Analiz effektivnosti standartnoy antibiotikoterapii i riska retsidivirovaniya ostrykh neoslozhnennykh tsistitov u zhenshchin detorodnogo vozrasta. Otkrytoe randomizirovannoe sravnitel'noe issledovanie

Full Text

Введение Инфекции мочевых путей (ИМП) являются одними из наиболее распространенных инфекционных заболеваний человека как в амбулаторной, так и в госпитальной практике. Только случаев острого цистита в России регистрируется 26–36 млн ежегодно, а показатель заболеваемости в среднем составляет 0,5–0,7 эпизода заболевания на 1 женщину в год. Общеизвестно, что острый неосложненный цистит (или острая неосложненная инфекция нижних мочевых путей) не представляет угрозы для жизни пациенток, а в первую очередь весьма существенно снижает ее качество. По данным многочисленных клинических исследований, современная терапия острого неосложненного цистита короткими курсами антибактериальных препаратов позволяет добиваться эрадикации возбудителей и клинического выздоровления у 90–98% пациенток. Учитывая столь высокую эффективность, проблема терапии данного заболевания на первый взгляд может представляться решенной. Однако, к сожалению, существуют и другие статистические данные, которые не столь оптимистичны. Так, у 50% женщин, перенесших острый неосложненный цистит, в течение последующего года заболевание повторяется вновь. Более того, у половины этих женщин количество рецидивов за год достигает 3 и более. Причин столь частого рецидивирования заболевания, по всей видимости, несколько, и одной из них определенно является недостаточная эффективность терапии первичного эпизода. Принципы рациональной терапии острых неосложненных циститов, как известно, помимо корректной диагностики заболевания и исключения осложняющих факторов подразумевают выбор эмпирической терапии с учетом постоянно меняющихся профилей резистентности уропатогенов. Часть неудач первичной антибиотикотерапии острых циститов может быть связана с тем, что возбудители в отдельно взятом регионе перестали быть чувствительными к наиболее широко используемым антибактериальным средствам. Именно поэтому так важно регулярно получать свои данные об особенностях чувствительности возбудителей ИМП и каждый раз пересматривать схемы, рекомендуемые для эмпирической антибиотикотерапии. Другим важным фактором, способным оказывать влияние на частоту рецидивов острого неосложненного цистита, по нашему мнению, может быть различная способность как среди уропатогенов, так и среди антибактериальных средств проникать в слизистую/стенку мочевого пузыря. Целью нашего исследования стало определить характеристики возбудителей острых неосложненных циститов у женщин детородного возраста московского региона, а также сравнить эффективность двух стандартных и широко рекомендуемых схем антибактериальной терапии как в ближайшей, так и в среднесрочной (через 6 мес с момента назначения лечения) перспективе. Характеристика обследованных больных и методов исследования За период с сентября 2010 по январь 2011 г. нами были включены в исследование 58 женщин в возрасте от 18 до 38 лет с острым неосложненным циститом, подтвержденным клинически, микроскопически и бактериологически. В исследование не включались женщины с факторами риска рецидивирования, осложняющими факторами или с сопутствующими признаками инфекции верхних мочевых путей. Пациентки были рандомизированы на 2 группы: 1-я группа – терапии левофлоксацином (Флексидом) 250 мг 1 раз в день 3 дня; 2-я группа – терапии фосфомицином (Монуралом) 3 г однократный прием на ночь. На первом визите после подписания информированного согласия сбора жалоб и анамнеза всем пациенткам выполнялись физикальное обследование и общий анализ средней порции мочи, собиралась средняя порция мочи для бактериологического исследования. Затем производилась рандомизация в группу лечения левофлоксацином или в группу лечения фосфомицином. Второй визит проводился через 4 дня. На втором визите оценивалась симптоматика, проводился общий и бактериологический анализ средней порции мочи. В случае отрицательного результата бакпосева мочи или отсутствия чувствительности микроорганизма к назначенному препарату пациентка исключалась из исследования. Третий визит проводился через 1 мес. На нем также оценивалась симптоматика, проводился общий и бактериологический анализ средней порции мочи. Помимо этого производилось анкетирование и пациенток, и врачей с целью субъективной оценки результатов лечения. На четвертом визите через 6 мес с момента назначения лечения регистрировалось количество рецидивов ИМП в группах, анализировались корреляции рецидивов с исходными симптомами в общей когорте и внутри групп. С целью сравнительной оценки профилей безопасности используемых схем лечения проводилась регистрация нежелательных явлений в группах. Статистическая обработка проводилась в программе SPSS.10. Сравнения между группами производились с использованием критерия χ2, теста Манна–Уитни, точного критерия Фишера и оценки соотношения рисков. Результаты Исходно в исследование были включены 58 пациенток с острым неосложненным циститом, подтвержденным бактериологически. Полные данные по результатам обследования, лечения и 6-месячного наблюдения собраны у 52 пациенток: у 27 пациенток 1-й группы (левофлоксацина) и у 25 пациенток 2-й группы (фосфомицина). 6 пациенток прекратили участие в исследовании: 5 – отказались от контрольных визитов, у 1 по результатам бакпосева на первом визите имела место резистентность возбудителя к назначенному при рандомизации препарату, и она была выведена из исследования. Характеристики возбудителей острой неосложненной инфекции нижних мочевых путей на первом визите представлены в табл. 1–3. Как уже отмечалось, полные данные по результатам обследования, лечения и 6-месячного наблюдения были собраны у 52 пациенток, 27 из которых исходно рандомизированы в группу приема левофлоксацина (1-я группа), а 25 пациенток – в группу приема фосфомицина (2-я группа). При оценке исходных данных между группами не было выявлено статистически значимых отличий ни по одному из исходных симптомов (табл. 4). По процентному составу возбудителей на первом визите отличий между группами сравнения также не выявлено (р=0,32) – табл. 5. При оценке степени эрадикации уропатогенов на втором (через 4 дня) и третьем (через 1 мес) визитах получены следующие данные: На втором визите эрадикация в группе левофлоксацина отмечена у 26 (96,3%), персистирование у 1 (3,7%). В группе фосфомицина эрадикация установлена у 25 (100%) пациентов. Различия между группами статистически не значимые (р=0,519)1. На третьем визите в группе левофлоксацина эрадикация микроорганизмов установлена у всех 27 (100%) пациенток. В группе фосфомицина эрадикация имела место у 23 (92%), персистирование 1 (4%), реинфекция установлена у 1 (4%) пациентки. Отличия между группами статистически незначимы (р=0,325)2. При оценке симптомов на втором визите (через 4 дня) частое мочеиспускание в группе левофлоксацина отмечено у 3 (11,1%) пациенток, в группе фосфомицина у 8 (32%). По данному показателю различия между группами были выраженными, однако не достигли статически значимых величин (р=0,066)3. Болезненных позывов не было зарегистрировано ни у одной из пациенток. Резь и боль при мочеиспускании в группе левофлоксацина сохранились у 2 (7,4%) пациенток, в группе фосфомицина – у 3 (12%) пациенток. Различия между группами сравнения статистически незначимые (р=0,462)5. Повышения температуры тела, озноба не было ни у одной из пациенток. Болевые ощущения над лоном сохранялись у 1 (3,7%) пациентки из группы левофлоксацина. Помутнение и/или примесь крови в моче не были зарегистрированы ни у одной из пациенток в группах. При третьем визите частое мочеиспускание в группе левофлоксацина не отмечено, в группе фосфомицина было у 2 (8%) пациенток. Болезненных позывов не было ни у одной из пациенток. Резь и боль при мочеиспускании в группе левофлоксацина не отмечена, в группе фосфомицина сохранились у 1 (4%) пациентки. Повышение температуры тела, озноб, помутнение и/или примесь крови в моче не были зарегистрированы ни у одной из пациенток в группах. Таким образом, по степени выраженности симптомов острого цистита на втором и третьем визите эффективность левофлоксацина и фосфомицина не имела статистически значимых отличий. Единственным симптомом, по которому отличия приблизились к статистически значимым величинам, но достигли их, был симптом частых мочеиспусканий: на втором визите он чаще сохранялся в группе фосфомицина. По субъективной оценке пациентками на третьем визите (через 1 мес) в группе левофлоксацина терапия оценена как «удовлетворительная» 1(3,7%) пациенткой, «очень хорошая» 26 (96,3%) пациентками, в группе фосфомицина как «удовлетворительная» 4 (16%), как «очень хорошая» 21 (84%) пациентками. Значимых различий между группами по данному показателю не выявлено (р=0,152) . По субъективной оценке лечащими врачами на третьем визите в группе левофлоксацина эффективность как «выздоровление» отмечена у 27 (100%) пациенток, в группе фосфомицина у 21 (84%) пациенток, «улучшение» отмечено у 4 (16%) пациенток. По данному показателю результаты значимо лучше в группе левофлоксацина (р=0,047)6. Наличие рецидивов через 6 мес после первого визита в группах левофлоксацина и фосфомицина представлено в табл. 6. В группе лечения фосфомицином рецидивы имели место чаще, чем в группе левофлоксацина, причем отличие между группами оказалось статистически значимым (р=0,035)7. Соотношение рисков рецидивов группы фосфомицина/группы левофлоксацина составило 4,5 (95% доверительный интервал – ДИ 1–19,2). В общей когорте пациенток (n=52) нами не было выявлено статистически значимых корреляций между исходными клиническими проявлениями острого цистита и риском рецидива: • частое мочеиспускание при первом визите не было связано с возникновением рецидива (р=0,778)8; • болезненные позывы к мочеиспусканию не коррелировали с возникновением рецидива (р=0,717); • боль и резь при мочеиспускании не связаны с рецидивом (р=0,778); • повышение температуры тела не связано с рецидивом (р=0,456); • боль и неприятные ощущения над лоном не коррелировали с рецидивом (р=0,331); • помутнение мочи не коррелировало с рецидивом (р=0,625); • наличие примеси крови в моче не имело статистически значимой связи с возникновением рецидива (р=0,216), однако у больных с этим симптомом рецидивы были чаще. При анализе взаимосвязей между исходными клиническими проявлениями острого цистита и риском рецидива в группах сравнения у пациенток, принимавших фосфомицин, рецидив возникал чаще тогда, когда на первом визите имелась примесь крови в моче (табл. 7), однако данная закономерность не была статистически значимой (р=0,23). В группе левофлоксацина признаков взаимосвязи рецидива и наличия крови в моче на момент обращения вообще не было выявлено (р=0,692). Профиль безопасности сравниваемых схем лечения оказался благоприятным и не имел статистически значимых отличий (p=0,211). Нежелательные явления в группах сравнения представлены в табл. 8. Выводы По состоянию на 2010–2011 гг. в московском регионе основными возбудителями острого неосложненного цистита являются E. coli (81%), K. pneumoniae (6,9%), S. epidermidis (5,2%) и Enterococcus spp. 3 (5,2%). Наибольшая чувствительность возбудителей неосложненных острых циститов отмечена к левофлоксацину (98,3%), к фосфомицину (94,8%) и к ко-тримоксазолу (100%). Левофлоксацин (Флексид®) и фосфомицина трометамол (Монурал®) имеют сходную высокую клиническую и микробиологическую эффективность. По субъективной оценке пациентками результатов лечения значимых различий между группами не выявлено (р=0,152). По субъективной оценке лечащих врачей левофлоксацин статистически значимо превосходил фосфомицина трометамол по клинической эффективности (p=0,047). В группе лечения фосфомицином рецидивы имели место чаще, чем в группе левофлоксацина, при этом отличия между группами достигли статистически значимого уровня (р=0,035). Соотношение рисков рецидивов группа фосфомицина/группа левофлоксацина составила 4,5 (95% ДИ 1–19,2). У пациенток с макрогематурией на момент обращения рецидивы при лечении фосфомицином возникали чаще, чем у пациенток без макрогематурии. Однако данная закономерность не достигла статистически значимой силы (р=0,211). Заключение Результаты проведенного нами исследования позволяют сделать вывод о том, что даже при сходной эффективности стандартной антибактериальной терапии по привычным клиническим критериям среднесрочные результаты по частоте рецидивов могут существенно разниться. К сожалению, в настоящее время как в российской, так и в западной литературе практически отсутствуют работы по оценке результатов терапии острых неосложненных циститов в рассматриваемом контексте. В связи с этим нам представляется целесообразным проведение подобных исследований на бóльших группах пациенток и, возможно, с бóльшим периодом наблюдения.

About the authors

K. L Lokshin

A. R Gevorkyan

M. E Evdokimov

Yu. L Demidko

References

Supplementary files