Mesto obratimykh ingibitorov retseptorov R2Y12 pri ostrom koronarnom sindrome

Abstract

В настоящее время антитромбоцитарные препараты являются одной из наиболее значимых групп для лечения больных с острым коронарным синдромом (ОКС). В связи с появлением новых антитромбоцитарных препаратов и в зависимости от особенностей механизма действия расширяются возможности их применения. Согласно последним рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов (2006, 2007 г.) и Европейского кардиологического общества (2008, 2010, 2011 г.) лечение ОКС включает комбинированную антитромботическую терапию ацетилсалициловой кислотой (АСК) и блокаторами аденозин-5\'-дифосфата (АДФ) рецепторов тромбоцитов Р2Y12 в течение острого периода, а также в качестве вторичной профилактики.

Full Text

В настоящее время антитромбоцитарные препараты являются одной из наиболее значимых групп для лечения больных с острым коронарным синдромом (ОКС). В связи с появлением новых антитромбоцитарных препаратов и в зависимости от особенностей механизма действия расширяются возможности их применения. Согласно последним рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов (2006, 2007 г.) и Европейского кардиологического общества (2008, 2010, 2011 г.) лечение ОКС включает комбинированную антитромботическую терапию ацетилсалициловой кислотой (АСК) и блокаторами аденозин-5\'-дифосфата (АДФ) рецепторов тромбоцитов Р2Y12 в течение острого периода, а также в качестве вторичной профилактики. Тромбоцитарные рецепторы Р2Y12 Процесс активации тромбоцитов запускается при помощи различных тромбоцитарных факторов, включающих тромбин, тромбоксан А2 и АДФ. Последний является агонистом двух пуриновых тромбоцитарных рецепторов, связанных с G-белком: Р2Y12 и Р2Y1. Несмотря на то что максимальный антитромбоцитарный эффект достигается при одновременной стимуляции обоих рецепторов, Р2Y12 играет ведущую роль в активации гликопротеиновых рецепторов GP IIb/IIIa фибрина на заключительном этапе молекулярных процессов активации тромбоцитов. Связывание АДФ с рецепторами Р2Y1 приводит к активации Gq-белка, в свою очередь активируется фосфолипаза С, приводя к мобилизации внутриклеточного кальция, изменению формы тромбоцитов и транзиторному нарушению агрегации тромбоцитов. Связывание АДФ с рецепторами Р2Y12 приводит к активации Gi-белка, блокаде аденилатциклазы, снижению количества циклического аденозинмонофосфата, активации РI3-киназы, что сопровождается повышенной дегрануляцией тромбоцитов, продукцией тромбоксана, а также длительным нарушением агрегации. Блокаторы рецепторов Р2Y12 Пуриновый рецептор Р2Y12 – трансмембранный белок, состоящий из 342 аминокислотных остатков, расположен в мембране тромбоцитов, эндотелиальных клеток, клеток глии и кладкомышечных клеток; лигандами к рецептору служат пуриновые и пиримидиновые нуклеотиды. Структура рецептора закодирована в хромосоме 3q21-q25, среди аминокислотных остатков выделяют 4 цистеиновых в позиции 17, 97, 175 и 270: цистеиновые остатки в позиции 97 и 175, связанные дисульфидным мостиком, участвуют в процессе экспрессии рецептора, в то время как 2 N-концевых участка гликозилирования влияют на его активность. Агонистами рецепторов Р2Y12 являются АДФ и его аналоги: 2-метилтио-АДФ и (N)-метанокарба-2-метилтио-АДФ, в то время как аденозинтрифосфат (АТФ) и его аналоги являются антагонистами. Различают обратимые и необратимые блокаторы рецепторов Р2Y12. Присоединение к цистеиновым сульфгидрильным аминокислотным остаткам рецептора P2Y12 дисульфидного мостика изменяет его конформационную структуру необратимо, при этом уменьшается количество мест связывания АДФ. Такие изменения характерны для тиклопидина, клопидогрела и прасугрела. Элиногрел, тикагрелор и кангрелор характеризуются обратимостью связи с рецептором Р2Y12. Так, было показано, что тикагрелор связывается с рецептором P2Y12 в участке, отличном от места связывания с клопидогрелом. Таким образом, осуществляется неконкурентное с молекулой АДФ ингибирование рецепторов [1]. Следует отметить, что среди обратимых блокаторов рецепторов P2Y12 элиногрел и кангрелор пока находятся в стадии клинических исследований и имеют весьма туманную перспективу доведения до клинического применения, в то время как тикагрелор является зарегистрированным препаратом. Элиногрел (PRT060128) – первый препарат с возможностью внутривенного (в/в) и перорального применения, прошедший II фазу клинических исследований INNOVATE-PCI (Novel Intravenous and Oral P2Y12 Inhibitor, in Non-Urgent PCI) и превосходящий по антитромбоцитарной активности клопидогрел. По состоянию на январь 2012 г. исследования препарата прекращены. Кангрелор – препарат для внутривенного введения с быстрым обратимым эффектом после прекращения инфузии, показавший сравнительно больший антитромботический эффект по сравнению с клопидогрелом в ходе II фазы клинических исследований. Тем не менее эти результаты не были подтверждены в III фазе клинических исследований CHAMPION-PCI (A Clinical Trial to Demonstrate the Efficacy of Cangrelor) и CHAMPION-PLATFORM (Cangrelor Versus Standard Therapy to Achieve Optimal Management of Platelet Inhibition). Фармакодинамические характеристики перечисленных групп представлены в таблице. Наиболее изученным среди блокаторов Р2Y12-рецепторов является клопидогрел, относящийся к группе тиенопиридинов, чьи метаболиты необратимо модифицируют рецепторы Р2Y12. Препарат является пролекарством, активный метаболит образуется в результате биотрансформации, которая включает в себя его взаимодействие с ферментной системой печеночных цитохромов, в частности цитохрома Р-450, изофермента CYP2C19. Фармакогенетические аспекты действия блокаторов рецепторов Р2Y12 Клопидогрел. Определение механизмов индивидуальной чувствительности к клопидогрелу стало возможным в результате проведения фармакогенетических исследований. Генетические варианты цитохромов, в частности СYP2С19 и CYP3A4, ответственных за трансформацию пролекарства в активный метаболит, проявляются как в отношении снижения агрегации тромбоцитов, так и в отношении влияния на выживаемость. Так, у носителей мутации Leu33Pro GPIII отмечалась низкая степень агрегации тромбоцитов, что снижало эффективность клопидогрела; при носительстве мутаций А-293G CYP3A4 была выявлена более высокая эффективность клопидогрела [2]. Также доказано влияние генетических вариантов ABCB1-гена, кодирующего транспортный белок Р – гликопротеин, ответственного за абсорбцию клопидогрела. Повышенная экспрессия белка в результате генетических мутаций влияет на биодоступность субстратов препарата и самого активного метаболита [3, 4]. Тикагрелор. Отдельно изучался вопрос о возможном генетическом влиянии различных изоферментов печеночных цитохромов на активность тикагрелора, учитывая таковую при применении клопидогрела, при которой увеличивалось количество ишемических событий у пациентов с проведенной процедурой чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Целью исследования ONSET/OFFSET (Onset and Offset of Antiplatelet Effects of AZD6140 Compared With Clopidogrel and Placebo With Aspirin as Background Therapy in Patients With Stable Coronary Artery Disease) и RESPOND (Anti-Platelet Effects of AZD6140 Compared With Clopidogrel in Patients With Stable Coronary Artery Disease Previously Identified as Clopidogrel Non-Responders or Responders) стало определение влияния на антитромбоцитарный эффект генетически спрогнозированной метаболической активности системы цитохромов у больных, принимавших тикагрелор или клопидогрел. В группе тикагрелора независимо от типа генотипа цитохромов CYP2С19 и метаболической активности цитохромов не было выявлено влияния на антитромбоцитарный эффект по сравнению с клопидогрелом [5]. Клопидогрел при ОКС Эффективность клопидогрела при ОКС, ЧКВ, остром инфаркте миокарда (ИМ) была подтверждена в ряде больших клинических исследований. Так, в исследовании CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events), выполненном у больных с нестабильной стенокардией (НС) и ИМ без подъема сегмента ST (ИМбпST) с участием 12 562 больных, получавших помимо базовой терапии АСК клопидогрел или плацебо в течение 3–12 мес. В группе клопидогрела были выявлены более низкие уровни сердечно-сосудистой смертности (ССС), ИМ, ишемических инсультов (ИИ) по сравнению с группой плацебо (9,3 и 11,4% соответственно, р<0,001) [6]. В дополнительном исследовании PCI-CURE с участием 2568 больных с ОКСбпST, которым было выполнено ЧКВ, также было выявлено преимущество комбинированной терапии клопидогрелом и АСК в отношении уровня ССС, ИМ и экстренной коронарной реваскуляризации в течение 30 дней после ЧКВ по сравнению с АСК (4,5 и 6,4% соответственно, относительный риск 0,70, р=0,03) [7]. В исследовании CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation) с участием 2116 больных, разделенных на 2 группы: получавшие с 29-го дня в течение 1 года после ЧКВ клопидогрел и АСК или плацебо и АСК, – было выявлено, что длительная терапия клопидогрелом ассоциировалась со значительным снижением риска смерти, ИМ или инсульта по сравнению с группой плацебо (8,5 и 11,5% соответственно, р=0,02). Применение нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг до процедуры не влияло существенно на риск смерти, ИМ или необходимости экстренной реваскуляризации в течение 28 дней. Однако риск развития указанных состояний был несколько ниже у больных, принимавших клопидогрел как минимум за 6 ч до ЧКВ, – наблюдалось относительное снижение риска – 38,6% (р=0,051) [8]. Изучение клопидогрела при остром ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST) как с применением ЧКВ, так и без процедур реваскуляризации проводилось в исследованиях CLARITY (Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy) и PCI-CLARITY. По результатам исследований были выявлены более низкие уровни ССС, повторных ИМ и ИИ у пациентов, получавших комбинированную терапию, по сравнению с монотерапией АСК (CLARITY: 15 и 21,7% соответственно, р<0,001; PCI-CLARITY: 3,6 и 6,2% соответственно, р<0,008) [9, 10] Двойная антитромбоцитарная терапия с применением клопидогрела также стала основной после проведения ЧКВ. Согласно рекомендациям Европейского кардиологического общества по реваскуляризации (2010 г.) продолжительность лечения при ОКС в случае постановки металлических стентов должна составлять от 1 до 12 мес, стентов с лекарственным покрытием – 12 мес. При этом более долговременная терапия в этой группе может быть проведена, если в анамнезе есть такие тромботические эпизоды, как ИМ, а риск кровотечений низок [11]. Несмотря на очевидное благоприятное антитромботическое действие клопидогрела при ОКС, остаются ограничения в его применении. Так, отсроченное по времени начало действия клопидогрела способствовало разработке рекомендаций по назначению клопидогрела в нагрузочных дозах 300 и 600 мг (при постановке стентов с лекарственным покрытием). В результате генетически выявленной вариабельности активности изоферментов CYP было обнаружено разнообразие клинического ответа у разных пациентов. Учитывая необратимую модификацию рецепторов Р2Y12 при применении клопидогрела, увеличивается риск кровотечений у пациентов с планируемым проведением операции аортокоронарного шунтирования (АКШ). Также выявлены многочисленные лекарственные взаимодействия, снижающие продукцию активных метаболитов клопидогрела. Перечисленные обстоятельства способствовали разработке и применению новых антитромбоцитарных препаратов для лечения больных с ОКС. Тикагрелор Одним из новых антитромбоцитарных препаратов является нетиенопиридиновый обратимый антагонист аденозиновых рецепторов Р2Y12 тикагрелор, зарегистрированный в России в конце 2011 г. под названием Брилинта. Тикагрелор представляет собой пероральный антиагрегант для лечения больных с ОКС и является первым представителем химического класса циклопентилтриазолопиримидинов. Тикагрелор – активный обратимый ингибитор рецепторов Р2Y12, не требующий биотрансформации в активную форму. Основным крупнейшим исследованием, продемонстрировавшим преимущество тикагрелора в сочетании с АСК над клопидогрелом с АСК в предупреждении атеротромботических событий и ССС у пациентов с ОКС (НС, ИМпST, ИМбпST), стало исследование PLATO (Platelet Inhibitions and Platelet Outcomes) [12]. В исследовании принимали участие 18 624 больных, рандомизированных на 2 группы: получавшие клопидогрел (в нагрузочной дозе от 300 до 600 мг с последующим приемом в дозе 75 мг/сут) и получавшие тикагрелор (в нагрузочной дозе 180 мг с последующим приемом 90 мг 2 раза в сутки) в дополнение к антитромбоцитарной терапии АСК в дозировке от 75 до 100 мг. Нагрузочная доза АСК для больных, ранее ее не принимавших, составляла 325 мг, также 325 мг было разрешено к применению в течение 6 мес после постановки стента. В исследование включались больные, госпитализированные по поводу ОКСпST и ОКСбпST в течение 24 ч от момента развития симптомов. Больные c ОКСбпST должны были иметь минимум 2 дополнительных критерия включения: ишемические изменения сегмента ST по данным электрокардиографии (ЭКГ), положительные результаты биомаркеров, свидетельствующие о некротических изменениях миокарда, или 1 из следующих факторов риска: возраст старше 60 лет; наличие в анамнезе предыдущих ИМ и операции АКШ; доказанный артеросклероз коронарных артерий со стенозированием более 50% минимум в 2 сосудах; анамнез перенесенного ИИ или транзиторной ишемической атаки; атеросклеротическое сужение сонных артерий более 50% или процедура реваскуляризации церебральных артерий; сахарный диабет; облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей; хроническая почечная недостаточность, определяемая по снижению скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин по Кокрофту–Голду. Больных с ОКСпST включали в исследование, если на ЭКГ регистрировался подъем сегмента ST минимум на 1 мм минимум в 2 отведениях или регистрировалась впервые возникшая блокада левой ножки пучка Гиса, больным планировалось проведение ЧКВ, не был проведен тромболизис. Таким образом, в исследование были включены больные с ОКСбпST с умеренным и высоким риском с запланированной консервативной или инвазивной тактикой ведения или больные с ОКСпST с планируемым ЧКВ. Лечение проводилось от 6 до 12 мес и в среднем составило 9 мес. К 12-му месяцу оценивались первичные конечные точки (ССС, ИМ или ИИ), которые составили в группе тикагрелора 9,8% по сравнению с группой клопидогрела 11,7% (р<0,001). Вторичные конечные точки: ИМ составил 5,8% в группе тикагрелора по сравнению с 6,9% в группе клопидогрела (р=0,005) и ССС – 4,0% по сравнению с 5,1% соответственно (р=0,0001). Не было зарегистрировано статистически значимой разницы в двух группах по частоте возникновения ИИ (1,5% в группе тикагрелора по сравнению с 1,3% у клопидогрела, р=0,22). Также отличительной особенностью этого исследования стало снижение общей смертности в группе лечения тикагрелором (4,5%) по сравнению с клопидогрелом (5,9%) (р<0,001). Снижение уровня ишемических событий у больных с ОКС в группе тикагрелора происходило независимо от диабетического статуса или гликемического контроля без увеличения количества больших кровотечений. При анализе отдельных подгрупп больных, принимавших тикагрелор, в частности больных сахарным диабетом, максимальное снижение смертности от всех причин происходило у больных с уровнем гликированного гемоглобина А1С более 6%. Особенности применения тикагрелора у пациентов с ОКС с консервативной тактикой ведения Отдельная ветвь исследования PLATO [13], направленная на оценку эффективности тикагрелора по сравнению с клопидогрелом у больных с ОКС с планируемой консервативной тактикой ведения, включала 5216 больных, у 91,6% которых были диагностированы ИМбпST и НС, у 8,4% – ИМпST. Частота регистрации первичной комбинированной конечной точки, состоящей из ССС, ИМ, ИИ в группе тикагрелора, была ниже по сравнению с группой клопидогрела (12 и 14,3% соответственно, р=0,04). Частота больших кровотечений (11,9 и 10,3% соответственно, р=0,08) и кровотечений, не связанных с процедурой АКШ (4,3 и 3,1% соответственно, р=0,10), была несколько выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогрела, хотя различия были статистически недостоверными. Тикагрелор у больных с инвазивной тактикой ведения Всем больным в исследовании PLATO, уже рандомизированным и получающим клопидогрел или тикагрелор, которым планировалось проведение ЧКВ спустя 24 ч от момента рандомизации, добавлялась дополнительная нагрузочная доза клопидогрела 300 мг или 90 мг тикагрелора на усмотрение исследователей. Уровень тромбозов стентов по результатам исследования PLATO был ниже в группе тикагрелора (1,3%) по сравнению с клопидогрелом (1,5%) (р<0,01). Тикагрелор и операция АКШ В исследовании PLATO всем больным с планируемым проведением операции АКШ была рекомендована отмена клопидогрела за 5 дней, а тикагрелора – за 24–72 ч до проведения операции. При анализе результатов у 6,8% больных, которым была проведена операция АКШ, отмечалось снижение уровня общей смертности (4,7 и 9,7%, р<0,01), ССС (4,1 и 7,9%, р<0,01) и смерти от других причин (0,7 и 2,0%, р=0,07) в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогрела. При этом не было зарегистрировано межгрупповых отличий по частоте кровотечений, связанной с оперативным вмешательством [14]. Следует, однако, обратить внимание на тот факт, что в инструкции к препарату рекомендована отмена лекарства за 7 дней. Пути предупреждения возможных побочных эффектов Основными побочными эффектами любых антитромбоцитарных препаратов являются кровотечения. С появлением новых атитромбоцитарных препаратов с более высоким антитромботическим потенциалом на протяжении последних лет регистрируется тенденция к увеличению количества кровотечений. В исследовании PLATO по частоте больших кровотечений не было выявлено статистически значимых отличий между группами тикагрелора (11,6%) и клопидогрела (11,2%) (р=0,43). Тем не менее количество больших кровотечений, не связанных с процедурой АКШ, было достоверно выше у больных в группе тикагрелора (4,5%) по сравнению с клопидогрелом (3,8%) (р=0,03) преимущественно после 30-го дня лечения. Комбинированная конечная точка, состоящая из больших и малых кровотечений, также была выше в группе тикагрелора (16,1%), чем в группе клопидогрела (14,6%) (р=0,03). Количество больших кровотечений, связанных с процедурой АКШ, не отличалось между группами (7,4% в группе тикагрелора и 7,9% в группе клопидогрела, р=0,32). Также не было зарегистрировано разницы между 2 группами по количеству фатальных кровотечений (0,3% в 2 группах) [15]. В исследовании PLATO у определенной группы больных (n=1413) – когорты больных Северной Америки – первичная конечная точка в группе тикагрелора регистрировалась чаще, чем в группе клопидогрела (12,6 и 10,1% соответственно), различия не были статистически достоверными. Полученные результаты послужили основой для углубленного анализа. Было выявлено, что данная группа составляет 7,5% от общей группы больных, соответственно, экстраполирование данных на общую популяцию возможно лишь с большими ограничениями. Группа больных Северной Америки была достаточно гетерогенной, с различными тактиками ведения больных, большим числом процедур реваскуляризации с постановкой стентов с лекарственным покрытием, а также с использованием высоких доз АСК. Также в этой группе была зарегистрирована меньшая приверженность больных лечению исследуемым препаратом (86%) по сравнению с остальными пациентами (95%). Тем не менее выявленные отличия у этой группы больных стали основанием для внесения в инструкцию по применению тикагрелора ограничения максимально допустимой поддерживающей дозы АСК до 75–100 мг/сут [16]. Сочетание тикагрелора с другими лекарствами Из исследования PLATO исключались больные, принимающие ингибиторы цитохромов CYP3А4 (например, кетоконазол), их индукторы (например, рифампицин) или субстраты цитохромов CYP3А4 с узким терапевтическим индексом (например, циклоспорин). Перечисленные препараты вошли в инструкцию по применению тикагрелора как недопустимые к совместному применению [17]. Тикагрелор увеличивает концентрацию в крови препаратов, метаболизируемых цитохромом CYP3A, таких как симвастатин, в то время как ингибиторы этого цитохрома увеличивают концентрацию тикагрелора в крови и период полувыведения препарата. Ограничения и побочные эффекты тикагрелора При печеночной или почечной недостаточности при использовании тикагрелора не требуется коррекции дозы, однако препарат противопоказан при наличии тяжелой печеночной недостаточности. Одышка по результатам исследований является самым частым (до 15%) побочным эффектом при приеме тикагрелора, возникает, как правило, в течение 1-й недели лечения и носит как преходящий, так и постоянный (до момента отмены препарата) характер. Одышка, наиболее вероятно, связана с повышенной концентрацией аденозина, активирующего А1-рецепторы. Было установлено, что тикагрелор может ингибировать нуклеозидные белки – переносчики аденозина, повышая его концентрацию в крови. Тем не менее у пожилых больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких не было выявлено способности тикагрелора вызывать бронхоспазм, однако, учитывая высокий риск развития хронической сердечной недостаточности у больных с ишемической болезнью сердца, принимающих тикагрелор, появление одышки требует окончательной верификации ее этиологии [18]. С повышенной концентрацией аденозина связывают и такие побочные эффекты, как повышение уровня мочевой кислоты (увеличение на 0,6 мг/дл по сравнению с увеличением на 0,2 мг/дл на фоне приема клопидогрела) и уровня креатинина (у 7,4% больных регистрировалось более чем 50% увеличение на фоне приема тикагрелора сравнительно с 5,9% больных на фоне приема клопидогрела). В результате стимуляции аденозином А2А-рецепторов усиливается пуриновый обмен с одновременным снижением транспорта мочевой кислоты. Частота возникновения подагры на фоне приема тикагрелора была низкой и не отличалась от группы клопидогрела [19]. Также в исследовании PLATO на фоне приема тикагрелора были зарегистрированы эпизоды брадикардии и синоатриальных пауз, длящихся более 3 с. Полученные результаты объясняются также ингибирующим воздействием повышенных концентраций аденозина на синоатриальный узел и атриовентрикулярную узловую активность. Пациенты с риском возникновения брадиаритмий, по мнению исследователей, исключались из дальнейшего участия в исследовании. Паузы, выявленные в ходе исследования, были бессимптомными, чаще всего регистрировались в ночное время, наиболее часто возникали в течение острого периода ОКС и не требовали постановки электрокардиостимулятора. Заключение Таким образом, в настоящее время расширились возможности антитромботической терапии у больных с ОКС. Место тикагрелора как антитромбоцитарного препарата в неотложной кардиологии зависит от многих факторов, включающих также комплаентность больного к двукратному приему препарата. Тем не менее эффективность его антитромбоцитарного эффекта с одновременным снижением частоты общей смертности неоспорима, что послужило основанием внесения этого препарата в рекомендации Европейского кардиологического общества по лечению больных с ОКСбпST в 2011 г. и рекомендации по реваскуляризации в 2010 г. Тикагрелор рекомендован всем больным с ОКСбпST, которым планируется первичная ангиопластика и не проводился тромболизис, а также больным с ОКСбпST c умеренным и высоким риском в нагрузочной дозе 180 мг с последующим приемом 90 мг 2 раза в день, независимо от первоначально запланированной тактики ведения, включая предшествующее лечение клопидогрелом (класс рекомендаций IB). Клопидогрел в нагрузочной дозе 300 мг с последующим приемом 75 мг в день рекомендован пациентами в случае невозможности приема тикагрелора (класс рекомендаций IA). Индекс лекарственных препаратов: Тикагрелор: БРИЛИНТА (АстраЗенека)