Rol' makrolidov v lechenii respiratornykh infektsiy

Full Text

С момента получения первых макролидных антибиотиков в 1950-х годах они до сих пор с успехом применяются при лечении различных инфекций. Макролиды не только представляют собой наиболее приемлемую альтернативу пенициллинам, но и во многих случаях рассматриваются как препараты выбора. Наиболее широко препараты этой группы применяют при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей. Анализ обширного количества данных свидетельствует о том, что макролиды эффективны у 80–90% пациентов со стрептококковым тонзиллофарингитом, обострением хронического бронхита (ХБ), острым средним отитом, острым синуситом и внебольничной пневмонией (ВП) [1]. Структура Химическая структура макролидов характеризуется наличием макроциклического лактонного кольца, связанного с одним, двумя или тремя углеводородными остатками. Первым антибиотиком – макролидом, нашедшим клиническое применение, стал эритромицин, полученный в 1952 г. из культуры почвенного гриба Streptomyces erythreus. К настоящему времени создано 14 макролидов. Из них в России зарегистрировано 8. Существует несколько классификаций макролидов (табл. 1, 2). «Новые» макролиды (препараты II поколения – полусинтетические антибиотики) отличаются большей эффективностью в отношении гемофильной палочки, моракселлы, хламидий и микоплазм, большей кислотоустойчивостью, более высокой биодоступностью, увеличенной способностью проникать в ткани и внутрь клеток, пролонгированным действием и лучшей переносимостью. Фармакодинамика Механизм действия макролидов состоит в связывании с каталитическим пептидил-трансферазным центром 50s-субъединицы рибосом. Это приводит к нарушению процессов транслокации и транспептидации, преждевременному отщеплению растущей тРНК-полипептидной цепочки и в результате к подавлению синтеза белка в рибосомах микробных клеток. Характер действия бактериостатический. В высоких концентрациях макролиды II поколения могут оказывать бактерицидное действие (в низких концентрациях эффект бактериостатический). В отношении Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Campylobacter spp., Helicobacter pylori, Bortedella pertussis, Corinebacterium diphtheriae макролиды II поколения могут проявлять бактерицидную активность [2]. Активность Спектр антимикробной активности у всех макролидов примерно одинаков (табл. 3) [3, 4]. Макролиды проявляют высокую активность против S. pneumoniae и M. catarrhalis. Несмотря на низкую природную чувствительность к макролидам H. influenzae препараты этой группы оказываются клинически эффективными, однако в значительном проценте случаев не приводят к эрадикации возбудителя. Среди макролидов наиболее активными по отношению к данному возбудителю являются азитромицин и кларитромицин. Последний действует in vitro на H. influenzae слабее, чем азитромицин, однако активность кларитромицина in vivo усиливается в 2–4 раза благодаря образованию активного метаболита (14-гидроксикларитромицина). Это подтверждается результатами клинических исследований, которые демонстрируют сравнимую клиническую эффективность этих препаратов. В отличие от b-лактамных антибиотиков макролиды действуют на так называемые атипичные возбудители (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila). Против атипичных микобактерий наиболее активен кларитромицин; в этом отношении он превосходит азитромицин в 4 раза. В то же время азитромицин и кларитромицин не обладают активностью по отношению к грамотрицательным микроорганизмам семейства Enterobacteriaceae и не вызывают в связи с этим развитие резистентности у потенциальных возбудителей нозокомиальных инфекций (респираторных, мочевых и др.) [5]. По действию против грамположительных микроорганизмов макролиды I поколения превосходят препараты II поколения, кроме кларитромицина. Кларитромицин превосходит другие макролиды, включая эритромицин, азитромицин и рокситромицин, по действию на атипичные возбудители и грамположительные микроорганизмы. Антибактериальная активность макролидов в несколько раз выше в слабощелочной или нейтральной среде, чем в кислой. При снижении рН среды активность всех антибиотиков этой группы значительно уменьшается вследствие повышения их ионизации и превращения в неактивные формы. Для всех макролидов характерен постантибиотический эффект (ПАЭ), т.е. сохранение антимикробного действия препарата после его удаления из среды. Это обусловлено необратимыми изменениями рибосом возбудителя, ведущими к блокированию транслокации. Наибольший ПАЭ (4 ч) у спирамицина в отношении пневмококка. Некоторые макролиды обладают эффектом субингибирующих концентраций – биологическим действием на микроорганизмы в концентрациях антибиотика более низких, чем значения минимальной подавляющей концентрации (МПК). Под влиянием концентраций макролидов ниже МПК микроорганизмы, в том числе обычно резистентные к ним (синегнойная палочка), становятся более чувствительными к факторам местной защиты макроорганизма. Это связано с тем, что рибосомальная транслокация может блокироваться небольшими концентрациями антибиотика. Все макролиды обладают противовоспалительным и иммуномодулирующим действием. Макролиды повышают активность Т-киллеров, накапливаются в нейтрофилах и макрофагах, усиливают их фагоцитарную активность и миграцию в очаг воспаления. Кроме того, они влияют на окислительные реакции в фагоцитах и способствуют их дегрануляции, повышают продукцию противовоспалительного цитокина (интерлейкина-10 – ИЛ-10) моноцитами, уменьшают выработку провоспалительных цитокинов моноцитами (ИЛ-1, фактора некроза опухоли a) и лимфоцитами (ИЛ-2), снижают образование медиаторов воспаления – простагландинов, лейкотриенов и тромбоксанов. Противовоспалительное действие проявляется даже при субтерапевтических концентрациях макролидов и сравнимо с эффектом нестероидных противовоспалительных средств [2]. Резистентность Резистентность микроорганизмов к макролидам [3, 4] может быть опосредована как хромосомами, так и плазмидами. Механизмы микробной резистентности к макролидам следующие. 1. Модификация мишени действия – рибосомальной 50s-субъединицы (MLS-тип). Этот процесс катализируется ферментами-метилазами. Резистентность MLS-типа характеризуется устойчивостью ко всем макролидам, а также линкозамидам. 2. Эффлюкс (выброс) антибиотика из микробной клетки. В некоторых случаях при устойчивости к 14- и 15-членным макролидам может сохраняться чувствительность к 16-членным макролидам. 3. Инактивация макролидов посредством расщепления лактонного кольца эстеразами или фосфотрансферазами бактерий. Химическая структура полусинтетических макролидов предохраняет их лактонное кольцо от разрушения ферментами. Все макролиды неэффективны в отношении микроорганизмов, природно-устойчивых к эритромицину. Приобретенная устойчивость к макролидам вырабатывается быстро, но после прекращения контакта с антибиотиком со временем чувствительность к нему восстанавливается. К макролидам, в частности к эритромицину, кларитромицину, азитромицину, развивается внутригрупповая перекрестная устойчивость микроорганизмов. Перекрестная устойчивость с макролидами наблюдается также у линкозамидов. В отношении штаммов оксациллинчувствительных стафилококков, имеющих приобретенную устойчивость к эритромицину, активны джозамицин и мидекамицин. Согласно результатам Международного многоцентрового исследования PROTECT (2002 г.), распространенность S. pneumoniae, резистентного к эритромицину, составляет 31,5% (от 12,2% в Великобритании до 36,6% в Испании и 58,1% во Франции). Данные по РФ ограничены и иногда противоречивы, однако, резюмируя их, можно отметить, что устойчивость S. pneumoniae и S. pyogenes к макролидам в нашей стране несколько ниже, чем в европейских странах (10–15%), но имеется четкая тенденция к росту этих показателей в последние годы. Метициллинрезистентные штаммы стафилококка устойчивы ко всем макролидам. В отличие от грамположительных микроорганизмов (пневмококка, стрептококка) не выявлено развития устойчивости у M. catarrhalis и атипичных возбудителей (микоплазм, хламидий, легионелл). Риск развития микробной резистентности к азитромицину выше, чем к другим макролидам II поколения. Длительное персистирование азитромицина в организме в низких концентрациях, которые не подавляют рост микроорганизмов, но вызывают мутации, способствует развитию устойчивости [2]. Фармакокинетика С позиций оптимальных фармакокинетических свойств антибиотика для лечения бронхолегочных инфекций макролиды обладают хорошей или умеренной биодоступностью при приеме внутрь, хорошо проникают в клетки, накапливаются в легочной ткани. Все макролиды, за исключением эритромицина, характеризуются быстрым всасыванием из желудочно-кишечного тракта, причем прием пищи либо практически не влияет на биодоступность (кларитромицин, мидекамицин), либо незначительно понижает ее (азитромицин); в то же время биодоступность эритромицина существенно снижается после еды. Отличительной особенностью макролидов среди других антибактериальных препаратов (АП) является хорошее проникновение внутрь клеток, в которых создаются высокие концентрации препаратов. Это свойство приобретает особенно важное значение при лечении инфекций, вызванных внутриклеточными возбудителями, в частности C. pneumoniae. Максимальное накопление макролидов в легочной ткани, жидкости, выстилающей слизистую оболочку бронхов и альвеолы, бронхиальном секрете обеспечивает препаратам данной группы фармакокинетическое преимущество перед другими АП в лечении инфекций нижних дыхательных путей. Причем концентрация кларитромицина в жидкости, выстилающей эпителий, в 14 раз превышает таковую у азитромицина. Важным свойством АП является период полувыведения, поскольку он определяет режим дозирования. Наибольший период полувыведения наблюдается у азитромицина (до 96 ч), наименьший – у эритромицина (1,5 ч). Макролиды экскретируются из организма главным образом с желчью и в значительно меньшей степени (5–10%) – почками, в связи с чем при назначении макролидов больным с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы, за исключением кларитромицина и рокситромицина, экскреция которых при снижении клиренса креатинина менее 30 мл/мин замедляется и требует уменьшения дозы вдвое или увеличения интервала между приемами препаратов [6]. Клинические данные об использовании при инфекциях дыхательных путей Стрептококковый тонзиллофарингит Макролиды традиционно рассматриваются как альтернатива пенициллинам при тонзиллофарингите, вызванном S. pyogenes. Клинико-бактериологические исследования показали, что при данной патологии макролиды по эффективности не уступают пенициллинам. В многоцентровом исследовании, проведенном в 1993 г., сравнивалась клиническая эффективность азитромицина и феноксиметилпенициллина у детей со стрептококковым тонзиллофарингитом [7]. Клиническая эффективность азитромицина и феноксиметилпенициллина была сходной (98 и 100% соответственно), а микробиологическая эффективность составила 95%. Кроме того, сообщалось о более быстром исчезновении симптомов стрептококкового тонзиллофарингита в группе азитромицина (3- и 5-дневные курсы) по сравнению с таковыми у пациентов, получавших феноксиметилпенициллин в течение 10 дней. Это сопровождалось меньшими затратами, несмотря на то что не было обнаружено разницы в частоте клинической эффективности [8]. Следует заметить, что в другом исследовании при равной клинической эффективности азитромицина и феноксиметилпенициллина частота эрадикации S. pyogenes была значительно ниже в группе азитромицина, чем в группе феноксиметилпенициллина: соответственно на 12-й день – 65 и 82% и на 25-й день – 55 и 80% [9]. Другое исследование азитромицина и феноксиметилпенициллина у детей с фарингитами показало, что при хорошей переносимости азитромицина его клиническая эффективность была ниже, чем у феноксиметилпенициллина (75% против 91%) [10]. Авторы пришли к выводу, что азитромицин не является эффективной альтернативой пенициллину при лечении фарингита, вызванного даже азитромициночувствительными штаммами. Острый средний отит Несмотря на то, что в ряде исследований, проведенных в предыдущие годы, макролидные антибиотики не уступали по эффективности b-лактамным препаратам, в последнее время их место при лечении острого среднего отита уточняется. Это связано с двумя факторами. Во-первых, с распространением пневмококков, которые характеризуются устойчивостью к макролидам (устойчивость к 16-членным макролидам ниже, чем к 14- и 15-членным). Во-вторых, макролиды характеризуются низкой природной активностью против H. influenzae. Несмотря на более высокую активность некоторых новых макролидов, прежде всего азитромицина, отмечена недостаточно быстрая эрадикация H. influenzae из жидкости среднего уха. При применении азитромицина на 4–5-й день терапии не отмечено эрадикации гемофильной палочки у 71% детей с острым средним отитом, причем не было корреляции между эрадикацией возбудителя и его чувствительностью к антибиотику [11]. Определенные перспективы для применения макролидов открывают новые данные о выделении C. pneumoniae у детей с острым средним отитом [12]. Однако клиническое значение этих фактов еще не изучено. Таким образом, вопрос о месте макролидных антибиотиков при остром среднем отите у детей подлежит дальнейшему изучению. Обострение ХБ Основанием для выбора оптимального АП при обострении ХБ являются данные о длительности безрецидивного периода, которая коррелирует со степенью эрадикации этиологически значимых микроорганизмов [13]. «Новые» макролиды (азитромицин и кларитромицин) используются в качестве стандартных АП при сравнительной оценке новых антибиотиков других классов. В открытом рандомизированном исследовании у 142 госпитализированных и амбулаторных пациентов с гнойными обострениями ХБ оценивали эффективность азитромицина в сравнении с амоксициллином/клавуланатом [14]. Микробиологическая эффективность составила 67,1% в группе азитромицина и 98,6% в группе амоксициллина/клавуланата, совпадая с показателями клинической эффективности. Из 69 пациентов, получавших азитромицин в этом исследовании, 34 (49,3%) выздоровели; у 12 (17,4%) отмечено улучшение, у 22 (31,9%) – неэффективность терапии. Напротив, из 73 пациентов группы амоксициллина/клавуланата 60 (82,2%) пациентов выздоровели, улучшение отмечено у 11 (15,1%) и неэффективность – у 1 (1,4%). У больных, принимавших азитромицин, персистирование H. influenzae и S. pneumoniae наблюдалась в 50 и 30% соответственно. В более позднем исследовании у 401 больного с обострением ХБ проведен сравнительный анализ эффективности 5-дневного курса моксифлоксацина (400 мг в день) и азитромицина (500 мг в 1-й день и 250 мг в течение 4 дней). Эффективность и безопасность назначаемых антибиотиков были одинаковыми, однако в группе больных, получавших моксифлоксацин, отмечено более быстрое разрешение симптомов заболевания и возвращение к повседневной активности [15]. На 3-й день лечения большее число больных отмечало значительное улучшение и возвращение к трудовой деятельности. Уместно привести данные другого исследования [16], в котором также изучалась сравнительная клиническая и бактериологическая эффективность моксифлоксацина и азитромицина. На 3-й день лечения эрадикация этиологически значимых микроорганизмов была выше в группе больных, получавших моксифлоксацин. В приведенных двух исследованиях показано, что эффект азитромицина сравним с таковым моксифлоксацина. Однако не была прослежена стойкость и продолжительность ремиссии в каждой из групп, что не позволяет дать окончательного заключения о преимуществах того или иного антибиотика у данной категории пациентов. Таким образом, при обострении ХБ макролидные антибиотики следует позиционировать только как альтернативные средства b-лактамам или фторхинолонам при невозможности их назначения. ВП В современных руководствах/рекомендациях по ведению взрослых пациентов с ВП макролиды (в частности, азитромицин, кларитромицин, эритромицин) занимают заметное место. Так, в рекомендациях Американского торакального общества (ATS, 2001 г.) [17] и Американского общества инфекционных болезней (IDSA, 2000 и 2003 гг.) [18, 19] макролиды рекомендуются в качестве препаратов выбора в лечении нетяжелой ВП при отсутствии так называемых отягощающих факторов, к числу которых относят сопутствующие заболевания (сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, хроническая обструктивная болезнь легких и пр.), другие факторы риска лекарственной устойчивости S. pneumoniae (недавняя антибактериальная терапия, пожилой возраст и т.д.). Аргументированное позиционирование макролидов в терапии ВП базируется на высокой антипневмококковой активности препаратов, активности в отношении «атипичных» возбудителей, а также учете известных факторов риска лекарственной устойчивости пневмококка. Так, в рекомендациях IDSA (2003 г.) пациентам с нетяжелой ВП без сопутствующих заболеваний, не получавших предшествовавшей антибактериальной терапии, предлагается назначать макролиды или доксициклин, а в случаях предшествовавшей антибактериальной терапии – респираторные фторхинолоны (левофлоксацин и др.) или b-лактамы в высоких дозах (например, амоксициллин) в комбинации с «новыми» макролидами (азитромицин, кларитромицин). При развитии нетяжелой ВП у лиц с сопутствующими заболеваниями, не получавших предшествовавшей антибактериальной терапии, предпочтение следует отдавать «новым» макролидам или респираторным фторхинолонам, а имевший место недавний прием антибиотиков «модифицирует» лечение – монотерапия респираторными фторхинолонами или высокодозная терапия b-лактамами в сочетании с «новыми» макролидами. Наряду с этим следует объективно отметить, что доказательных данных о преимуществе новых макролидов (азитромицина, кларитромицина) по сравнению с более ранними препаратами (джозамицин, спирамицин, эритромицин) при ВП не имеется. Таким образом, более правильной и честной является рекомендация о макролидах как средствах выбора при нетяжелой ВП, подразумевая что это относится в равной степени ко всем препаратам этой группы. В соответствии с рекомендациями IDSA (2003 г.) пациентам, госпитализированным по поводу ВП, целесообразно назначение комбинированной терапии, включающей b-лактам (цефотаксим, цефтриаксон) и макролидный антибиотик, или монотерапии респираторным фторхинолоном. В настоящее время получены многочисленные свидетельства того, что при комбинированном назначении больным ВП b-лактамов и макролидов удается оптимизировать клинические исходы заболевания (уменьшение риска летального исхода, сокращение госпитального этапа лечения) по сравнению с монотерапией b-лактамами [20–23]. Имеются также доказательства того, что комбинированная терапия (b-лактам + макролид) более эффективна, чем монотерапия b-лактамами в лечении тяжелой пневмококковой пневмонии, осложненной вторичной бактериемией [24]. В ряду возможных объяснений подобного «терапевтического синергизма» следует, очевидно, учитывать многообразные эффекты макролидов: подавление смешанной инфекции и факторов вирулентности возбудителей, снижение адгезии бактерий к слизистой оболочке дыхательных путей, уменьшение продукции и улучшение реологических свойств бронхиального секрета, иммуномодулирующее действие. Выводы Эритромицин и другие макролидные антибиотики в настоящее время широко применяются при лечении инфекций дыхательных путей, особенно вызванных внутриклеточными возбудителями, такими, как микоплазмы, легионеллы и хламидии. Препараты активны в отношении широкого спектра возбудителей респираторных инфекций, эффективны и безопасны, обладают иммуномодулирующим действием, рассматриваются в большинстве национальных и международных рекомендаций как препараты выбора или альтернативы в лечении респираторных инфекций. Не случайно в этой связи частота назначения макролидов (в рамках монотерапии или в комбинации с b-лактамами) в США и Канаде больным ВП превышает 70%. Но учитывая тенденцию к появлению и распространению макоролидрезистентных штаммов в Европе, в том числе и в нашей стране, необходимо рациональное их назначение по строгим показаниям и исключить нерациональное использование при небактериальных инфекциях верхних дыхательных путей и ХБ – инфекции, преимущественно ассоциируемой с гемофильной палочкой, против которой имеются более адекватные антибактериальные средства.

About the authors

M. P Suvorova

M. A Aleksandrova

References

Supplementary files