Фармакотерапия хронической обструктивной болезни легких: в фокусе макролиды

Полный текст

Исторический период научного познания болезней, рубрифицированных в настоящее время под названием хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), охватывает более двух столетий. Первые попытки их классификации связаны с введением терминов «бронхит» (Badham, 1808) и «хроническая пневмония» (Bayl, 1810). R.Laennec (основоположник аускультации) впервые описал аускультативную картину бронхита, пневмонии и эмфиземы, им же были описаны (1826 г.) морфологические изменения при эмфиземе (снижение эластической тяги легких) и бронхите (воспалительно-склеротические изменения стенки бронхов). В настоящее время согласно Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) ХОБЛ определяется как заболевание, характеризующееся ограничением воздушного потока с развитием неполностью обратимой бронхиальной обструкции; при этом ограничение воздушного потока прогрессирует и связано с патологическим воспалительным ответом дыхательных путей на повреждающие частицы или газы [1]. Эпидемиология ХОБЛ – одна из наиболее актуальных проблем современного здравоохранения ввиду широкой распространенности с отчетливой тенденцией к увеличению числа больных и смертности [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения, распространенность ХОБЛ среди мужчин составляет 9,34:1000, среди женщин – 7,33:1000, среди пациентов преобладают лица старше 40 лет. В России насчитывается около 1 млн больных ХОБЛ (официальные данные Минздравсоцразвития РФ), но в действительности их количество, согласно данным эпидемиологических исследований, может превышать 11 млн человек [2]. Так, по данным проведенного нами эпидемиологического исследования населения крупного промышленного центра ХОБЛ выявлена у 18,72% из всех 903 обследованных мужчин и у 11,21% из всех 1160 обследованных женщин [3]. К установленным факторам риска заболевания относят принадлежность к мужскому полу (особенности профессии, табакокурение и др.). К вероятным (возможным) факторам риска – аллергическую предрасположенность и повышенную реактивность бронхов, неблагоприятные климатические условия и хронические заболевания верхних дыхательных путей, частые острые респираторные заболевания, острые бронхиты и пневмонии в анамнезе, семейную предрасположенность и другие факторы [2, 3]. Из генетических факторов дефицит фермента a1-антитрипсина является единственной хорошо изученной генетической патологией, ведущей к развитию ХОБЛ. Патогенез В патогенезе ХОБЛ важнейшую роль играет угнетение клеточного и гуморального иммунитета – локальное разрушение иммуноглобулинов, снижение уровня интерферона, лизоцима, лактоферрина, угнетение фагоцитарной активности нейтрофилов и альвеолярных макрофагов, активная продукция гистамина и других провоспалительных медиаторов, окислительный стресс, нарушение мукоцилиарного клиренса. В норме мукоцилиарный клиренс обеспечивается работой реснитчатого эпителия. Влияние факторов риска – профессиональных вредностей (пылевые и химические аэрозоли), табачного дыма, дефицита a1-антитрипсина, токсинов микроорганизмов вызывает разрушение и уменьшение количества реснитчатых клеток, снижение активности ресничек. В ответ на это происходит развитие воспалительного процесса слизистой оболочки бронхов, наблюдается гиперпродукция слизи бокаловидными клетками и железами подслизистого слоя, изменяются ее реологические свойства – увеличиваются ее вязкость и адгезивность, снижается эластичность. Развитие и хронизация бронхиального воспалений, изменение реологии бронхиальной слизи, увеличение ее вязкости способствуют ухудшению мукоцилиарного клиренса, мукостазу, а значит, адгезии патогенных микроорганизмов, развитию микробной колонизации, нарушению бронхиальной проходимости, нарастанию дыхательной недостаточности. Клиническая картина Следует заподозрить ХОБЛ, если у индивидуума в возрасте старше 40 лет присутствует какой-либо из перечисленных признаков: 1. Одышка. Обычно прогрессирующая, усиливающаяся при физической нагрузке, присутствующая ежедневно. Пациентом описывается как «увеличение дыхательных усилий», «тяжесть», «нехватка воздуха» или «удушье». 2. Хронический кашель, который может появляться эпизодически и может быть непродуктивным. 3. Хроническое отхождение мокроты. Любой случай хронического отхождения мокроты может указывать на ХОБЛ. 4. Воздействие факторов риска в анамнезе, особенно курение табака, воздействие профессиональных пылевых поллютантов и химикатов, дым от кухни и отопления в домашних условиях. Диагноз ХОБЛ устанавливается на основании данных клиничской картины, данных о воздействии факторов риска и результатах спирометрии. Согласно классификации GOLD (2011 г.) в зависимости от степени изменений показателей внешнего дыхания (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду – ОФВ1, ОФВ1/жизненная емкость легких – ЖЕЛ), выявленных по результатам проведенной спирометрии, выделяют следующие степени тяжести течения ХОБЛ: 1. Легкая степень тяжести – ОФВ1/ЖЕЛ менее 70%; ОФВ1 более 80% от должного. 2. Средняя степень тяжести – ОФВ1/ЖЕЛ менее 70%; ОФВ1 50– 80% от должного. 3. Тяжелая степень тяжести – ОФВ1/ЖЕЛ менее 70%; ОФВ1 30–50% от должного. 4. Очень тяжелая степень тяжести – ОФВ1/ЖЕЛ менее 70%; ОФВ1 менее 30% от должного. Обострения ХОБЛ Согласно GOLD (2011 г.) степень тяжести ХОБЛ определяется не только степенью выраженности функциональных нарушений внешнего дыхания, но и частотой ежегодных обострений заболевания (табл. 1). Установлено, что больные ХОБЛ ежегодно переносят в среднем до 3 обострений в год, причем в 50% случаев не обращаются к врачу. В случае частых обострений (3 раза в год и более) течение ХОБЛ ассоциируется с ускорением ежегодного снижения ОФВ1 приблизительно на 25%. Обострения способствуют неуклонному прогрессированию заболевания, ухудшению показателей функции внешнего дыхания, газообмена, персистенции бронхиального воспаления, усилению слизеобразования, усилению микробной колонизации – так формируется замкнутый «порочный круг», способствующий прогрессированию болезни [4], развитию осложнений, ухудшению качества жизни пациентов, увеличению расходов на лечение [5]. Тяжелое обострение – основная причина смерти больных ХОБЛ [6]. Этиология обострения Независимо от генеза ХОБЛ развивающееся хроническое воспаление бронхиальной слизистой приводит к гиперсекреции и нарушению эвакуации слизи и, как следствие, микробной колонизации слизистой бронхов. В подавляющем числе случаев (75–80%) обострение ХОБЛ имеет инфекционную природу. Исследования с использованием бронхоскопии показали, что не менее чем у 50% больных с обострением можно выявить бактерии в нижних дыхательных путях в высоких концентрациях. Существуют определенные доказательства того, что степень бактериальной колонизации возрастает в период обострения и что обострения связаны с появлением новых для пациента штаммов бактерий [7, 8]. Основными возбудителями при обострении ХОБЛ являются Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis, Chlamydia pneumoniae [9, 10]. Важную роль играют атипичные микроорганизмы: общая доля Mycoplasma pneumoniae составляет 6–9% [11], а C. pneumoniae – 5–7% [9]. В некоторых регионах (Турция, Испания) C. pneumoniae является причиной 18–22% всех инфекционных обострений ХОБЛ [12, 13]. Реже из образцов мокроты больных ХОБЛ выделяют Haemophilus parainfluenzae, Staphylococcus aureus и представителей семейства Enterobacteriaceae [14, 15]. Pseudomonas aeruginosa выделяется при обострении ХОБЛ достаточно редко и ассоциируется с тяжелым обострением и факторами риска неблагоприятного исхода. Около 30% обострений имеют вирусную природу [16]. Чаще всего выявляют риновирусы–20–25%, реже вирусы гриппа–3–10%. Антибактериальная терапия обострений Врач общей практики (семейный врач), врач-терапевт поликлинического звена должен помнить, что каждое инфекционно-зависимое, бактериальное обострение ХОБЛ нуждается в антибактериальной терапии (АБТ), так как она существенно улучшает течение обострения и прогноз ХОБЛ. Так, в одном из недавно выполненных метаанализов, включавшем 13 рандомизированных контролируемых исследований, было показано, что применение АБТ по сравнению с плацебо приводило к меньшему числу неудач терапии (относительный шанс – ОШ – 0,25) и было ассоциировано с более низкой летальностью (ОШ – 0,20) в группе больных с тяжелым обострением ХОБЛ, требовавших их госпитализации в стационар [17]. Большинство экспертов в настоящее время сходятся во мнении, что эмпирическая АБТ показана больным с обострениями ХОБЛ при наличии следующих признаков: появление или усиление одышки; увеличение объема отделяемой мокроты и усиление гнойности мокроты. Наличие всех 3 указанных критериев описывается как 1-й тип, 2 из них – как 2-й тип, 1 из них – как 3-й тип обострения заболевания. Назначение средств АБТ оправдано у пациентов со всеми 3 типами обострения ХОБЛ (табл. 2). Эмпирическая АБТ инфекционного обострения ХОБЛ предусматривает выбор препаратов, активных в отношении наиболее вероятных бактериальных возбудителей, с учетом распространенности механизмов приобретенной устойчивости к разным классам антибиотиков. С учетом перечисленных выше требований в лечении инфекционного обострения ХОБЛ с успехом применяются ингибиторозащищенные пенициллины, макролиды, «респираторные» фторхинолоны, цефалоспорины II–III поколения. Азитромицин в терапии ХОБЛ Применение азитромицина при эмпирической терапии обострения ХОБЛ обусловлено высокой чувствительностью бактериальной флоры, наличием неантибактериальных эффектов, особенностями фармакокинетических характеристик и удобством приема для пациентов, определяющими высокую приверженность терапии. Чувствительность бактериальной флоры Исследование ПеГАС-III показало достаточно высокую чувствительность пневмококков к макролидам. За период 1999–2009 гг. в исследование было включено 2419 штаммов S. pneumoniae, выделенных в разных городах Центрального, Северо-Западного, Южного, Приволжского, Уральского, Сибирского и Дальневосточного федеральных округов России. Чувствительность к 23 антимикробным препаратам определялась методом микроразведений в бульоне в соответствии с рекомендациями Института клинических лабораторных стандартов (CLSI). Установлено, что b-лактамные антибиотики сохраняют хорошую активность в отношении пневмококков. Устойчивость к 14-, 15- и 16-членным макролидам в течение указанного периода была относительно стабильной и составляла не более 8,2, 8,2 и 6,3% соответственно, что свидетельствует о том, что макролиды являются одними из наиболее активных препаратов в отношении S. pneumoniae. Это определяет целесообразность широкого использования данных препаратов для лечения пневмококковых инфекций [18]. Резистентность H. influenzae к макролидам в России не превышает 5% [19]. Из числа макролидов азитромицин является наиболее активным in vitro в отношении H. influenzae [20]. Низкий уровень резистентности отмечается среди клинических изолятов M. catarrhalis [21]. Сохраняют высокую чувствительность in vitro атипичные возбудители [22]. Азитромицин активен в отношении H. influenzae (включая штаммы, продуцирующие b-лактамазы); аэробных грамположительных бактерий: S. pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus spp. групп C, F и G, Streptococcus viridans, S. aureus; аэробных грамотрицательных бактерий: H. influenzae, M. catarrhalis, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Legionella pneumophila. Неантибактериальные эффекты Отличительной чертой фармакодинамики азитромицина является наличе у него ряда неантибактериальных эффектов, делающих перспективным применение препарата при лечении ХОБЛ. Механизм влияния азитромицина на бронхи при ХОБЛ связан с уменьшением продукции фактора некроза опухоли-a, который стимулирует выработку муцина, поддерживающего воспаление бронхиального эпителия. Азитромицин на ранних этапах воспалительной реакции способен подавлять продукцию интерлейкина-8, индуцирующую миграцию нейтрофилов и моноцитов [23]. Азитромицин стимулирует фагоцитоз апоптозных клеток бронхиальной слизистой оболочки при ХОБЛ и способствует ускоренному замещению воспаленного эпителия бронхов на нормальный [24]. Показано, что азитромицин усиливает фагоцитоз погибших эпителиальных клеток и нейтрофилов альвеолярными макрофагами на 68 и 38% соответственно [25]. Клинические фармакологи из США (Куперстаун) провели анализ базы Medline с 1966 г. и сделали следующие выводы: 1) исследования иммуномодулирующего влияния макролидов при хронических легочных заболеваниях продемонстрировали стойкий положительный эффект; этот эффект вместе с ингибирующим влиянием на биопленки делает эту сторону действия макролидов весьма полезной; 2) это преимущество постоянно, даже если макролид при внебольничной пневмонии добавляли к другому агенту, также влияющему на атипичные патогены, что указывало на неантибактерильный эффект; 3) недавно проведенные исследования противовоспалительных свойств азитромицина указывают на то, что он может иметь ранее неизвестное двухфазное влияние на воспаление; улучшение механизмов защиты хозяина вскоре после первого применения, приводящее к сокращению локальной инфекции/воспаления в последующем периоде; 4) необходимы дополнительные исследования in vivo, прежде чем делать окончательные выводы [26]. Указанные особенности иммуномодулирующего действия азитромицина были подтверждены в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов с ХОБЛ [27]. На 3-й день лечения азитромицином у пациентов были отмечены транзиторное повышение концентрации нитритов и нитратов в сыворотке крови и тенденция к усилению окислительного взрыва. В последующем было выявлено снижение числа циркулирующих лейкоцитов и концентрации острофазовых белков (С-реактивного белка, растворимого Е-селектина и лактоферрина), а также уровня интерлейкина-8 по сравнению с плацебо. Доказана эффективность азитромицина у пациентов (48 человек) с инфекционным (гнойным) обострением ХОБЛ, имеющих клинические признаки заболевания на протяжении не менее 2 лет. Среднетяжелое течение ХОБЛ отмечалось у 29 (60,4%) больных, тяжелое – у 19 (39,6%). Клиническая эффективность в виде исчезновения симптомов интоксикации, нормализации температуры тела, уменьшения бронхореи и исчезновения гноя в мокроте в течение 5–6 дней приема азитромицина отмечалась у 97,9% пациентов [28]. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о сравнимой клинической и бактериологической эффективности макролидов (азитромицин, кларитромицин), b-лактамов (амоксициллин, защищенные пенициллины) и «респираторных» фторхинолонов (моксифлоксацин, левофлоксацин) у больных c инфекционным обострением ХОБЛ. Так, при изучении сравнительной клинической и бактериологической эффективности азитромицина (500 мг в 1-й день и 250 мг в последующие 4 дня) и левофлоксацина (500 мг ежедневно в течение 7 дней) у больных c обострением ХОБЛ получены сопоставимые результаты клинической (89 и 92% соответственно) и бактериологической (96 и 85% соответственно) эффективности [29]. По результатам сравнительного исследования эффективности 5-дневного курса моксифлоксацина (400 мг в день) и азитромицина (500 мг в 1-й день и 250 мг в течение 4 дней) у 401 больного с обострением ХОБЛ эффективность и безопасность назначаемых антибиотиков была сопоставимой, однако в группе больных, получавших моксифлоксацин, отмечалось более быстрое разрешение симптомов заболевания. Уже на 3-й день лечения большее количество больных отмечало значительное улучшение и возвращение к трудовой деятельности [30]. В настоящее время существует опыт длительного применения низких доз азитромицина с целью предупреждения развития обострений ХОБЛ. На конференции Американского торакального общества 17 мая 2011 г. были доложены результаты проведенного крупного клинического исследования по изучению эффективности длительного приема азитромицина у пациентов с ХОБЛ. В клиническом исследовании приняли участие 1142 пациента с ХОБЛ. Пациенты 1-й группы получали азитромицин в дозе 250 мг ежедневно в течение года, а пациенты 2-й группы – плацебо. Полученные результаты свидетельствовали о том, что длительное применение азитромицина позволяет с высокой степенью достоверности увеличить продолжительность безрецидивного периода ХОБЛ (266 дней vs 174 дней) и уменьшить частоту рецидивов заболевания у данной категории пациентов (1,47 эпизода на 1 пациента в год vs 1,84 эпизода на 1 пациента в год; р=0,004) [31]. С учетом изложенного становится очевидным, что азитромицин – эффективный препарат при неосложненном течении обострения ХОБЛ благодаря уникальным фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам, адекватному антимикробному спектру, наличию иммуномодулирующей и противовоспалительной активности, благоприятного профиля безопасности.

Об авторах

В. В Косарев

ГБОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет Минздрава РФ

Кафедра профессиональных болезней и клинической фармакологии

С. А Бабанов

ГБОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет Минздрава РФ

Кафедра профессиональных болезней и клинической фармакологии

Список литературы

Дополнительные файлы