Dvoynaya antitrombotsitarnaya terapiya – proverennyy vremenem effektivnyy sposob lecheniya ostrogo koronarnogo sindroma

Full Text

Несмотря на значительные усилия по увеличению доступности инвазивного лечения коронарной болезни сердца большинство больных с острым коронарным синдромом (ОКС) в нашей стране продолжают лечиться неинвазивно, особенно в случаях, когда нет показаний для срочного восстановления проходимости окклюзированной коронарной артерии. Так, по данным регистра РЕКОРД, включавшего данные о 796 больных, лечившихся в 18 стационарах, 10 из которых располагали возможностями выполнения чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ), процедура была выполнена у 25,6% больных с ОКС со стойкими подъемами сегмента ST на электрокардиограмме (ЭКГ) – ОКСпST. При ОКС без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ (ОКСбпST) во время госпитализации инвазивные вмешательства на коронарных артериях выполнялись в 20,4% случаев [1]. Похожий результат получен и в Регистре ОКС на значительно большем клиническом материале – доля больных с ОКС, подвергнутых ЧКВ, составила 12,8%: при ОКСпST 22,3%, а при ОКСбпST всего лишь 7,6% [2]. Соответственно, для большинства больных с ОКС возможность уменьшения частоты неблагоприятных исходов за счет своевременно выполненной реваскуляризация миокарда оказывается упущенной. Очевидно, что в этих условиях особую важность приобретает необходимость строго следовать принципам надлежащего медикаментозного лечения заболевания, чтобы не упустить оставшиеся возможности положительно воздействовать на прогноз. В данном сообщении на примере наиболее хорошо изученного и имеющего широкие показания сочетания ацетилсалициловой кислоты (АСК) и клопидогрела будут представлены сведения о клинических эффектах, которые ожидаются при применении двойной антитромбоцитарной терапии при неинвазивном лечении ОКС. Польза и риск добавления клопидогрела к АСК оценивались в крупных контролируемых клинических исследованиях при различных подходах к лечению ОКСбпST у больных с разным риском неблагоприятного течения заболевания, а также при тромболитической терапии и отсутствии реперфузионного лечения ОКСпST [3–7]. Это разностороннее изучение было в основном закончено к 2005 г. В итоге сочетание АСК и клопидогрела стали рекомендовать к широкому использованию при ОКСбпST с 2002 г [8, 9], при ОКСпST – с 2008 г. [10, 11]. С этого времени анализируются сведения о результатах использования подобного сочетания лекарственных средств в повседневной врачебной практике. В частности, стала более очевидной опасность преждевременного прекращения двойной антитромботической терапии, уточнена роль геморрагических осложнений [12–15]. В соответствии с накопленной доказательной базой ни один из новых ингибиторов P2Y12-рецептора тромбоцитов к аденозинфосфату (прасугрел, тикагрелор) не имеет столь широких показаний для использования при ОКС, как у клопидогрела. Так, сочетание АСК с прасугрелом может использоваться только в случаях, когда в ранние сроки ОКС выполняется стентирование коронарных артерий [16]. Сочетания АСК и тикагрелора только начинает внедряться в широкую практику и об ожидаемых клинических эффектах подобного подхода в основном известно по результатам крупного контролируемого испытания PLATO. В данном исследовании неинвазивное лечение практиковалось в основном при ОКСбпST у больных, имевших умеренный и высокий риск неблагоприятного течения заболевания (больные с ОКСбпST и низким риском неблагоприятного течения заболевания в исследование PLATO не включались) [17, 18]. Сочетание АСК и клопидогрела у больных с инфарктом миокарда (ИМ) без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ: результаты клинических испытаний Целесообразность добавления клопидогрела к АСК при ОКСбпST стала очевидной в 2001 г., когда были опубликованы результаты крупнейшего исследования CURE [3]. В это многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое испытание были включены 12 562 больных ОКСбпST в пределах 24 ч после начала симптомов. Большинство из них имели ишемические изменения на ЭКГ или повышенный уровень маркеров некроза миокарда в крови. После рандомизации в одних случаях с самого начала лечения осуществляли монотерапию АСК, в других использовали сочетание АСК и клопидогрела (первая доза 300 мг, затем 75 мг 1 раз в сутки). Общие результаты исследования. В целом за период лечения от 3 до 12 (в среднем за 9) мес добавление клопидогрела к АСК обеспечивало достоверное снижение относительного риска (ОР) серьезных сосудистых осложнений (сумма случаев сердечно-сосудистой смерти – ССС, несмертельного ИМ – НИМ или инсульта) на 20% (рис. 1). При этом наиболее выраженное положительное воздействие двойная антитромбоцитарная терапия оказывала на частоту крупноочаговых ИМ (с наличием зубцов Q на ЭКГ), а также возникновение ишемии миокарда во время первоначальной госпитализации (включая наиболее тяжелые ее проявления), за счет чего реже возникала потребность в реваскуляризации миокарда (рис. 2). Кроме того, при использовании сочетания АСК и клопидогрела во время первоначальной госпитализации реже отмечалась сердечная недостаточность (по-видимому, за счет меньшей встречаемости ишемии миокарда). Добавление клопидогрела к АСК у больных с ОКСбпST существенно не повлияло на ССС и частоту инсультов. При более детальном анализе оказалось, что, с одной стороны, результат, полученный в исследовании в целом, распространяется на больных, которые лечились неинвазивно, с другой – справедлив вне зависимости от риска неблагоприятного течения заболевания (низкий, умеренный или высокий), рис. 3 и 4 [3, 4]. Согласно результатам исследования CURE положительное воздействие добавления клопидогрела к АСК на клинически важные неблагоприятные исходы проявляется рано, по меньшей мере к концу первых суток после начала лечения. Так, через 24 ч отмечалось достоверное уменьшение ОР ССС, НИМ, инсульта или тяжелой ишемии миокарда на 34%, причем кривые накопления неблагоприятных исходов стали расходиться уже через несколько часов после приема нагрузочной дозы клопидогрела (рис. 5) [19]. Очевидно, чтобы не упустить этот ранний положительный эффект лечения, не следует откладывать добавление клопидогрела к АСК у больных c ОКСбпST. Прием двух антиагрегантов приносил пользу не только в ранние сроки заболевания, но и на протяжении значительного периода времени: достоверное снижение риска ССС, НИМ или инсульта, отмеченное через 30 сут от начала лечения, продолжало нарастать в последующем (рис. 6) [19]. Соотношение пользы и риска двойной антитромбоцитарной терапии. При длительном использовании двойной антитромбоцитарной терапии отмечалось достоверное увеличения ОР крупных кровотечений (на 38%), что в абсолютном выражении соответствовало 10 таким событиям на 1 тыс. леченых больных, в 6 из которых потребовалось переливание крови [3]. С другой стороны, сочетание АСК и клопидогрела позволяло предотвратить 21 случай ССС, НИМ или инсульта на 1 тыс. леченых больных (и 23 клинически важных осложнения при учете рефрактерной ишемии миокарда в стационаре). Соответственно, в общем виде польза подобного подхода как минимум в 2 раза превосходила риск геморрагических осложнений, и это различие оставалось неизменным на протяжении ближайшего года (рис. 7) [19]. Оценивая соотношение эффективности и безопасности лечения, стоит также учитывать, что частота кровотечений, угрожающих жизни или требующих операции, не увеличилась. Не увеличилась и частота геморрагических инсультов. Тем не менее очевидно, что существуют больные, у которых с самого начала опасность кровотечений достаточно высока и оценка соотношения пользы и риска длительной двойной антитромбоцитарной терапии становится затруднительной. Представляется, что при этом стоит принять во внимание следующие соображения. С одной стороны, несмотря на то, что добавление клопидогрела к АСК приносит пользу всем больным c ОКСбпST вне зависимости от тяжести проявлений заболевания, наибольшую выгоду получают лица с высоким риском неблагоприятного исхода. Так, по данным исследования CURE, при сходном относительном снижении риска ССС, НИМ или инсульта у больных с невысокими значениями индекса риска TIMI (от 0 до 2) удавалось предотвратить 16 неблагоприятных исходов на 1 тыс. леченых. В то же время при наличии 5–7 факторов риска это число достигало 48 [20]. С другой стороны, опасность крупных кровотечений, связанная с добавлением клопидогрела, практически не зависела от величины индекса TIMI. Соответственно, у наиболее тяжелых больных ожидаемая польза двойной антитромбоцитарной терапии превосходила риск кровотечений примерно в 5 раз. Кроме того, по данным фрагмента исследования CURE (CURE-PCI), у больных, которые (очевидно, во многом из-за большей тяжести проявлений заболевания) были отобраны для выполнения ЧКВ, добавление клопидогрела к АСК в период ожидания инвазивного лечения (медиана – 10 сут) обеспечивало достоверное снижение ОР ССС и ИМ на 32% [5]. Наконец, анализ тенденций, выявленных в исследовании CURE, дает основание надеяться, что при использовании сочетания АСК и клопидогрела у больных с высоким риском смертельного исхода, по данным оценки индекса GRACE, можно ожидать более существенного положительного воздействия на смертность по сравнению с монотерапией АСК (рис. 8) [21]. Следует также учитывать, что, по имеющимся данным, основная польза добавления клопидогрела к АСК заключается в предотвращении достаточно обширного ИМ, сопряженного с гибелью (необратимой потерей) жизнеспособного миокарда. В то же время последствия кровотечений обычно бывают обратимыми (если только в него не вовлечен жизненно важный орган). Соответственно, очевидно, что высокий риск ишемических осложнений (включая консервативное ведение больных, нуждающихся в инвазивных вмешательствах) – весомый аргумент в пользу назначения клопидогрела даже при повышенном риске кровотечений. С другой стороны, существуют возможности уменьшить риск кровотечений, которые в большинстве случаев бывают желудочно-кишечными [3]. Так, в исследовании CURE врачам разрешалось использовать АСК в дозе от 75 до 325 мг/сут. И хотя присоединение клопидогрела в равной степени способствовало увеличению частоты крупных кровотечений при применении невысоких (75–100 мг), средних (101–199 мг) и значительных (200–325 мг) доз АСК, в первом случае их частота была наименьшей (рис. 9) [22]. При этом сочетание клопидогрела с низкими дозами АСК было как минимум столь же эффективно, как и с более высокими. Соответственно, один из способов уменьшить частоту серьезных кровотечений при длительной двойной антитромбоцитарной терапии – использовать минимальную эффективную дозу АСК (от 75 до 100 мг/сут). Другой действенный способ уменьшить частоту желудочно-кишечных осложнений – добавить к лечению ингибитор протонного насоса. Это обстоятельство наиболее хорошо документировано при монотерапии АСК [23–25]. В плацебо-контролируемом исследовании COGENT, включавшем 3761 больного, нуждающегося в длительной двойной антитромбоцитарной терапии (перенесшего ОКС или коронарное стентирование), добавление омепразола в суточной дозе 20 мг к сочетанию клопидогрела и АСК сопровождалось достоверным снижением ОР желудочно-кишечных осложнений в ближайший год на 66%, а ОР желудочно-кишечных кровотечений – на 87% [26]. При этом эффективность лечения от добавления омепразола не пострадала. Однако ценность полученного результата не столь высока из-за того, что данное исследование было прекращено преждевременно из-за банкротства спонсора. В настоящее время дискуссия о безопасности сочетания клопидогрела с ингибиторами протонного насоса (в особенности омепразолом), потенциально способными уменьшить образование активного метаболита клопидогрела и, соответственно, выраженность его антитромбоцитарного действия, еще не закончена. В ожидании более определенного решения данной проблемы следует учитывать, что не было выявлено отрицательного взаимодействия между клопидогрелом и пантопразолом [27]. На примере АСК было показано, что для уменьшения риска геморрагического инсульта следует тщательно контролировать артериальное давление у гипертоников [28]. Тем не менее очевидно, что, если риск кровотечений у данного больного неприемлемо высок или ожидается, что они могут иметь очень тяжелые последствия (например, геморрагический инсульт), от двойной антитромбоцитарной терапии придется отказаться, пожертвовав приростом эффективности профилактики коронарных тромботических осложнений в пользу безопасности. Сочетание АСК и клопидогрела у больных с ОКСпST: результаты клинических испытаний Эффективность и безопасность добавления клопидогрела к АСК при ОКСпST в случаях, когда проводится тромболитическая терапия или больные остаются без реперфузионного лечения, изучалась в исследованиях CLARITY-TIMI 28 и COMMIT/CCS-2 [6, 7]. Исследование CLARITY-TIMI 28. В рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование CLARITY-TIMI 28 был включен 3491 больной в возрасте 18–75 лет, госпитализированный в пределах 12 ч после возникновения ОКСпST. Больным проводилась тромболитическая терапия [6]. Выбор фибринолитического агента осуществлялся лечащим врачом. В результате тенектеплаза применялась у 47% больных, ретеплаза – у 12%, алтеплаза – у 9%, стрептокиназа – у 31%. Практически все получали АСК (первая доза 150–325 мг, затем 75–162 мг/сут). Внутривенная инфузия гепарина была обязательной, если использовался фибринспецифичный тромболитик, и оставлялась на усмотрение врача в случае введения стрептокиназы. Вскоре после начала введения фибринолитика одним больным назначался клопидогрел (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг 1 раз в сутки), другим – плацебо. Нагрузочную дозу клопидогрела давали после начала тромболитической терапии (медиана – через 10 мин). Прием клопидогрела или плацебо осуществлялся до выполнения коронарной ангиографии на 2–8-е сутки после рандомизации, во время которой оценивалась проходимость артерии, кровоснабжающей зону ИМ. Медиана времени до процедуры составляла 3,5 сут. Если после коронарной ангиографии выполнялось стентирование коронарной артерии, было рекомендовано использовать производные тиенопиридина вне зависимости от лечения, проводимого до этого. Результаты исследования CLARITY-TIMI 28 представлены в табл. 1. Добавление клопидогрела к АСК уменьшало риска выявления неполного кровотока по коронарной артерии, кровоснабжающей зону ИМ, смерти или рецидива ИМ до коронарной ангиографии на 36%. На выраженность эффекта не влияли ни пол, ни локализация ИМ, ни тип фибринолитического агента (фибрин-специфичный или стрептокиназа), ни факт назначения гепарина, ни выбор препарата гепарина (нефракционированный или низкомолекулярный гепарин – НМГ). При этом помимо достоверно меньшего числа больных с неполным кровотоком по артерии, кровоснабжающей зону ИМ, в группе клопидогрела достоверно чаще кровоток по артерии и перфузия миокарда оказывались нормальными, реже выявлялся внутрикоронарный тромб, были меньше средняя степень стенозирования сосуда и больше средний минимальный диаметр его просвета. Таким образом, было доказано, что добавление к фибринолитику и АСК клопидогрела способствует улучшению проходимости инфарктсвязанной коронарной артерии. Этому соответствует и тенденция к меньшей частоте рецидивов ИМ в группе клопидогрела, и достоверно меньшая потребность в неотложной коронарной ангиографии в ранние сроки заболевания. Вместе с тем, предложенный подход, по-видимому, не ускорял реперфузию миокарда, поскольку средняя степень уменьшения подъемов сегмента ST на ЭКГ через 180 мин после начала тромболитической терапии в группе клопидогрела и плацебо заметно не различались. По частоте кровотечений (включая внутричерепные) группы существенно не различались. После выполнения коронарной ангиографии в первую неделю лечения ЧКВ (в 95% случаев стентирование) было выполнено у 57% больных, коронарное шунтирование – у 6%. Соответственно, более отдаленные результаты этого исследования получены в условиях инвазивного подхода к ведению больных и, таким образом, выходят за рамки данного сообщения. Характерно, что у больных, отобранных для коронарного стентирования (т.е. очевидно имевших как минимум более выраженные проявления коронарного атеросклероза) добавление клопидогрела к АСК всего за несколько суток (до проведения вмешательства) обеспечивало достоверное уменьшение риска рецидива ИМ или инсульта на 38% [29]. Исследование CLARITY-TIMI 28 не было достаточно крупным и не планировалось, чтобы оценить влияние вмешательства на смертность. Важная недостающая информация была получена в исследовании COMMIT/CCS-2 [7]. Исследование COMMIT/CCS-2. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование COMMIT/CCS-2 было выполнено в Китае [7]. В нем участвовали 45 852 больных с ОКСпST давностью не более 24 ч, не имевших кардиогенного шока, которым не планировалось выполнение первичного ЧКВ. Тромболитическая терапия была проведена в 54% случаев, при этом в основном использовалась урокиназа. Лечение больных в данном клиническом испытании было преимущественно неинвазивным – коронарная ангиография за время госпитализации была выполнена менее чем у 5% больных, а ЧКВ – только у 3%. Все больные получали АСК в дозе 162 мг 1 раз в сутки. В дополнение одним назначался клопидогрел в дозе 75 мг 1 раз в сутки, другим – плацебо. Клопидогрел или плацебо использовались на протяжении 4 нед или до выписки, если она наступала ранее. Длительности госпитализации (и использования клопидогрела) у 1/2 выживших больных составляла 14,9 сут, в 75% случаев она доходила до 21 сут. Наблюдение осуществлялось до выписки или до 28 сут, если больной до этого времени еще находился в стационаре. Результаты исследования COMMIT/CCS-2 представлены в табл. 2. Сумма серьезных неблагоприятных исходов (смерть, рецидив ИМ, инсульт) была достоверно ниже у получавших клопидогрел; ОР их возникновения уменьшился на 9%, и за короткое время удалось предотвратить 9 событий на 1 тыс. леченых. Эффект был достигнут за счет достоверного уменьшения общей смертности (6 на 1 тыс. леченых) и рецидивов ИМ (3 на 1 тыс. леченых). Заметных различий по частоте инсультов (как ишемических, так и геморрагических), а также других серьезных осложнений (кардиогенный шок, сердечная недостаточность, возможный разрыв миокарда, фибрилляция желудочков, легочные эмболии) не было. Добавление клопидогрела к АСК приносила аналогичную пользу как больным, подвергнутым тромболитической терапии, так и оставшимся без реперфузионного лечения. Несмотря на отказ от применения нагрузочной дозы клопидогрела, польза от его добавления к АСК при учете суммы неблагоприятных исходов стала заметной уже примерно через 12 ч. При этом достоверное положительное воздействие на общую смертность отмечено уже через 1,5 сут. Такая находка неожиданна, поскольку известно, что без использования нагрузочных доз антиагрегантное действие клопидогрела нарастает достаточно медленно, на протяжении нескольких суток. В связи с этим не исключено, что даже слабовыраженное дополнительное угнетение агрегации тромбоцитов у больных с острым ИМ, получающих АСК, способно положительно воздействовать на частоту неблагоприятных исходов. По частоте серьезных кровотечений (включая внутричерепные и смертельные) группы существенно не различались. Аналогичным оказался результат у больных, подвергнутых тромболитической терапии, а также у пожилых (в возрасте 70 лет и старше). При краткосрочном применении клопидогрела только немного увеличилась частота незначительных кровотечений (включая кровоточивость десен и синяки на коже): на 1 тыс. леченых их возникало на 4,7 больше. Таким образом, хотя благоприятное влияние добавления клопидогрела к АСК в крупном исследовании COMMIT/CCS-2 оказалось не столь выраженным, как в CLARITY-TIMI 28, данные о клинической эффективности подобного подхода были распространены на более широкий контингент больных с ОКСпST, которые лечатся неинвазивно. Кроме того, впервые было получено доказательство положительного воздействия добавления клопидогрела к АСК на смертность. В целом проведенное изучение показало, что краткосрочное использование клопидогрела в добавление к АСК с ранних сроков ОКСпST безопасно, способно обеспечить лучшую проходимость коронарной артерии после тромболитической терапии и оказать достаточно быстрое положительное влияние на клинически важные неблагоприятные исходы заболевания. Не менее важно, что положительного эффекта можно добиться без увеличения частоты серьезных кровотечений. Поскольку данные об эффективности и безопасности нагрузочной дозы 300 мг у больных старше 75 лет отсутствуют, в данном случае разумно начинать лечение с поддерживающей дозы 75 мг. Как показало исследование COMMIT/CCS-2, у пожилых больных без высокого риска кровотечений такой подход безопасен и достаточно эффективен: при пропорциональном снижении частоты неблагоприятных исходов, аналогичном молодым возрастным группам, в абсолютном выражении (число предотвращенных неблагоприятных исходов на 1 тыс. леченых) успех лечения у лиц в возрасте 70 лет и старше оказался более выраженным. Следует также учитывать, что при отказе от реперфузионного лечения нагрузочная доза клопидогрела, превышающая 75 мг, не изучалась. Наряду с доказанной целесообразностью добавления клопидогрела к АСК при неинвазивном лечении ОКСпST остается не ясным, как долго стоит продолжать подобное лечение. Изученная длительность применения клопидогрела в составе двойной антитромбоцитарной терапии составляет не более 1 мес. Вместе с тем, есть косвенные свидетельства пользы более продолжительного лечения. Так, при анализе подгрупп в исследовании CHARISMA длительное (медиана – 27,6 мес) добавление клопидогрела к АСК у 3846 больных, перенесших ИМ, способствовало достоверному снижению риска ССС, ИМ или инсульта на 23% (рис. 10) [30]. Сочетание АСК и клопидогрела в повседневной врачебной практике Дополнительные сведения об эффективности и частота использования на практике. Существуют свидетельства, что раннее применение клопидогрела приносит пользу и в широкой врачебной практике. Так, согласно результатам крупнейшего регистра CRUSADE, включавшего 93 045 больных с ОКСбпST, которые по крайней мере в первые сутки лечения не были подвергнуты ЧКВ и не имели противопоказаний к клопидогрелу, его назначение в первые 24 ч было сопряжено с более низкой вероятностью умереть в стационаре (достоверное снижение риска на 32% при учете других прогностически важных факторов) [31]. При этом частота крупных кровотечений, не связанных с операциями коронарного шунтирования, не увеличилась. Указанная закономерность прослеживалась у больных, принимавших и не принимавших клопидогрел до госпитализации, и сохранялась при попытках устранить различия между больными, которым врачи предпочитали назначать или не назначать клопидогрел с первых суток госпитализации. Новые данные о целесообразности длительного использования клопидогрела при неинвазивном лечении ОКС были получены в ретроспективном когортном исследовании, включавшем 1568 больных. Было отмечено, что после прекращения приема клопидогрела, продолжавшегося в среднем 10 мес после острого коронарного эпизода, ближайшие 3 мес отмечается отчетливое увеличение частоты неблагоприятных исходов (суммы случаев смерти и ИМ), рис. 11 [12]. И хотя в этой связи обсуждается возможность феномена отмены [32], представляется, что выявленная закономерность скорее всего является следствием недолеченности, когда преждевременное прекращение более действенной двойной антитромбоцитарной терапии и переход на монотерапию АСК сопровождается признаками реактивации заболевания (возобновлением клинически выраженного тромбообразования в коронарных артериях). При анализе баз данных больных, выписанных из стационаров Англии и Уэлса с диагнозом ИМ, при продолжающемся оформлении рецептов на клопидогрел ОР смерти и повторного НИМ в ближайший год был достоверно ниже по сравнению с монотерапией АСК, причем эта закономерность прослеживалась на протяжении первых 3 мес, с 3 по 11-й, а также с 11 по 12-й месяцы наблюдения [13]. При учете различий по другим факторам риска отмена клопидогрела в ближайший год после ОКС была сопряжена с увеличением опасности неблагоприятных исходов в 2,62 раза по сравнению с продолжающими получать клопидогрел. Таким образом, результаты клинических испытаний и анализ исходов в широкой врачебной практике указывают на целесообразность достаточно длительного использования сочетания АСК с клопидогрелом и опасность преждевременной отмены последнего. Это особенно очевидно у больных с ОКСбпST. Соответственно, в обновленной версии рекомендаций Европейского кардиологического общества содержится специальное указание на необходимость продолжения использования сочетания АСК и блокатора рецептора P2Y12 тромбоцитов на протяжении 12 мес после ОКСбпST, если нет противопоказаний, таких как чрезмерный риск кровотечений (класс I, степень доказанности А). Кроме того, подчеркивается, что преждевременное прекращение подобного лечения не одобряется, если для этого нет клинических показаний (класс I, степень доказанности С) [33]. Вместе с тем, как показывают эпидемиологические исследования и регистры, состояние дел на практике может быть очень далеко от подходов, обеспечивающих наибольший успех лечения ОКС и предписанного современными рекомендациями. Так, согласно базам данных больных, пролеченных в стационарах Англии и Уэлса с диагнозом ИМ, в первые 3 мес клопидогрел продолжали выписывать в 68,6% случаев после ИМбпST и 62,8% случаев ИМпST, а через 1 год доля получавших рецепты на клопидогрел уменьшалась до 54% вне зависимости от формы ОКС [13]. Предикторами преждевременного прекращения оформления рецептов на клопидогрел являлись возраст больного старше 80 лет и возникновение кровотечений. По данным российского регистра РЕКОРД, ситуация выглядит еще более удручающей: среди 340 больных с ОКС, наблюдавшихся на протяжении 6 мес, АСК в стационаре использовалась в 96% случаев, а через 6 мес частота ее приема уменьшилась до 71%. Аналогичные показатели для клопидогрела составили 25 и 18% соответственно [34]. Возможности увеличения приверженности лечению. Для увеличения приверженности лечению предлагают использовать комплекс мероприятий, среди которых – надлежащая информированность врачей (тех, кто назначает, выписывает и отменяет лекарственные средства), а также максимальное упрощение подходов к повседневному использованию медикаментозного лечения для тех, кто принимает препараты [35, 36]. О важности первой составляющей свидетельствуют, в частности, результаты регистра REGINA [37]. Опрос врачей в рамках этого исследования показал, что даже в ситуации, когда длительное применение двойной антитромбоцитарной терапии пропагандируется наиболее широко (после стентирования коронарных артерий), кардиологи были осведомлены о надлежащей длительности такого лечения только в 54% случаев для голометаллических стентов и 88% – для стентов, выделяющих лекарства. У врачей других специальностей дело обстояло намного хуже и соответствующие показатели составили менее 20 и 50%. Причем в 17% кардиологи были готовы отменить двойную антитромбоцитарную терапию в ситуациях, когда это представляется не оправданным. Как показали результаты наблюдения за больными, которые на протяжении 1 года получали сочетание АСК и клопидогрела после коронарного стентирования, среди возникших за этот срок кровотечений преобладают так называемые надоедливые, нарушающие покой (nuisance) – легко возникающие синяки, кровотечения из мелких царапин, незначительные капиллярные кровотечения (в совокупности встречались примерно в 30% случаев) [14, 15]. Очевидно, существенного клинического значения эти события сами по себе не имели, однако стали причиной преждевременного прекращения двойной антитромбоцитарной терапии примерно в 10% случаев. Таким образом, представляется, что вместо немедленной отмены антитромботических препаратов при возникновении любого геморрагического осложнения необходимо сначала тщательно соотнести характер и возможные последствия кровотечения с опасностью уменьшения защиты от тромботических осложнений у конкретного больного. Опыт показывает, что здесь приходится преодолевать и психологически понятное стремление поскорее избавиться от имеющегося уже сейчас побочного проявления вне зависимости от «гипотетической» угрозы более серьезных тромботических осложнений, которых еще нет, но которые могут возникнуть в дальнейшем (а могут и не возникнуть). Известно, что приверженность лечению возрастает при применении комбинированных лекарственных средств с фиксированными дозами действующего вещества. Так, согласно результатам метаанализа 9 исследований, включавших в совокупности 20 302 больных, ОР низкой приверженности лечению при таком подходе достоверно уменьшается на 26% [38]. Наибольший опыт здесь накоплен при длительном лечении артериальной гипертензии. Среди антитромботических препаратов лекарственные формы, объединяющие в своем составе несколько действующих компонентов, пока еще очень редки. Так, известна комбинация АСК в дозе 25 мг и дипиридамола продленного действия в дозе 200 мг (препарат Агренокс фирмы Берингер Интельхайм), которая используется для вторичной профилактики некардиоэмболического инсульта или транзиторной ишемической атаки. Однако перспективы широкого использования этого препарата сомнительны, поскольку согласно проведенному изучению при отсутствии клинического преимущества перед монотерапией клопидогрелом данный подход характеризовался несколько более частым возникновением крупных (в том числе внутричерепных) кровотечений и заметно более частым появлением головной боли [39]. Кроме того, применение дипиридамола нежелательно при выраженном коронарном атеросклерозе и противопоказано при ОКС. Другой доступной лекарственной формой, способной упростить подход к длительной двойной антитромбоцитарной терапии, является сочетание АСК в дозе 75 мг и клопидогрела в дозе 75 мг (препарат Коплавикс фирмы Санофи-Авентис). Помимо большего удобства этот препарат содержит оригинальный клопидогрел, изученный в составе двойной антитромбоцитарной терапии при различных подходах к лечению ОКС в рамках крупных клинических исследований, ставших основой для современных клинических рекомендаций (CURE, CLARITY-TIMI 28, COMMIT/CCS-2). Заключение Двойная антитромбоцитарная терапия – стандартный компонент лечения больных с ОКС. При этом доказательная база сочетания АСК и клопидогрела охватывает полный спектр клинических проявлений заболевания и подходов к ведению больных, включая консервативное (неинвазивное) лечение заболевания. Сведения об эффективности и безопасности подобного сочетания лекарственных средств получены как в рамках специально спланированных крупных клинических испытаний, так и в повседневной врачебной практике. Польза подобного подхода максимальна, если клопидогрел добавляют к АСК как можно раньше, в самом начале медикаментозного лечения. Кроме того, есть основания для достаточно длительного (в течение 12 мес) использования двойной антитромбоцитарной терапии и свидетельства реактивации заболевания в случае преждевременного прекращения использования клопидогрела с переходом на монотерапию АСК. При этом важнейшую роль играет обеспечение надлежащей приверженности лечению, улучшению которой могут способствовать как углубление понимания врачебным сообществом важности подобного подхода, так и упрощение длительного медикаментозного лечения за счет уменьшения числа одновременно назначаемых таблетированных препаратов. Индекс лекарственных препаратов: Клопидогрела гидросульфат + ацетилсалициловая кислота: КОПЛАВИКС (Санофи-Авентис)

About the authors

I. S Yavelov

References

Supplementary files