Primenenie razlichnykh form nitratov v lechenii stenokardii

Abstract

Согласно рекомендациям Европейского кардиологического общества 2010 г. основой фармакологического лечения хронической стабильной стенокардии по-прежнему остаются три класса антиангинальных препаратов – b-блокаторы, антагонисты кальция и нитраты. Все три класса антиангинальных средств эффективны в профилактике стенокардии, и исследования не показали преимущества какого-либо одного из них.Клиническая эффективность нитратов при стенокардии в значительной степени зависит от того, какой препарат, в какой дозе и лекарственной форме используется, а также от схемы его назначения. Как показывает практика, нитраты, к сожалению, до сих пор часто дозируются неправильно. Обычно назначают сразу несколько антиангинальных препаратов, не отрабатывая оптимальную дозу каждого из них для конкретного пациента. Это значительно снижает эффективность терапии и ведет к ошибочному заключению о рефрактерности стенокардии к лекарственному лечению. Согласно же международным рекомендациям лечение следует начинать с монотерапии, прибегая к комбинации препаратов лишь при отсутствии необходимого эффекта. Дозирование одного лекарственного средства должно быть оптимизировано перед добавлением другого.

Full Text

Согласно рекомендациям Европейского кардиологического общества 2010 г. основой фармакологического лечения хронической стабильной стенокардии по-прежнему остаются три класса антиангинальных препаратов – b-блокаторы, антагонисты кальция и нитраты. Все три класса антиангинальных средств эффективны в профилактике стенокардии, и исследования не показали преимущества какого-либо одного из них. Нитраты (эфиры азотной кислоты) используются в клинической практике более 100 лет. Это наиболее часто применяемая при стенокардии группа антиангинальных препаратов. Они уменьшают потребность миокарда в кислороде за счет системного расширения вен и артерий, в результате чего снижается пред- и постнагрузка левого желудочка и уменьшается работа миокарда. Открытие «производимого эндотелием расслабляющего фактора» – ПЭРФ (endothelium derived relaxing factor – EDRF) в 1980-х годах позволило лучше понять действие нитратов. ПЭРФ – эндогенный нитрат, который сходен с монооксидом азота (NO). ПЭРФ продуцируется интактным эндотелием сосудов и стимулирует растворимую гуанилатциклазу в близлежащих клетках гладких мышц. Внутриклеточная концентрация циклического гуанозинмонофосфата благодаря этому повышается, вследствие чего происходят расслабление клетки гладкой мышцы и расширение сосуда. Расширение сосуда, вызванное экзогенными органическими нитратами, такими как нитроглицерин (НГ), изосорбид динитрат (ИСДН) и изосорбид мононитрат (ИСМН), не зависит от эндотелия. В гладкомышечной клетке эти нитраты превращаются в диоксид азота и затем в нитрозотиол, который служит посредником для образования NO. Для этого превращения необходимы тиоловые соединения. Далее органические нитраты превращаются в NO ферментами на внешней стороне клеточной мембраны. При этом ферментативном превращении кофакторами служат сероводородные доноры. Поскольку образование NO из экзогенных органических нитратов не зависит от функционального состояния эндотелия, они эффективны в пораженных атеросклерозом коронарных артериях. В стенках вен мышечных волокон значительно меньше, чем у артерий, поэтому расширение венозной системы вызывается значительно меньшими дозами нитратов. Наиболее выражено воздействие нитратов на венозные объемные сосуды, главным образом в висцеральных областях и в конечностях. Депонирование крови в расширенных венозных сосудах приводит к уменьшению притока крови к сердцу, что обеспечивает более низкое давление наполнения, меньшее напряжение стенки желудочков, и в конечном итоге – к уменьшению потребления кислорода миокардом. Благодаря уменьшению напряжения стенки увеличивается кровоснабжение интрамуральных и субэндокардиальных областей во время диастолы. Также улучшается коллатеральное кровообращение. Более высокие дозы нитратов способны привести к расширению артериальных сосудов мышечного типа (сосудов сопротивления, коронарных артерий). Благодаря снижению тонуса периферических артерий уменьшаются периферийное, или системное, сопротивление и, следовательно, работа миокарда, результатом чего является меньшее потребление кислорода. Нитраты обладают способностью расширять и коронарные артерии. При этом не наблюдается значимых проявлений «обкрадывания». Благодаря расширению коллатеральных сосудов улучшается кровоснабжение ишемических областей. Эти свойства нитратов позволяют купировать или предупреждать появление приступов стенокардии. Нитропрепараты подразделяются по продолжительности действия на: короткого действия (менее 1 ч) – таблетки НГ для сублингвального приема, спрей НГ и ИСДН; умеренно пролонгированного действия (1–6 ч) – таблетки НГ с замедленным высвобождением, обычные таблетки ИСДН и ИСМН; значительного пролонгированного действия (15–24 ч) – специальные таблетки или капсулы ИСДН и ИСМН, пластыри с НГ. Купирование ангинозного приступа обычно осуществляется с помощью быстродействующих форм нитратов, назначаемых под язык или в аэрозолях. Для профилактики возникновения приступов применяются препараты с замедленным высвобождением лекарственного вещества: лечебная концентрация препарата в крови достигается обычно в течение 1–2 ч (поэтому они не пригодны для купирования приступов) и затем поддерживается на терапевтическом уровне в течение от 4–5 до 24 ч. Нитраты можно использовать в виде монотерапии либо в комбинации с b-адреноблокаторами или урежающими частоту сердечных сокращений антагонистами кальция в том случае, если монотерапия одним из этих препаратов не приносит желаемого эффекта. Результаты проведенных исследований показали, что такая комбинация препаратов оказывает больший антиангинальный и антиишемический эффект, чем терапия каждым из них в отдельности. В последние 15 лет широкое распространение для лечения стабильной стенокардии получили препараты изосорбида-5-мононитрата (ИС-5-МН) – основного метаболита ИСДН. Его преимуществами являются высокая (близкая к 100%) биодоступность и то, что сам мононитрат обладает продолжительным антиангинальным действием. Как ИСДН, так и ИС-5-МН могут использоваться в виде монофазных таблеток: минимальная эффективная доза при приеме внутрь – 20 мг. Пролонгированность эффекта ИС-5-МН обеспечивается свойствами самого действующего вещества. Терапевтическая концентрация достигается через 30 мин, Сmax – через 1 ч. Продолжительность антиангинального действия до 8 ч. Такая лекарственная форма может выпускаться и с большим содержанием препарата, например, 1 таблетка Моночинкве® содержит 40 мг ИС-5-МН, который быстро и почти полностью всасывается. Cmax достигается в плазме через 1–1,5 ч, период полувыведения (T1/2) составляет около 5 ч. Сила и продолжительность антиангинального эффекта нитратов в простой лекарственной форме возрастают с увеличением дозы: 40 мг ИСДН и ИС-5-МН превосходят таблетки с содержанием 20 мг действующего вещества [1–5]. От монофазных препаратов необходимо отличать лекарственную форму с замедленным высвобождением ИС-5-МН. В таких препаратах таблетки или капсулы, содержащие 50 мг ИС-5-МН, состоят их двух фаз: приблизительно 30% дозы (около 20 мг) высвобождается быстро, а остальная часть препарата (30 мг) высвобождается постепенно, обеспечивая длительное поддержание терапевтической концентрации препарата в крови. По антиангинальной эффективности эти препараты такие же, как монофазные таблетки, содержащие 20 мг ИС-5-МН, длительность же их антиангинального действия возрастает, обеспечивая защитный эффект в течение всей активной части дня (до 16–18 ч). Клиническая эффективность нитратов при стенокардии в значительной степени зависит от того, какой препарат, в какой дозе и лекарственной форме используется, а также от схемы его назначения. Как показывает практика, нитраты, к сожалению, до сих пор часто дозируются неправильно. Обычно назначают сразу несколько антиангинальных препаратов, не отрабатывая оптимальную дозу каждого из них для конкретного пациента. Это значительно снижает эффективность терапии и ведет к ошибочному заключению о рефрактерности стенокардии к лекарственному лечению. Согласно же международным рекомендациям лечение следует начинать с монотерапии, прибегая к комбинации препаратов лишь при отсутствии необходимого эффекта. Дозирование одного лекарственного средства должно быть оптимизировано перед добавлением другого. Доза 20 мг ИС-5-МН – это минимальная эффективная доза при приеме внутрь. С этой дозы обычно начинают лечение. При недостаточном терапевтическом эффекте целесообразно увеличить разовую дозу до 40 мг, а у некоторых больных до 60 мг. Однако хорошо известно, что больные по-разному реагируют на одинаковые дозы одного и того же препарата. Тем не менее индивидуальная чувствительность игнорируется, и препараты обычно назначаются шаблонно: по 1 таблетке 2–3 раза в день. Чтобы определить у конкретного больного оптимальную эффективную дозу нитратов, рекомендуется, измерив исходное систолическое артериальное давление (АД), дать препарат и повторить измерение на пике проявления гемодинамического действия препарата (обычно через 1–2 ч). Если систолическое АД снижается на 15–25 мм рт. ст., то дозу следует считать достаточной для данного пациента [3, 4]. Дальнейшее ее увеличение обычно не дает прироста антиангинального действия, а вероятность проявления побочных эффектов становится высокой. Если снижения АД не произошло, для усиления антиангинального действия разовую дозу следует увеличить. Кратность приема препарата определяется длительностью его действия и продолжительностью временного интервала, на протяжении которого необходимо обеспечить повышение толерантности к нагрузке. При стенокардии напряжения I функционального класса, когда приступы возникают предсказуемо, при значительных физических нагрузках, нет никакой необходимости в постоянной терапии нитратами. Таким больным назначают нитраты короткого действия перед событиями, способными вызывать появление приступа стенокардии, в первую очередь перед физическими нагрузками. При стенокардии напряжения II и III функционального класса, когда приступы стенокардии возникают ежедневно, ограничивая привычный образ жизни, целесообразно назначение нитратов умеренного и значительно пролонгированного действия на период физической активности пациента. Разовая доза ИС-5-МН обычно составляет 20–40 мг. Возможно применение пролонгированной формы 1 раз в сутки. На период же суток с небольшой физической активностью и отсутствием приступов стенокардии (например, ночное время), когда в действии препарата нет необходимости, целесообразно создавать период, свободный от нитрата. При более тяжелом течении стенокардии разовая доза ИС-5-МН может составлять 40–60 мг. При возникновении приступов стенокардии на протяжении всех суток, в том числе и в ночное время, нитраты назначают таким образом, чтобы поддерживать терапевтический эффект в течение 24 ч. Выбирая разовую дозу нитрата, необходимо учитывать не только содержание препарата, но и лекарственную форму, в которой он представлен. Часто забывают, что формы, содержащие 40–50 мг мононитрата с замедленным его высвобождением, обеспечивая значительную продолжительность антиангинального эффекта, по силе действия соответствуют обычным таблеткам, содержащим 20 мг ИС-5-МН, и, вместо того чтобы увеличить разовую дозу монофазного препарата, назначают 50 мг в пролонгированной форме. При этом у больного не достигается достаточно эффективной концентрации нитрата в крови и создается ложное представление о неэффективности медикаментозного лечения. Профилактическое применение нитратов в адекватных дозах существенно улучшает качество жизни у пациентов со значительно ограниченной из-за стенокардии переносимостью физических нагрузок. Именно эти пациенты наиболее высоко оценивают пользу от применения препарата. Правильное определение показаний для назначения нитратов и выбор правильной дозы обеспечивают высокую эффективность лечения. При продолжительном использовании нитратов может наблюдаться постепенное ослабление их действия и для достижения прежнего результата необходимо повысить дозу лекарственного средства. Это явление называется привыканием, или толерантностью. Степень развития привыкания к нитратам в значительной мере варьирует у разных больных. В основе развития толерантности к нитратам лежит комплексный механизм. Одно из объяснений – потеря сульфгидрильной группы, вызывающая нарушение внутриклеточной биотрансформации нитратов, активацию эндогенных вазоконстрикторных механизмов и увеличение внутрисосудистого объема (Watanabe и соавт., 1997; Heitzer и соавт., 1998). При использовании для преодоления толерантности к органическим нитратам доноров сульфгидрильных групп (ацетилхолин, метионин, N-ацетилцистеин) наилучшие результаты были получены, когда N-ацетилцистеин назначался до развития признаков привыкания. В этом плане может оказаться полезным сочетание нитратов с содержащими сульфгидрильные группы ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, например с зофеноприлом (Зокардис®), но необходимо учитывать, что их совместное применение сопровождается более выраженным снижением АД. Кроме того, при длительном применении нитратов происходит активация нейрогуморальных механизмов, таких как симпатическая и ренин-ангиотензин-альдостероновая системы. Этот физиологический антагонизм также приводит к уменьшению эффекта нитратов. То, что частое применение нитратов может послужить поводом к возникновению толерантности, стало абсолютно ясным лишь тогда, когда стали широко использоваться НГ-пластыри. Противостенокардитический эффект этих пластырей по прошествии 8–12 нед уменьшался и исчезал. Большое исследование, организованное FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами в США), выявило, что постоянное (чрескожное) применение НГ в конечном итоге было не более эффективным, чем использование плацебо, даже в тех случаях, когда применялись высокие дозы. Поэтому для лечения пациентов со стабильной стенокардией стали рекомендовать прерывистое их применение со свободным от нитратов интервалом 8–12 ч/сут. Из-за того, что жалобы на стенокардию в большинстве случаев связаны с физическим напряжением, рекомендуется этот свободный от нитратов интервал сочетать с ночным отдыхом. Впоследствии стало ясно, что частое применение ИСДН и ИСМН также может приводить к развитию толерантности, главным образом при применении препаратов с регулируемым высвобождением. Таким образом, чтобы избежать развития толерантности, не следует без необходимости длительно (недели) поддерживать круглосуточно постоянную концентрацию препарата в крови. Продолжительность действия нитратов должна соответствовать потребности конкретного больного, т.е. времени выполнения физических нагрузок, которые могут вызвать приступ стенокардии. Это дает возможность многолетнего эффективного применения нитропрепаратов. Наиболее частыми побочными явлениями при использовании нитратов являются головная боль и приливы. Они возникают обычно в первые 5–6 дней лечения и напрямую связаны с сосудорасширяющим воздействием на артерии. Могут наблюдаться головокружение, гипотензия и рефлекторные тахикардии. Эти побочные явления связаны с величиной принятой дозы и уменьшаются в ходе лечения. Противопоказаний к назначению нитратов немного. Согласно официальным рекомендациям Американской ассоциации кардиологов, относительными противопоказаниями к назначению нитратов служат гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (нитраты при этом заболевании могут вызвать увеличение степени обструкции выносящего тракта левого желудочка, выраженность митральной регургитации и как следствие – появление пресинкопе или синкопе). Такое же действие нитраты могут оказать у больного с выраженным аортальным стенозом. Нитраты с осторожностью назначают при артериальной гипотонии, однако четких границ АД, не позволяющих назначить нитраты, не существует. Не рекомендуется назначать нитраты при повышенном внутричерепном давлении. Существовавшее ранее мнение (оно было основано на результатах экспериментов на животных, проведенных в начале ХХ в.) о том, что при приеме нитратов увеличивается внутриглазное давление, не нашло объективного подтверждения. Поэтому глаукома (любая ее форма) не значится среди противопоказаний к назначению нитратов. Таким образом, нитраты не потеряли своего значения при лечении стенокардии. Они оказывают выраженное антиангинальное действие, если назначаются в адекватной дозе, и улучшают качество жизни пациентов, у которых стенокардия существенно ограничивает физическую активность. Индекс лекарственных препаратов: Изосорбида мононитрат: МОНОЧИНКВЕ (Берлин Хеми АГ/Менарини Групп, Германия)