Problema kognitivnogo defitsita u patsientov s metabolicheskim sindromom

Full Text

С оздание теории о метаболическом синдроме (МС) является одним из важных событий, определяющих перспективу профилактики развития сахарного диабета (СД) типа 2 и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), связанных с атеросклерозом. В проспективных исследованиях было показано, что риск развития СД типа 2 у пациентов с МС в 5–9 раз превышает риск инсульта и ишемической болезни сердца (ИБС) и в 3 раза выше по сравнению с пациентами без МС [1, 2]. По определению Международной федерации диабета МС представляет собой сочетание абдоминального ожирения, артериальной гипертензии (АГ), дислипидемии [гипертриглицеридемии, увеличения холестерина липопротеидов низкой плотноcти (ХС ЛПНП) и низкого уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП)], инсулинорезистентности (ИР), гиперинсулинемии (ГИ), изменений в системе гемостаза и ранних нарушений углеводного обмена. Клиническая значимость этих нарушений заключается в том, что их сочетание в значительной степени ускоряет развитие СД типа 2 и сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза [3]. Основными целями при коррекции МС являются воздействие на ИР и ГИ, снижение массы тела на 5–10% от исходного, восстановление нарушений углеводного и липидного обменов, нормализация артериального давления (АД), что в конечном итоге снижает число сердечно-сосудистых осложнений [4]. Сегодня в лечении МС используют немедикаментозные и медикаментозные методы. В проспективных исследованиях показано, что изменение образа жизни, включающее диетические ограничения и физическую активность, направленные на уменьшение количества абдоминальной жировой ткани, занимает самое важное место в коррекции МС. Поэтому, безусловно, всем пациентам с избыточным весом и/или абдоминальным ожирением показаны активные мероприятия по снижению массы тела на 5–10% от исходной, поскольку даже небольшое уменьшение количества висцерального жира благоприятно сказывается на общем сердечно-сосудистом риске, в том числе способствует профилактике сердечной недостаточности, а также снижает ИР и вероятность развития новых случаев диабета, а также связанных с ним осложнений. Однако в реальной клинической практике с использованием только немедикаментозных мероприятий не всегда удается достичь желаемого результата, поэтому часто возникает необходимость присоединения медикаментозной терапии. Существует несколько групп препаратов (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, агонисты имидазолиновых рецепторов, статины, антигипергликемические препараты), чьи заслуги в терапии МС неоспоримы [5]. Наиболее сложной задачей остается модификация образа жизни пациентов с повышенным кардиоваскулярным риском. Помимо рекомендации по уменьшению калорийности рациона и расширению физической активности, эффективное ведение пациентов с 114 | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 10 | www.consilium-medicum.com | ожирением предполагает поведенческую терапию. Пациентам важно помочь преодолеть возможные препятствия и сформировать долговременную приверженность новому образу жизни, учитывая сопутствующую патологию. Однако сложность проведения такой терапии обусловлена не только возможными техническими и материальными проблемами, но и выраженным снижением возможности восприятия новой информации пациентами, что может быть проявлением начальных стадий когнитивных нарушений. Когнитивные нарушения у пациентов с МС В целом ряде исследований показано, что у пациентов с МС повышен риск развития когнитивных нарушений, как преддементных, так и достигающих степени деменции. При этом влияние ИР на когнитивные функции нельзя объяснить лишь пожилым возрастом больных или другими метаболическими процессами, связанными со старением. Исследования показали, что молодые люди с нарушением толерантности к глюкозе хуже выполняли тесты на логическую и ассоциативную память, независимо от уровня глюкозы в крови в момент тестирования. У лиц среднего возраста с нарушением толерантности к глюкозе также отмечено снижение показателей, оценивающих нейродинамические и мнестические процессы, независимо от влияния других факторов в сравнении с возрастной нормой. Аналогичное когнитивное снижение было также отмечено у лиц среднего возраста, страдающих СД типа 2 [6]. С возрастом когнитивные нарушения, связанные с ИР, имеют тенденцию к нарастанию, даже при отсутствии СД типа 2, при этом преимущественно нарушается выполнение тестов на рабочую память, нейродинамические и регуляторные функции, слухоречевую память с немедленным и отсроченным воспроизведением, что в целом указывает на преобладание подкорково-лобного типа нейропсихологических нарушений. Зрительно-пространственные и речевые функции остаются относительно сохранными. Отмечена связь МС развитием депрессии, что также может вносить вклад в развитие когнитивной дисфункции и согласуется с подкорково-лобным нейропсихологическим профилем. У пациентов с умеренным когнитивным расстройством, страдающих МС, риск конверсии в деменцию повышается примерно в 2 раза [7]. Механизм развития когнитивных нарушений при МС Неблагоприятное влияние на деятельность мозга могут оказывать все основные клинические составляющие МС, прежде всего АГ, ожирение и гипергликемия. При комбинации нескольких факторов риск развития заболевания может существенно увеличиваться. С помощью регрессионного анализа показано, что степень когнитивного снижения в большей степени зависит от ИР, нежели от других компонентов МС. Когнитивный дефицит, наблюдаемый у пациентов с СД типа 2, также может быть отнесен прежде всего на счет ИР [8]. В клинических исследованиях была показана общность механизмов развития когнитивного дефицита при СД и болезни Альцгеймера (БА), больные с СД входят в группу риска развития деменции. Известно, что в процессе старения мозга принимают участие те же патогенетические механизмы, что и при развитии диабетических осложнений, ключевым из которых является оксидативный стресс. Выявляемые при нейропсихологическом обследовании изменения у больных СД типа 2 более стойкие, чем при СД типа 1. Это чаще всего средней степени выраженности нарушения вербальной памяти и процесса обработки информации, кроме того, при СД выявляются нарушения праксиса, гнозиса, речевых и пространственных функций, зрительной и слуховой памяти, а также межполушарных взаимодействий с дисфункцией правого полушария [9]. | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 10 С м е ж н ы е п р о б л е м ы к а р д и о л о г и и Выявление когнитивных нарушений у пациентов с наличием и отсутствием МС. 2 3 1 5 4 Без МС: 1 – без когнитивных нарушений, 2 – умеренные когнитивные нарушения; 3 – выраженные когнитивные нарушения. С МС: 4 – умеренные когнитивные нарушения; 5 – выраженные когнитивные нарушения. Инсулинорезистентность и риск развития болезни Альцгеймера В многочисленных исследованиях показана связь между СД типа 2, ожирением, АГ и повышением риска БА в пожилом возрасте. Показано, что риск БА у лиц с ИР повышен в 1,3 раза. Недавно опубликованные результаты Роттердамского исследования показали, что риск БА у больных с СД непосредственно связан с наличием ИР и уровнем инсулина в крови [8]. Коррекция основных нарушений при МС Изменения на стадии клинических проявлений СД, безусловно, необратимы, поэтому даже раннее начало лечения СД типа 2 не может привести к полному выздоровлению. Однако если начать профилактические мероприятия до дебюта СД типа 2 – на этапе предиабета и абдоминального ожирения, т.е. МС, можно предотвратить развитие и прогрессирование СД типа 2 и сопутствующих ему тяжелых сердечно-сосудистых осложнений. Первым шагом, конечно, является эффективное изменение образа жизни, что подразумевает в первую очередь снижение массы тела у пациентов с избыточным весом на 5–10% от исходного значения. Рекомендации включают в себя обязательные немедикаментозные этапы: соблюдение гипокалорийной диеты и регулярные физические нагрузки, которые должны положительно повлиять на снижение массы тела, ИР, нормализацию АД, липидных нарушений и восстановление углеводного обмена. Большую роль в профилактике развития СД и ССЗ у пациентов с МС играют «школы для пациентов с ожирением», где подробно рассматриваются аспекты правильного питания и необходимой физической активности. Подобные обучающие программы требуют активного участия пациента в усвоении и использовании нового для них материала, что весьма ограничивает возможности таких программ у пациентов со сниженными когнитивными процессами. Поэтому важным аспектом терапии у таких пациентов будет предупреждение развития деменции и прежде всего предполагает раннюю диагностику первых когнитивных нарушений на стадии умеренных когнитивных расстройств (УКР). УКР – это приобретенные объективные нарушения одной или нескольких когнитивных функций в результате органического поражения головного мозга, не приводящие к утрате пациентом независимости и самостоятельности в повседневной жизни. При УКР отсутствует бытовая, социальная и профессиональная дезадаптация, однако могут отмечаться затруднения при осуществлении сложных видов деятельности и обучении. К сожалению, в реальной клинической практике когнитивные расстройства часто диагностируют поздно. Это связано с недостаточным владением неврологами, терапевтами, кардиологами, эндокринологами и врачами других специальностей методами для диагностики когнитивных расстройств, такими как нейропсихологические тесты [10]. Наличие когнитивного дефицита следует обязательно учитывать при планировании терапии пациентов с МС: лечение в этом случае должно быть максимально упрощено и корригироваться поэтапно, чтобы обеспечить оптимальный результат. С целью изучения распространенности УКР у пациентов с МС в группе пациентов, проходящих обучение в «школе больного ожирением», был выполнен скрининг. 215 пациентов с ожирением в возрасте 35–69 лет прошли обследование, включающее выявление основных характеристик МС и оценку общего состояния когнитивной сферы и различных когнитивных функций в отдельности, которые оценивали по двум методикам: краткая шкала оценки психического статуса (MMSE); методика мини-ког. Критерии включения в исследование (определение МС согласно критериям ВНОК, 2007 г. [11]): абдоминальное ожирение: обхват талии (ОТ)>102 см у мужчин и >88 см у женщин; гликемия натощак ≥6,1ммоль/л, но <7 ммоль/л и/или гликемия через 2 ч после нагрузки 75 г глюкозы в интервале 7,8–11,0 ммоль/л включительно; триглицериды (ТГ) ≥1,7 ммоль/л; ХС ЛПВП<1,0 ммоль/л у мужчин и <1,2ммоль/л у женщин; ХС ЛПНП>3,0 ммоль/л; АГ: АД≥130/85 мм рт. ст.: баллы по шкале MMSE от 24 до 30; положительный тест мини-ког; ≥43 баллов по опросникуMcNair и Kahn. Критерии исключения: СД типа 1, ИБС, стенокардия напряжения I–IV функционального класса (согласно классификации канадской ассоциации кардиологов, 2001) нестабильная стенокардия, острый ИМ, хроническая сердечная недостаточность, в том числе обусловленная перенесенным Q-образующим ИМ, недостаточностью кровообращения 1–3-й степени, бронхиальная астма и дыхательная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения, хроническая почечная недостаточность, тяжелые нарушения функции печени (повышение уровня трансаминаз в крови в 2 раза более нормы), заболевания желудочно-кишечного тракта в стадии обострения, хронический алкоголизм; онкологические заболевания; прием контрацептивных препаратов, вторичные АГ; беременность и лактация; участие пациента в любом другом исследовании в течение последних 30 дней перед отбором в данное исследование. Материалы и методы исследования Все пациенты прошли обследование: опрос, включающий вопросы по наследственности, статусу курения, потреблению алкоголя, диетологический опрос, опрос по течению АГ и сопутствующих заболеваний; измерение роста, веса, ОТ, обхвата бедер (ОБ); расчет индекса массы тела и ОТ/ОБ; измерение систолического и диастолического АД (САД и ДАД), частоты сердечных сокращений в покое; ЭКГ в 12 отведениях в покое 116 | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 10 | www.consilium-medicum.com | С м е ж н ы е п р о б л е м ы к а р д и о л о г и и Таблица 1. Значения основных параметров МС у пациентов с когнитивными нарушениями Показатель Параметры, n=65 Вес, кг/м3 39,0±0,8 ОТ, см 110±2 ОБ, см 115±2 Инсулин, мкЕд/л 13,0±1,8 Глюкоза натощак, ммоль/л 7,5±0,3 ОХС 5,6±0,2 ТГ, ммоль/л 1,84±0,14 ХС ЛПВП 1,5±0,05 ХС ЛПНП, ммоль/л 3,87±0,18 САД, мм рт. ст. 140±3 ДАД, мм рт. ст. 83±1 Таблица 2. Факторы риска деменции Не корригируемые Потенциально корригируемые Пожилой возрастОтягощенный семейный анамнезНосительство патологических АПОЕ-4, пресенилин-1, пренеселин-2, ген, кодирующий белок – предшественник амилоида АГАтеросклероз СДДефицит витамина В12, фолиевой кислоты ГипергомоцистеинемияГиперлипидемия Недостаточная интеллектуальная активностьГиподинамия Ожирение в положении лежа; количественное определение в крови показателей липидного спектра: общий ХС (ОХС), ТГ и ХС ЛПВП; расчет ХС ЛПНП; количественное определение в крови глюкозы натощак и через 2 ч после нагрузки; количественное определение иммунореактивного инсулина натощак; расчет индекса ИР HOMA-IR; количественное определение аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы в крови. Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0, разработанных для Microsoft Windows. Данные представлены в виде средних арифметических значений и ошибок среднего. Достоверность различий оценивали по методу вариационной статистики с использованием критерия Краскела–Уолиса для независимых выборок и критерия Уилкоксона для парных случаев непараметрических распределений. Различия считались достоверными при значениях p<0,05. Результаты исследования и обсуждение В результате проведенного первичного обследования у 215 пациентов с ожирением МС был выявлен у 65 человек, остальные 150 пациентов имели 1 или 2 признака МС. Жалобы на снижение памяти или умственной работоспособности предъявляли 204 пациента (95%). С помощью объективных нейропсихологических тестов были выявлены следующие нарушения: у 7 пациентов без МС (3%) результат по тесту MMSE составил 24 балла или менее, что свидетельствует о наличии выраженных когнитивных нарушений, у 45 пациентов без МС (21%) результат по тесту MMSE составил 25–27 баллов, были ошибки в тесте мини-ког, что соответствует развитию УКР. По результатам нейропсихологических тестов у 98 пациентов без МС никаких нарушений в когнитивной сфере выявлено не было. У всех пациентов с МС были выявлены когнитивные нарушения разной степени выраженности (см. рисунок). Таким образом, после первичного скрининга в исследование были включены 65 пациентов (7 мужчин и 58 женщин), средний возраст 54,8±1,2 года с МС, включающим нарушение толерантности к глюкозе в сочетании или без нарушенной гликемии натощак, или СД типа 2, АГ, атерогенную дислипидемию, а также умеренные или выраженные когнитивные расстройства. Согласно классификации ВОЗ/МОАГ (1999 г.) 46 больных с МС, включенных в исследование, имели гипертоническую болезнь I стадии, риск 3 (высокий), тогда как 19 пациентов имели гипертоническую болезнь II стадии, риск 3 (высокий). Из 65 пациентов с МС, включенных в исследование, антигипертензивную терапию не систематически (от случая к случаю или при плохом самочувствии) принимали 54 больных (84%), 5 (7%) пациентов постоянно принимали назначенную антигипертензивную терапию и 6 (9%) пациентов не получали никакой терапии. Из гипотензивных препаратов, принимаемых пациентами, 55% составляли ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, 23,3% – b-блокаторы, 8,3% – диуретики и 3,3% – комбинированные препараты. В зависимости от преимущественного повышения того или иного компонента липидного спектра у пациентов, включенных в исследование, была выявлена гиперлипидемия IIb типа (по ВОЗ) у 51 (82%) пациента и гиперлипидемия IV типа (по ВОЗ) у 14 (18%) пациентов. Гиполипидемическую терапию не получал ни один из включенных в исследование. По результатам проведенного опроса выявлено, что наследственный анамнез был отягощен: ИБС (27 случаев), гипертонической болезнью (36 случаев) и СД типа 2 (48 случаев). Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1. Из обследованных пациентов с МС жалобы на снижение памяти или умственной работоспособности предъявляли 54 пациента (84%), 38 – на «шум» в голове или другие аналогичные жалобы. С помощью объективных нейропсихологических тестов были выявлены следующие нарушения: у 8 пациентов c МС (11%) результат по тесту MMSE составил 24 балла или менее, что свидетельствует о наличии выраженных когнитивных нарушений. У остальных 58 пациентов (43,0%) результат по тесту MMSE составил 25–27 баллов, были | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 10 | 117 С м е ж н ы е п р о б л е м ы к а р д и о л о г и и ошибки в тесте мини-ког. В результате УКР были выявлены в 89% случаев у пациентов с МС, у 11% пациентов с МС они достигали значительной выраженности (менее 25 баллов по MMSE). Таким образом, применение простых, малозатратных по времени нейропсихологических тестов позволило выявить умеренные и выраженные когнитивные нарушения у пациентов с МС, влияющие на проведение основных лечебно-профилактических мероприятий. В ведении пациентов с УКР профилактика деменции более важна, чем уменьшение выраженности уже имеющихся когнитивных нарушений. Основной мишенью профилактических мероприятий должны стать потенциально корригируемые факторы риска деменции (табл. 2). Следует отметить, что ССЗ являются значимыми факторами риска развития деменции, и их лечение уменьшает риск. В настоящее время имеются убедительные доказательства профилактического эффекта антигипертензивных средств в отношении прогрессирования когнитивных нарушений. Среди корригируемых факторов риска деменции значимую позицию занимает атеросклероз. Современная концепция раннего вмешательства у пациентов с высоким и очень высоким риском развития ССЗ, направленная на коррекцию гиперлипидемии, очень близка по существу к ранней профилактике УКР и развития деменции. Взаимосвязь терапии статинами и состоянием когнитивных функций отражена во многих исследованиях. Так, было показано, что прием статинов значимо снижает риск развития когнитивных нарушений у пожилых людей. Анализ результатов исследования 1674 пожилых американцев показал, что применение статинов снижало риск развития деменции практически в два раза [12]. По данным другого исследования, применение статинов также значимо снижает риск развития когнитивных нарушений [13]. Таким образом, статины, оказывая плейотропное действие на множество патогенетических факторов возникновения и прогрессирования когнитивной дисфункции сосудистого генеза, могут быть рекомендованы в качестве не только терапевтического, но и профилактического средства для предупреждения развития и прогрессирования когнитивных расстройств. Последние метаанализы показали, что наиболее эффективными статинами являются синтетические, среди которых особый интерес для клиницистов представляют способные не только предотвращать или замедлять развитие атеросклероза, но и уменьшать размер уже существующей атеросклеротической бляшки [14]. Аторвастатин доказал возможность замедления и регресса атеросклеротической бляшки как минимум в двух крупных исследованиях с использованием внутрисосудистой ультразвуковой методики REVERSAL и ESTABLISH [15, 16]. Результаты исследования когнитивных функций у пациентов, получавших аторвастатин, подтверждают его благоприятное влияние на нейродинамические процессы внимания и память. Полученные результаты показали, что на фоне проводимого лечения аторвастатином возрос объем непосредственного и отсроченного запоминания у пациентов, было отмечено, что наилучший эффект возникает при длительном приеме препарата – в течение года и более [17]. Аторвастатин является эффективным липиднормализующим препаратом: он обладает выраженной гипохолестеринемической и гипотриглицеридемической активностью. Лечение аторвастатином оказывает положительное влияние на эмоционально-аффективную и интеллектуально-мнестическую деятельность [18]. В настоящее время в России успешно применяют Аторвастатин-ТЕВА (ТЕВА, Израиль) в комплексной терапии МС [19]. У пациентов с МС и высоким риском развития деменции применение аторвастатина может давать дополнительные преимущества в виде влияния на функции внимания и памяти.

About the authors

V. N Shishkova

M. E Osychenko

References

Supplementary files