Statiny – vizitnaya kartochka kardiologa

Full Text

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) – основная причина смертности. Согласно статистике Всемирной организации здравоохранения среди общей смертности в России ССЗ составляют 57%. Большинство случаев (80%) связано с болезнями, обусловленными атеросклерозом. В год от ССЗ в России умирают 1 млн 300 тыс. человек. Из 100 тыс. человек только от инфаркта миокарда (ИМ) ежегодно умирают 330 мужчин и 154 женщины, а от инсультов – 204 мужчины и 151 женщина [1]. Развитие атеросклеротического поражения сосудистой стенки – сложный многостадийный процесс. Одной из общепринятых теорий патогенеза атеросклероза, согласующейся с экспериментальными данными, является гипотеза реакции на повреждение. Согласно этой теории можно выделить четыре основных этапа формирования атеросклероза: дисфункция/повреждение эндотелия; адгезия и диапедез моноцитов; формирование пенистых клеток; миграция и пролиферация гладкомышечных клеток. В настоящее время установлено, что еще до повреждения эндотелия компоненты крови начинают взаимодействовать с эндотелиальной поверхностью. Это касается, прежде всего, самых атерогенных частиц – липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), которые способны проникать в субэндотелиальное пространство и, подвергаясь оксидации, воздействовать на эндотелиальные клетки. Многие эпидемиологические исследования разных стран позволили выявить ряд факторов, влияющих на частоту атеросклероза, – факторов риска (табл. 1). Основными факторами риска, играющими существенную роль в повреждении эндотелия, являются курение, артериальная гипертензия (АГ) и гиперхолестеринемия. Показано, что при повышении уровня холестерина (ХС) более 8,5 ммоль/л в 4 раза возрастает риск фатальных сердечно-сосудистых осложнений (ССО), при сочетании с АГ – в 9 раз, при наличии гиперхолестеринемии, курения и АГ – в 16 раз [3]. Именно эти три фактора риска и вошли в известную шкалу SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation – Оценка суммарного коронарного риска), которая была представлена в 2003 г. группой экспертов Европейского общества кардиологов и других медицинских сообществ. Эта шкала разработана для оценки 10-летнего риска смертельных исходов ССЗ. Основой для нее послужили данные когортных исследований, проведенных в 12 странах Европы (включая Россию), с общей численностью 205 178 человек. Есть два варианта шкалы SCORE: для стран с низким риском и стран с высоким риском ССЗ (к ним относится Россия). При оценке суммарного риска по шкале SCORE определяют, наряду с возрастом и полом, основные факторы риска, такие как артериальное давление (АД), уровень ХС и курение. В зависимости от полученного значения риска (в процентах) пациента следует отнести в одну из следующих категорий: очень высокий риск – более 10%, высокий риск – более 5% и менее 10%, умеренный риск – более 1% и менее 5%, низкий риск – менее 1% [4]. В настоящее время не вызывает сомнений прямая связь между высоким уровнем ХС и повышенным риском развития ССЗ. Доказано также, что снижение повышенного уровня ХС, в частности ЛПНП, существенно снижает риск ССО [5]. В многочисленных исследованиях, направленных на изучение возможностей коррекции нарушений липидного обмена, ЛПНП использовались в качестве индикатора ответа на лечение, что позволяет считать их уровень основной мишенью гиполипидемической терапии. Ясно и то, что на сегодняшний день статины превосходят другие гиполипидемические средства в отношении снижения уровня ЛПНП. Объединенной группой исследователей лечения гиперхолестеринемий (CTT) проведен крупный метаанализ результатов 26 рандомизированных клинических исследований с участием более 170 тыс. пациентов и использованием статинов. Его данные свидетельствуют о том, что снижение уровня ЛПНП на 1,0 ммоль/л (40 мг/дл) приводит к снижению смертности от всех причин на 10% и от ССЗ – на 20%. Кроме того, на 23% снижается риск развития патологии коронарных сосудов и на 17% – инсульта [6, 7]. Согласно рекомендациям Европейского общества по изучению атеросклероза для пациентов из группы очень высокого сердечно-сосудистого риска целью терапии является снижение уровня ЛПНП<1,8 ммоль/л (<70 мг/дл) или снижение исходного уровня ЛПНП на 50% и более. Для пациентов из группы высокого риска целевой уровень ЛПНП<2,5 ммоль/л (<100 мг/дл), в группе умеренного риска этот показатель составляет менее 3 ммоль/л (<115 мг/дл) [8]. Статины как средства первичной и вторичной профилактики значительно снижают частоту ССЗ и смертность от них, замедляя прогрессирование, а по данным некоторых авторов, вызывая даже регрессию атеросклеротического процесса [6, 9]. Механизм действия статинов основан на конкурентном ингибировании редуктазы гидроксиметил-глютарового кофермента А – ГМГ-КоА-редуктазы (см. рисунок). Благодаря гомологичной структуре участка молекулы статинов, они взаимодействуют с местом связывания фермента на молекуле ацетил-коэнзима А. В результате блокируется процесс превращения 3-гидрокси-3-метилглутарата в мевалоновую кислоту, которая является промежуточным продуктом при синтезе ХС. Снижение внутриклеточного образования ХС по принципу обратной связи приводит к компенсаторной активации рецепторов ЛПНП и, следовательно, к увеличению их элиминации из кровотока [10]. Кроме того, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы способны подавлять печеночный синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), которые являются предшественниками ЛПНП, что также способствует снижению показателей общего ХС и ЛПНП. Считается, что воздействие на синтез ЛПОНП связано со способностью последних снижать уровни триaцилглицеридов (ТАГ). На сегодняшний день существует три поколения статинов, которые имеют как синтетическое, так и природное происхождение. Природными или полусинтетическими (получены путем ферментации грибков штамма Aspergillus terreus) можно назвать ловастатин, симвастатин и правастатин. Остальные: флувастатин, аторвастатин, церивастатин, розувастатин, питавастатин – синтетические. Церивастатин имел самое слабое воздействие Средние изменения концентрации липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) составляли 7,7–9,6% по сравнению с 2,1–6,8% в других группах. Розувастатин существенно больше снижал уровень общего ХС, чем все другие препараты сравнения, а ТАГ – в большей мере, чем симвастатин и правастатин. Переносимость терапии была похожей для всех препаратов. В ходе субанализа STELLAR выяснилось, что розувастатин снижает концентрацию холестерина не-ЛПВП и аполипопротеина В в существенно большей степени, эквивалентные дозы аторвастатина и чем эквивалентные или более высокие дозы симвастатина и правастатина. В ходе последующего субанализа данных STELLAR розувастатин показал более эффективное влияние на концентрации ЛПНП, маленьких плотных частиц ЛПНП. При этом оба препарата примерно одинаковым образом снижали уровень ТАГ [16]. Возможности розувастатина в первичной профилактике ССЗ изучались в исследовании JUPITER (Justification for Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) – двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании. В него были включены 17 802 относительно здоровых мужчины и женщины с нормальным или низким уровнем ХС и повышенным уровнем С-реактивного белка (СРБ), которых рандомизировали по 8901 человеку для терапии оригинальным розувастатином в дозе 20 мг/сут и плацебо. Исследование было досрочно приостановлено после 1,9 года наблюдения, так как удалось получить несомненные доказательства снижения заболеваемости и смертности, ассоциированной с сердечно-сосудистыми событиями, в группе розувастатина. В целом, частота сосудистых событий уменьшилась на 65% среди пациентов, достигших показателей ЛПНП<1,8 ммоль/л и СРБ<2 мг/л [17]. Нетрудно сделать вывод, что розувастатин, синтетический статин III поколения, отличается от других статинов высокой липидснижающей активностью. Это было доказано в ряде сравнительных исследований. Высокая гипохолестеринемическая активность розувастатина обусловлена длительным, связанным с продолжительным периодом его полувыведения (19 ч) и активным (до 90%) блокированием ГМГ-КоА-редуктазы, прежде всего в гепатоцитах. Очень важно, что на его фармакокинетические характеристики не влияют возраст, пол, наличие умеренно выраженной печеночной недостаточности [18, 19]. Розувастатин минимально метаболизируется системой ферментов цитохром Р-450 (СYР-450) без значимого вовлечения изофермента 3А4, в результате чего не вступает в клинически значимые лекарственные взаимодействия с препаратами, ингибирующими энзимы СYР-450 [20]. По своей безопасности розувастатин не отличается от других статинов. Частота повышения печеночных трансаминаз составляет менее 0,2%. Длительное лечение в дозе 10 и 40 мг/сут не оказывает влияния на исходную протеинурию [21]. Розувастатин способен активизировать синтез основного белка ЛПВП – аполипопротеина А1 (апо-А1): он увеличивается на разных дозах от 5 до 15% [19], и повышать уровень ЛПВП [22]. Это свойство, отличающее его от остальных статинов, возможно, стало причиной успеха в исследовании METEOR (Measuring Effects on Intima-Media Thickness: an Evaluation of Rosuvastatin), что продемонстрировало важность не только значительного снижения уровня ЛПНП, но и повышения концентрации антиатерогенных ЛПВП и апо-A1 для обратного развития атеромы (табл. 3). Не так много известно исследований, которые сравнивали бы эффективность различных статинов у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС). В исследовании LUNAR (Limiting UNdertreatment of lipids in ACS with Rosuvastatin) оценивалась эффективность оригинального розувастатина по сравнению с аторвастатином в отношении снижения ЛПНП у пациентов с ОКС. на липидный профиль и был снят с производства в 2001 г. в связи с высокой частотой серьезных осложнений (рабдомиолиз). Максимальный гиполипидемический эффект при приеме статинов наступает через 2–3 нед от начала лечения. Но о результатах терапии статинами по снижению ССО можно говорить не ранее чем через 6–9 мес [11]. При назначении в максимальных дозах статины обладают разной способностью снижать уровень ЛПНП (табл. 2.) [12], что может быть обусловлено различием в их химической структуре и пространственной ориентации молекул [13]. В ряде сравнительных исследований, проведенных с момента появления розувастатина, он превосходил другие статины по своей гиполипидемической активности [13, 14]. В 6-недельном открытом многоцентровом рандомизированном исследовании STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin) эффективность 10, 20, 40 или 80 мг/сут розувастатина сравнивали с таковой 10, 20, 40 или 80 мг/сут аторвастатина; 10, 20, 40 или 80 мг/сут симвастатина и 10, 20 или 40 мг/сут правастатина у пациентов с гиперхолестеринемией [15]. Терапия оригинальным розувастатином в течение 6-недельного периода наблюдения приводила к уменьшению уровня ЛПНП в среднем на 8,2% больше, чем аторвастатином, на 12–18% больше, чем симвастатином и на 26% больше, чем правастатином. Пациенты, у которых клинические проявления ОКС развились в течение 48 ч перед рандомизацией, распределялись в группу розувастатина 20 мг, розувастатина 40 мг или аторвастатина 80 мг. В качестве первичной конечной точки оценивалось снижение ЛПНП через 6–12 нед терапии статинами. Также производилась оценка других показателей липидного спектра, включая ЛПВП, и исследовалась безопасность терапии. Розувастатин 40 мг снижал уровень ЛПНП значимо больше, чем аторвастатин 80 мг (снижение на 46,8% vs 42,7%, p=0,02). Не было значимых различий в отношении снижения ЛПНП между группами розувастатина 20 мг и аторвастатина 80 мг. Прием розувастатина 40 мг и розувастатина 20 мг приводил к более значимому повышению уровня ЛПВП по сравнению с аторвастатином 80 мг (11,9%, p<0,001 и 9,7%, p<0,01 vs 5,6%). Все три режима терапии удовлетворительно переносились пациентами в течение 12 мес [24]. Следует отметить, что все крупные рандомизированные многоцентровые клинические исследования (перечисленные в данной публикации) проведены с использованием оригинального розувастатина (Крестора). Результаты этих исследований относятся только к оригинальному розувастатину и не имеют отношения к его генерическим аналогам. Стартовая доза Крестора 10 мг позволяет достичь целевого уровня ЛПНП у 8 из 10 пациентов, что дает колоссальное преимущество как для врача (нет необходимости длительно титровать дозу препарата), так и для пациента (достижение эффекта терапии уже на стартовой дозе). Индекс лекарственных препаратов: Розувастатин: КРЕСТОР (АстраЗенека)

About the authors

- -

References

Supplementary files