина в нейтрофилах и моноцитах/лимфоцитах имели тот же экспозиционный период и не отличались между группами, что подтвердило отсутствие взаимодействия между азитромицином и цефтриаксоном даже при одновременном назначении [27]. Высокая эффективность ступенчатой терапии азитромицином (внутривенно азитромицин вводился 2–5 дней, затем – перорально до 7–10 дней, в дополнение к внутривенно ампициллин/сульбактаму) продемонстрирована в исследовании с участием 151 пациента, госпитализированного по поводу ВП [28]. Сравнительная оценка ступенчатой терапии азитромицином в сочетании с цефтриаксоном, с комбинацией цефтриаксон/кларитромицин у пациентов со среднетяжелой ВП проведена M.Tamm и соавт. Авторы считают, что клиническая эффективность комбинации азитромицин/цефтриаксон несколько выше [29]. В ряде исследований показана высокая эффективность монотерапии азитромицином и подтверждена клиническая целесообразность проведения коротких курсов антибиотикотерапии терапии ВП. При этом большинство исследований, соответствующих современным критериям и анализирующим эффективность коротких курсов по сравнению с «традиционными», посвящены применению азитромицина. Так, J.Li и соавт. в 2007 г. опубликовали метаанализ, содержащий информацию об эффективности коротких и «обычных» курсов антибиотикотерапии при легкой и среднетяжелой ВП. Проанализированы 15 рандомизированных контролируемых исследований (период 1980–2006 гг., 2796 пациентов); критериям включения соответствовали 10 исследований по азитромицину, 2 – по b-лактамным антибиотикам и 2 –по ФХ, и 1 – по кетолидам. Не установлено различий в клинической эффективности, бактериологической эффективности и смертности в группах пациентов, получавших короткие курсы, и «стандартные» по продолжительности протоколы [30]. Эффективность монотерапии азитромицином продемонстрирована в исследовании R.Feldman и соавт. (2003 г.). У пациентов с легкой и среднетяжелой ВП монотерапия азитромицином была так же эффективна, как другие рекомендованные схемы. Из 442 пациентов, включенных в исследование, монотерапию азитромицином получали 221. Средняя продолжительность монотерапии азитромицином составили 2,48 дня, для других групп – 2,84 дня; продолжительность госпитализации также была короче в группе азитромицина – 4,35 дня против 5,73 в группе сравнения [31]. В рандомизированном мультицентровом клиническом исследовании [32] анализировались стоимость и эффективность монотерапии азитромицином и цефуроксима с сочетании с эритромицином. Рандомизированы 268 пациентов, из них в клиническое исследование были включены 266. 136 пациентов получали азитромицин, 130 – цефуроксим или цефуроксим в сочетании с эритромицином. Клиническая эффективность, частота побочных реакций и продолжительность антибактериальной терапии составили соответственно 78, 11,8%, и 5,8 дня в группе азитромицина и 75, 20,7%, и 6,4 дней в группе сравнения. Стоимость лечения составила 4104 дол. США для группы азитромицина и 4578 дол. – для группы, получавшей цефуроксим с эритромицином или без (p=0,06). Сделан вывод о том, что, несмотря на более высокую исходную цену, стоимость антибиотикотерапии азитромицином ниже ввиду меньшей продолжительности антибиотикотерапии и продолжительности госпитализации. В качестве эмпирической терапии авторы рекомендуют применение азитромицина при ВП для пациентов без сопутствующей кардиореспираторной патологии и отсутствии факторов риска резистентности S. pneumoniae и энтеробактериальных Г(-) патогенов [32]. Российскими исследователями (проф. В.Е.Ноников и проф. А.И.Синопальников) продемонстрирована высокая эффективность короткого (5,2±0,4 дня) курса ступенчатой терапии азитромицином при ВП у молодых пациентов (98,1% – клиническая и 86,3% – бактериологическая эффективность). По мнению авторов, ступенчатая монотерапия азитромицином лучше переносилась пациентами и была более выгодна фармакоэкономически, нежели протокол сравнения (цефтриаксон внутривенно с переходом на амоксициллин/клавуланат внутрь + кларитромицин) [2, 26]. По мнению А.Г.Чучалина и соавт. (2007 г.), у больных с легкой ВП 3-дневные курсы азитромицина по своей эффективности были сравнимы с традиционной (7–10-дневной) терапией амоксициллином. Азитромицин хорошо переносился пациентами; не было отмечено развития нежелательных лекарственных реакций, требующих отмены препарата [6]. Заключение Таким образом, неоспоримыми преимуществами азитромицина являются: спектр антимикробной активности, включающий основных и атипичных возбудителей; уникальная фармакокинетика, обеспечивающая высокие тканевые концентрации и пролонгированную элиминацию; низкий риск клинически значимых взаимодействий с другими ЛС; хорошая переносимость и высокая приверженность пациентов к проводимой терапии; разнообразие форм выпуска; высокая клиническая эффективность и фармакоэкономическая привлекательность ступенчатых схем терапии [6, 7, 26, 33, 34]. Ступенчатая монотерапия азитромицином рекомендована ведущими экспертами в качестве схемы выбора у пациентов с нетяжелой ВП при отсутствии факторов риска резистентности S. pneumoniae, энтеробактериальной или синегнойной инфекции [2, 5, 26].

About the authors

E. V Eliseeva

I. I Shmykova

A. V Kropotov

A. I Petchenko

References

Supplementary files