Khronicheskiy bronkhit i infektsiya. Evolyutsiya paradigmy

Full Text

Анализ многочисленных исследований, выполненных на протяжении второй половины XX в. у больных со столь распространенным заболеванием, как хронический бронхит (ХБ), свидетельствует о меняющихся взглядах на причины и механизмы развития ХБ, в том числе и на роль инфекции в течении заболевания, а также оправданность и тактику антибактериальной терапии (АТ). Роль инфекции в течении ХБ Если экзогенные факторы (курение, воздушные поллютанты и др.) считаются общепризнанными в развитии ХБ, то патогенетическое и клиническое значение инфекции в становлении и течении заболевания представлялись не столь неоднозначными и неоднократно менялись – от признания ведущей роли инфекционных агентов в возникновении обострений заболевания («британская гипотеза») до отрицания причинно-следственной связи между выявлением бактерий в секрете дыхательных путей и усилением выраженности симптомов [1]. В пользу инфекции при ХБ свидетельствовали следующие данные: • наличие бактериальных патогенов в мокроте и бронхиальном секрете у больных c обострением ХБ [2, 3]; • идентичность флоры в мокроте и бронхиальном секрете [4]; • значительно более высокая концентрация микроорганизмов в неконтаминированных материалах, полученных при фибробронхоскопии с использованием защищенных щеток у больных с обострением заболевания по сравнению со стабильным течением [5]; • нарастание количества нейтрофилов и патогенов в мокроте при обострениях; • повышенное содержание воспалительных медиаторов в гнойной мокроте [6, 7]; • иммунологический ответ на эти патогены [8]; • связь между характером микробной флорой и бронхиальной проходимостью [9]. По современным представлениям поражение слизистой бронхов при ХБ, в частности мукоцилиарная недостаточность, является предрасполагающими факторами микробной колонизации бронхиальной слизистой с последующим развитием инфекционного воспаления, интенсивность которого определяется многими факторами (степень микробной нагрузки, выраженность иммунного ответа, состояние локального и системного иммунитета и др.). Инфекционное воспаление при ХБ лежит в основе обострений заболевания более чем у половины больных. Однако обострения ХБ могут быть обусловлены и другими причинами (экзогенные факторы, сопутствующая кардиальная и другая патология, неадекватная терапия ХБ и др.). С учетом этого стало общепринятым различать инфекционные и неинфекционные обострения ХБ, составляющие около 50 и 20% соответственно [10]. Инфекционное обострение ХБ можно определить как декомпенсацию заболевания, проявляющуюся респираторными и другими симптомами вследствие превышения порога микробной нагрузки бронхиальных слизистых при отсутствии других этиологических факторов обострения. Нарастание количества микроорганизмов на бронхиальной слизистой, достигающее определенного уровня (порог микробной нагрузки) манифестируется клиническими признаками обострения ХБ (увеличение объема и гнойности отделяемой мокроты) и «функциональной декомпенсацией» заболевания в виде развития или усиления бронхиальной обструкции, дыхательной недостаточности. В современной литературе обострения ХБ принято обозначать как обострения простого ХБ (acute exacerbations of chronic bronchitis – AECB) или обострения ХБ в рамках хронической обструктивной болезни легких – ХОБЛ (acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease). С учетом этого в дальнейшем будет использоваться обозначение ХБ/ХОБЛ. Акцент на этиологической роли инфекции в развитии или усилении воспалительного процесса в нижних отделах респираторного тракта и выделение инфекционных обострений ХБ/ХОБЛ стало принципиально важным как с точки зрения понимания и дифференциации различных причин обострений заболевания, так и определении особенностей терапевтической тактики у данной категории пациентов. В то же время с позиций клинициста представлялось важным распознавание инфекционного характера обострения заболевания. С этой целью было предложено выделять различные типы обострений ХБ [11], которые вот уже четверть века остаются незыблемыми ориентирами в клинической практике для дифференциальной диагностики инфекционных и неинфекционных обострений ХБ (см. таблицу). В наибольшей степени инфекционному обострению заболевания соответствовал 1-й тип обострения и 2-й тип (при обязательном увеличении гнойности мокроты). В то же время при 3-м типе обострений этиологическая роль инфекции оказалась не столь очевидной и вероятность инфекционного обострения была наименьшей. Значительно позже было показано [7], что цвет мокроты у больных ХБ/ХОБЛ может служить клиническим маркером характера обострения заболевания (инфекционное или неинфекционное). При мокроте зеленого цвета (гнойная мокрота) бактериальные патогены выделялись из мокроты у 84% больных, в то время как в случаях с наличием слизистой мокроты инфекционный агент обнаруживался лишь у 38% пациентов (p<0,0001). Наличие мокроты зеленого цвета, определяемого с помощью специальных индикаторов, оказалось чувствительным (94%) и специфичным (77%) признаком высокой «бактериальной нагрузки» у этих больных, что давало основание прогнозировать пользу от назначения антибактериальных препаратов (АП). Преимущество АП перед плацебо при обострении ХБ/ХОБЛ Несмотря на признание роли инфекции в ряде случаев обострений ХБ вопрос о назначении АП долгое время не казался однозначно решенным. Даже около 10 лет назад была опубликована статья, в названии которой был заключен вопрос и одновременный к нему ответ: Do acute exacerbations of chronic bronchitis need to be treated with antibiotics? No. (Нужно ли лечить обострения хронического бронxита антибиотиками? – Нет). Для более убедительного ответа на этот вопрос была проведена серия рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований, в которые были включены свыше 11 тыс. больных с обострением ХБ/ХОБЛ [11–16]. Примечательно, что одно из первых плацебо-контролируемых исследований было проведено N.Anthonisen и соавт. [11], предложившими в свое время выделять различные типы обострений ХБ/ХОБЛ. В ходе данного исследования было показано клиническое преимущество АТ перед плацебо при 1-м и 2-м типах обострения, т.е. в клинических ситуациях, наиболее соответствующих инфекционным обострениям заболевания ХБ. Напротив, при 3-м типе обострения преимуществ АП перед плацебо обнаружить не удалось. В 5 из 11 плацебо-контролируемых исследований было показано преимущество АП над плацебо в виде уменьшения на 46% частоты неудач в лечении, определяемых как снижение потребности в назначении других АП в первые 7 дней, а также меньшего числа больных с сохраняющимися или усугубившимися симптомами обострения в течение 21 дня. Дополнительные доказательства в пользу применения АП при обострениях ХБ/ХОБЛ были получены при метаанализе 10 контролируемых клинических исследований [17], продемонстрировавших незначительное, но статистически достоверное превосходство АП по сравнению с плацебо. Преимущество АП перед плацебо в виде снижения летальности и числа неудач лечения было показано в более поздних плацебо-контролируемых исследованиях [18]. Существенным оказались результаты другого исследования, в котором частота неудач лечения больных с тяжелым обострением ХБ/ХОБЛ с помощью антибиотиков была ниже по сравнению с плацебо [19]. Однако обращало внимание, что группы исследованных были неоднородны по различным параметрам (возраст, тяжесть обострения, функциональные легочные показатели, риск антибиотикорезистентности и др.). Так, например, анализировались как амбулаторные, так и стационарные больные, что само по себе свидетельствовало о различной тяжести обострения заболевания. Преимущество АП перед плацебо выявлялось среди госпитализированных больных, т.е. при более тяжелых обострениях. Госпитальная летальность была на 78% ниже при использовании АП по сравнении с плацебо. В некоторых исследованиях, в которых «конечными точками» были функциональные легочные показатели, состояние газов крови и длительность пребывания в стационаре различий между АП и плацебо получено не было. К сожалению, гетерогенный состав больных в большинстве исследований не всегда отвечал требованиям клинических исследований, что не позволяло дать соответствующие рекомендации на основании этих исследований. Тем не менее в большинстве рекомендаций по лечению обострений ХОБЛ результаты этих исследований расценивались как доказанный дополнительный позитивный эффект АП, превосходящий плацебо у данной категории пациентов. Существенное преимущество АП перед плацебо было продемонстрировано у больных с обострением ХБ/ХОБЛ, требующих респираторной поддержки. Летальность среди больных, получавших АП (офлоксацин) и плацебо, составила 22 и 4% соответственно [20]. Таким образом, если отсутствие признаков инфекции при обострениях ХБ/ХОБЛ дает основания усомниться в целесообразности использования АП и воздержаться от их назначения, то при инфекционных обострениях заболевания вопрос о лечении в большинстве случаев решается в пользу применения АП. Приведенные результаты исследований нашли в свое время отражение в документе GOLD-2002 (Глобальной инициативе по обструктивной болезни легких), в котором было сказано: • причины многих обострений ХОБЛ остаются нераспознанными. Инфекция при этом, вероятно, играет важную роль (уровень доказательности В); • лечение антибиотиками обострений ХОБЛ бывает успешным при наличии клинических признаков инфекции воздухоносных путей – увеличение количества и изменение цвета мокроты и/или лихорадка (уровень доказательности В). В более поздних редакциях GOLD [21] были определены показания к назначению АП у больных c обострением ХБ/ХОБЛ: • 1-й тип обострений ХБ по N.Anthonisen (категория доказательств В); • 2-й тип обострений ХБ по N.Anthonisen (категория доказательств С); • тяжелые обострения, требующие респираторной поддержки (категория доказательств В). В одной из последних работ ведущий специалист по этой проблеме М.Niedermann аргументирует необходимость использования АП при обострениях ХБ/ХОБЛ с учетом доказанных эффектов АП, к которым относятся: • преимущество перед плацебо (сокращение длительности симптомов, меньшее число больных с отсутствием клинического эффекта); • предотвращают прогрессирование поражения дыхательных путей (разрыв порочного круга инфекции и воспаления); • более быстрое восстановление трудоспособности; • снижение потребности в госпитализации; • предупреждение развития пневмонии; • увеличение длительности безрецидивного периода. Концепция «падения–подъема» в течение ХБ/ХОБЛ В попытках объяснить связь обострений заболевания с инфекцией, различную выраженность и тяжесть обострений, длительность ремиссий, а также причины и сроки развития рецидивов была предложена гипотеза «падения и подъема», основанная на количественной роли микроорганизмов в мокроте или бронхиальном содержимом больных ХБ/ХОБЛ [22]. С учетом имеющихся данных о положительной корреляции между величиной бактериальной нагрузки и интенсивностью воспаления с одной стороны и с клиническим течением заболевания – с другой правомочно предположить, что у больных ХБ/ХОБЛ существует некий порог микробной нагрузки, при превышении которого развивается воспалительная реакция, достигающая определенной выраженности и клинически манифестирующаяся симптомами обострения. Этот порог не является некой константой и у каждого конкретного больного может модифицироваться различными факторами (выраженность бронхиальной обструкции, возраст больных, наличие сопутствующей патологии, нарушения в системе местной защиты, тип патогена и др.). Важным аргументом, поддерживающим гипотезу «падения и подъема», являются более продолжительный безрецидивный период среди больных ХБ/ХОБЛ, у которых на фоне АТ обострения заболевания удалось добиться эрадикации этиологически значимого микроорганизма. Согласно обсуждаемой гипотезе в случаях эрадикации возбудителя требуется больше времени для достижения в дальнейшем (после отмены АП) пороговой микробной нагрузки и клинической манифестации нового обострения по сравнению с теми ситуациями, при которых отмечается персистенция микроорганизмов после АТ. В этих случаях назначение АП лишь уменьшает микробную нагрузку ниже порога клинической манифестации, однако ремиссии при этом нестойкие и непродолжительные. Если же удается достигнуть полной эрадикации, время, требующееся для достижения в последующем количества микроорганизмов выше порога клинической манифестации, оказывается более длительным, что обеспечивает стойкость ремиссии и продолжительность безрецидивного периода (рис. 1). На фоне адекватной АТ наряду с уменьшением микробной нагрузки или эрадикацией отмечается снижение интенсивности воспаления, по данным динамики различных воспалительных цитокинов в мокроте или бронхоальвеолярной жидкости [22]. Однако в некоторых случаях воспаление может персистировать даже спустя месяц после лечения, о чем свидетельствует повышенная концентрация цитокинов в мокроте, а также сохраняющиеся нарушения бронхиальной проходимости, не достигающие величин до обострения. В подобных ситуациях наиболее вероятно не происходит полной эрадикации этиологически значимых патогенов. Однако оказалось, что инициаторами новых обострений ХБ/ХОБЛ могут становиться штаммы микроорганизмов, ранее отсутствовавшие у больного. При динамическом микробиологическом исследовании образцов мокроты и фенотипирования выделенных штаммов у больных ХБ/ХОБЛ в различные фазы заболевания [23]. Среди больных ХБ/ХОБЛ, наблюдавшихся на протяжении 56 мес при выявлении новых штаммов (по данным молекулярного типирования выделенных микроорганизмов), обострения были зарегистрированы в 33% визитов, в то время как при отсутствии новых штаммов обострения отмечались почти в 2 раза меньше [15,4%].Кроме того, было показано, что риск развития обострения заболевания не был связан с наличием или отсутствием в мокроте наиболее частого микробного патогена респираторного тракта Haemophilus influenzae, а зависел от появления нового штамма данного микроорганизма. Полученные данные свидетельствуют о гетерогенности микробной популяции мокроты больных ХБ/ХОБЛ, которая не верифицируется при обычном микробиологическом исследовании (выявляемые микроорганизмы одного и того же вида расцениваются как идентичные) и может быть верифицирована только с помощью молекулярно-генетического типирования. Вместе с тем эти данные позволяют объяснить возможные причины неэффективности АТ у ряда больных c обострением ХБ/ХОБЛ и решать клиническую проблему не столько в обосновании АТ, сколько в выборе оптимального АП [24]. В поисках оптимального АП для лечения инфекционных обострений ХБ/ХОБЛ После получения доказательной эффективности АП по сравнению с плацебо у больных c инфекционными обострениями ХБ/ХОБЛ дискуссия об оправданности их назначения трансформировалась в плоскость выбора оптимального АП у данной категории пациентов. В попытках определить АП, отвечающий всем требованиям идеального антибиотика для лечения инфекционных обострений ХБ/ХОБЛ, выполнена целая серия рандомизированных клинических исследований у данной категории пациентов. Метаанализ, основанный на результатах 19 рандомизированных клинических исследований, был посвящен сравнению эффективности и безопасности макролидов, фторхинолонов и амоксициллина/клавуланата при лечении больных с бактериальным обострением ХБ [25]. По данным этого метаанализа, клиническая эффективность АП практически не различалась между группами пациентов, получавшими макролиды и фторхинолоны, амоксициллин/клавуланат и фторхинолоны, амоксициллин/клавуланат и макролиды. Однако бактериологическая эффективность оказалась достоверно ниже у больных, принимавших макролиды, по сравнению с больными, получавшими фторхинолоны (отношение шансов 0,47; 95% доверительный интервал – ДИ 0,31–0,69). Существенным результатом оказались более редкие новые обострения ХБ в течение 26 нед после окончания АТ среди больных, леченных фторхинолонами, по сравнению с пациентами, получавшими макролиды. Данные метаанализа позволяют говорить о зависимости между бактериологической эффективностью антибиотика и продолжительностью безрецидивного периода заболевания. Однако следует учитывать, что данные метаанализа могут иметь ограниченные рекомендации [26]. С позиций концепции «падения и подъема» оценка эффективности назначенного АП должна основываться не столько на купировании клинических симптомов обострения, сколько на обеспечении продолжительности и качества безрецидивного периода, которая согласно этой концепции определяется степенью эрадикации этиологически значимых микроорганизмов. Для клинициста подобный подход представляется особенно важным, поскольку основанием для выбора оптимального АП являются данные о длительности безрецидивного периода, коррелирующей со степенью эрадикации этиологически значимых микроорганизмов. В этом отношении представляют интерес исследования, в которых осуществлялся длительный мониторинг больных ХБ/ХОБЛ после купирования обострения заболевания на фоне АТ. Результаты проведенного нами исследования [27] свидетельствуют о более продолжительном безрецидивном периоде у больных c обострением ХБ/ХОБЛ на фоне лечения левофлоксацином и амоксициллином/клавуланатом по сравнению с макролидами (азитромицин, кларитромицин) при наблюдении за пациентами на протяжении 12 мес (рис. 2). В двойном слепом рандомизированном исследовании сравнительной эффективности левофлоксацина (7 дней) и кларитромицина (10 дней) показано, что при более выраженной бактериологической эффективности левофлоксацина длительность безрецидивного периода у больных, получавших левофлоксацин и кларитромицин, оказалась одинаковой [28]. Однако при анализе пациентов, включенных в данное исследование, оказалось, что у 28% из них имелись выраженные нарушения бронхиальной проходимости (объем форсированного выдоха за первую секунду меньше 50%). Между тем выявлена тенденция к увеличению длительности безрецидивного периода у больных с более выраженной бронхиальной обструкцией на фоне лечения левофлоксацином. Возможно, достоверное различие в длительности безрецидивного периода у больных 2 групп не выявлено из-за недостаточного числа больных (28%) с выраженной бронхиальной обструкцией, леченных левофлоксацином. Следует упомянуть и многоцентровое исследование MOSAIC [29], в котором показано преимущество другого респираторного фторхинолона – моксифлоксацина перед стандартными АП (амоксициллин/клавуланат, кларитромицин, цефуроксим аксетил). Основным критерием эффективности была длительность безрецидивного периода, который оказался выше у больных, получавших моксифлоксацин, в том числе и среди пациентов с риском плохого ответа на АТ. Возможно ли предупредить инфекционное обострение ХБ/ХОБЛ? Попытки антибиотикопрофилактики обострений ХБ/ХОБЛ предпринимались и раньше в начале второй половины ХХ в., когда арсенал АП был ограничен (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол, сульфаниламиды), а используемые препараты не отличались высокой антимикробной активностью [30–38]. С появлением и назначением больным современных АП, обладающих высокой эрадикационной способностью, позволяющих увеличить продолжительность безрецидивного периода, идея антибиотикопрофилактики обострений ХБ/ХОБЛ получила новый стимул. Действительно, эрадикацию этиологически значимого респираторного патогена можно было расценивать не только как способ купирования текущего, но и профилактики последующих инфекционных обострений ХБ/ХОБЛ. По данным систематического обзора проведенных плацебо-контролируемых исследований [39], эффективность подобного способа профилактики обострений ХБ/ХОБЛ является статистически достоверной, но невысокой. Профилактическая эффективность АП оказывается более вероятной у больных с частыми обострениями (около 4 раз в год), чем среди пациентов, переносящих 1–2 обострения в течение года [40]. Впрочем, недостаточно высокая эффективность в сочетании с риском развития нежелательных реакций и антибиотикорезистентности, по мнению большинства экспертов, не позволяет рекомендовать профилактическое использование антибиотиков при ХБ/ХОБЛ в широкую клиническую практику. Тем не менее идея антибиотикопрофилактики инфекционных обострений ХБ/ХОБЛ сохранялась, и в развитии ее были проведены два многоцентровых плацебо-контролируемых исследования [41, 42]. Дизайн одного из рандомизированных плацебо-контролируемых исследований заключался в 5-дневном приеме моксифлоксацина (однократно 400 мг/сут) у 573 больных стабильной фазой ХОБЛ каждые 8 нед на протяжении 48 нед. По данным анализа течения ХБ/ХОБЛ, спустя 24 нед после окончания лечения частота обострений заболевания была ниже на 25% (а при наличии слизисто-гнойной мокроты – на 45%) среди пациентов, леченных моксифлоксацином по сравнению с больными, получавшими плацебо. Примечательно, что за время наблюдения не было выявлено изменений в антибиотикочувствительности у выделенных микроорганизмов [41]. Недавно опубликованы результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования эффективности длительного приема азитромицина в снижении частоты обострений у больных ХБ/ХОБЛ с высоким риском обострений и без риска нежелательных эффектов (снижение слуха, удлинение интервала QT) [42]. Азитромицин назначался ежедневно в суточной дозе 250 мг в течение года с последующим мониторированием пациентов на протяжении года. Средняя длительность безрецидивного периода (до первого обострения после окончания АТ) у больных, леченных азитромицином, составляла 266 дней (95% ДИ 227–313 дней) при средней длительности безрецидивного периода среди получавших плацебо 174 дня (95% ДИ 143–215 дней; p<0,001). Средняя частота обострений среди больных, получавших азитромицин и плацебо, составила 1,48 и 1,83 обострений на одного больного в год соответственно (р=0,01). Кроме того, отмечены лучшие показатели качества жизни больных, получавших азитромицин, по данным специального опросника St. George\'s Respiratory Questionnaire (p=0,006). Таким образом, мы являемся свидетелями постоянно меняющейся парадигмы представлений о роли инфекции при ХБ/ХОБЛ, обеспечивающей преемственность научных исследований по данной проблеме, новые подходы с целью оптимизации ведения данной категории пациентов.

About the authors

L. I Dvoretskiy

References

Supplementary files