Kardiometabolicheskiy risk u zhenshchin v perii postmenopauze

Full Text

Сердечно-сосудистая заболеваемость остается в настоящее время ведущей причиной смертности в мире. При этом традиционный взгляд на кардиоваскулярную патологию как прерогативу мужской части населения планеты себя не оправдал. В женской популяции сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) также являются главной причиной, формирующей смертность, но факторы риска кардиоваскулярной патологии у мужчин и женщин существенно различаются. Принятая ранее практика ведения женщин с ССЗ, основанная на данных, полученных в мужской популяции, не может считаться правомочной. Половые отличия в формировании сердечно-сосудистых проблем, разная ответная реакция женского и мужского организма на однотипные лечебные воздействия побуждает к развитию гендерно ориентированной кардиологической практики. Особенности кардиометаболического риска у женщин Гендерные отличия касаются практически всех основных факторов риска ССЗ. Так, если риск ишемической болезни сердца (ИБС) имеет очевидную корреляцию с пониженными и повышенными уровнями липопротеидов высокой и низкой плотности (ЛПВП, ЛПНП) соответственно у обоих полов, то концентрация триглицеридов прямо связана с кардиоваскулярным риском только у женщин. Впрочем, дислипидемия не относится к числу главных факторов женского кардиоваскулярного риска, уступая первенство артериальной гипертензии (АГ) и сахарному диабету (СД). Следует признать, что гендерные отличия касаются в основном значимости того или иного фактора в риске сердечно-сосудистой патологии, тогда как качественная характеристика факторов не различается, и общий их кластер, обозначаемый понятием «метаболический синдром» (МС), един и для женщин, и для мужчин. МС включает группу сердечно-сосудистых факторов риска и метаболических нарушений, а именно: повышение артериального давления (АД), центральное ожирение, дислипидемию, нарушение толерантности к глюкозе и резистентность к инсулину. Согласно консенсусу International Diabetes Federation (IDF) наличие МС повышает риск СД типа 2 (СД 2) в 5, а смерти от ССЗ – в 3 раза [1]. Независимым фактором риска в рамках симптомов МС является ожирение. Так, повышение массы тела на 11–20 кг увеличивает риск ишемического инсульта в 1,69–2,52 раза. После менопаузы у женщин отмечается тенденция к появлению разных симптомов МС, в первую очередь прибавки массы тела. При этом повышается количество не подкожного, а висцерального жира и развивается висцеральное ожирение с клиническим проявлением в виде увеличения окружности талии. Этот фенотип ассоциирован с инсулинорезистентностью, накоплением атерогенных липидов, гипертензией, нарушенной толерантностью к глюкозе и ведет к развитию СД 2 и увеличению сердечно-сосудистого риска именно у женщин [2]. Европейское эпидемиологическое исследование The Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis of Diagnostic criteria in Europe (DECODE) продемонстрировало, что сочетание АГ и СД повышает риск смертности у женщин значительно больше, чем у мужчин [3]. Уровни систолического и диастолического АД (САД, ДАД) имеют сильную положительную корреляцию с исходами ССЗ, при этом у существенной части женщин в постменопаузе регистрируется повышенный уровень АД, с трудом поддающийся контролю. [4]. Частота АГ увеличивается с возрастом как у мужчин, так и у женщин [5], однако и здесь прослеживаются четкие половые различия: у женщин АГ, особенно систолическая, развивается более быстрыми темпами и зависит от наличия либо отсутствия менструаций. Гипертензия у женщин в возрасте 65–74 года встречается в 3 раза чаще, чем в возрасте от 45 до 54 лет. В исследовании Women\'s Health Initiative (WHI) исходная АГ в постменопаузе (САД≥140 мм рт. ст., ДАД≥90 мм рт. ст. или использование антигипертензивных препаратов) была выявлена у 37,8% участниц. Увеличение индекса массы тела коррелирует с повышением АД, особенно САД, чаще у женщин, чем у мужчин. Этот факт имеет большое клиническое значение, поскольку САД считается важным предвестником осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС) [6]. Неблагоприятные эффекты, связанные с увеличением САД, отмечаются уже при самом незначительном сдвиге этого показателя на 2 мм рт. ст. [7]. Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы Ключевую роль в развитии кардиометаболичеких нарушений в постменопаузе может играть ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) [8]. Конечные продукты этой системы проявляют высокую биологическую активность, и их избыточная секреция сопровождается многочисленными патофизиологическими эффектами. Ангиотензин (АТ) II повышает уровень АД и стимулирует продукцию альдостерона, избыток которого по праву считается одним из наиболее «вредоносных» факторов, действующих на ССС. Высокая частота АГ и кардиоваскулярных патологических изменений у пациентов с гиперальдостеронизмом известна с середины прошлого века. Альдостерон активизирует минералокортикоидные рецепторы (МР) в дистальных отделах почечных канальцев, что приводит к задержке натрия и потере калия. Но рецепторы минералокортикоидов присутствуют не только в дистальных отделах почечных канальцев, а и в сердце, головном мозге, слюнных железах и кишечнике. Поэтому избыток альдостерона способен оказывать множество неблагоприятных эффектов на ССС в дополнение к его действию на водно-солевой обмен [9]. Плазменный альдостерон увеличивает концентрацию тканевого ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), эндотелина и норадреналина (норэпинефрина), что приводит к запуску повторных порочных циклов с дальнейшим увеличением уровня альдостерона в плазме крови. Избыток альдостерона нарушает состояние сосудистой стенки посредством эндотелиальной дисфункции, воспаления, гипертрофии и гиперплазии гладкомышечных клеток сосудов. Существует доказанная связь между уровнем альдостерона и жесткостью сосудистой стенки у пациентов с гипертензией и установленным ССЗ. Избыток альдостерона приводит к гипертрофии миокарда, увеличению содержания кальция в миокарде, гипокалиемии и желудочковой аритмии, нарушению функции почек, так же как и дисфункции вегетативной и центральной нервной системы [9]. Повышение соотношения альдостерон/ренин с высокой степенью достоверности связано с частотой сердечных сокращений – значимого маркера риска генерализованного атеросклероза у молодых здоровых людей [10]. Причем избыток альдостерона оказывает свои патологические эффекты на сосудистую стенку и структуры левого желудочка (ЛЖ) сердца вне зависимости от вариаций АД [11, 12]. Особенности кардиоваскулярной профилактики у женщин Как у мужчин, так и у женщин первичной профилактикой ИБС считаются лекарственные средства группы статинов, снижающие уровень липидов [13]. Например, результаты влияния аторвастатина на клинически значимые исходы (инфаркт миокарда и другие сердечно-сосудистые осложнения) продемонстрировали в целом положительный результат. Но при разделении когорты по половому признаку обнаружилось, что аторвастатин оказывает благоприятный эффект в мужской подгруппе (относительный риск – ОР 0,59; 95% доверительный интервал – ДИ 0,44–0,77), в то время как у женщин достоверного положительного результата получено не было (ОР 1,10; 95% ДИ 0,57–2,12) [14]. Обобщенные данные шести рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), включивших 11 435 пациенток, не подтвердили эффективность статинов в первичной профилактике ИБС у женщин [15]: ОР 0,87; 95% ДИ 0,69–1,69 для ИБС; ОР 0,61; 95% ДИ 0,22–1,68 – нефатального инфаркта миокарда; ОР 0,95; 95% ДИ 0,62–1,46 – общей смертности; ОР 1,07; 95% ДИ 0,47–2,40 – смертности от сердечно-сосудистых осложнений. Экстраполяция результатов, полученных по первичной профилактике ИБС у мужчин и вторичной профилактике ИБС у женщин, имеющих сердечно-сосудистую патологию, на популяцию здоровых женщин оказалась несостоятельной. Более того, анализ заболеваемости женщин, получавших такую первичную профилактику, указал на повышение риска рака молочной железы при использовании некоторых видов статинов [16]. Кроме статинов в качестве средств первичной профилактики ССЗ рассматривались витамин Е и ацетилсалициловая кислота. Результаты оценки их возможного влияния на сердечно-сосудистые риски у исходно здоровых женщин в постменопаузе (10-летнее наблюдение в рамках WHI) не продемонстрировали значимого эффекта и не обнаружили снижения частоты нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или смерти в результате этих заболеваний [17]. К средствам первичной профилактики кардиометаболического риска, вероятно, могут быть отнесены некоторые микронутриенты. Так, было показано, что прием кальция здоровыми женщинами в постменопаузе почти на 20% увеличивает у них отношение ЛПВП к ЛПНП. Это явилось основой для предположения, что высокое потребление кальция может позитивно влиять на течение ССЗ [18], нашедшего подтверждение в результатах одних исследований и не доказанного другими. Исследование WHI не обнаружило влияния приема препаратов кальция на риск ССЗ у женщин в возрасте старше 62 лет [19]. Негативное влияние приема 1 г цитрата кальция на риск ССЗ у здоровых женщин в постменопаузе было показано в 5-летнем РКИ, которое выявило достоверно большее число случаев инфаркта миокарда, но не продемонстрировало увеличения числа инсультов по сравнению с лицами, не принимавшими препараты кальция. При объединении всех событий ССЗ, включая инфаркт миокарда, инсульт, внезапную смерть, риск у лиц, получавших цитрат кальция, оказался выше. Однако для интерпретации этих результатов необходимо учитывать возраст участников исследования, в среднем составивший 74 года, и помнить, что с каждым годом риск ССЗ растет независимо от приема какой-либо терапии [20]. Витамин D, так же как и кальций, может рассматриваться в качестве средства снижения уровня смертности вследствие ССЗ. В исследовании Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) показатель смертности вследствие ССЗ оказался на 58% ниже в случае уровня витамина D в сыворотке крови выше 40 нг/мл по сравнению с уровнем менее 10 нг/мл (ОР 0,42; 95% ДИ 0,21–0,85) [21]. Среди взрослых лиц с показателями витамина D (25(OH)D) в сыворотке крови ≥85,7 нмоль/л регистрируется среднее САД на 3 мм рт. ст., а ДАД на 1,6 мм рт. ст. ниже, чем при уровне 25(OH)D 40 нмоль/л и менее [22]. Существует статистически достоверная обратная связь между концентрацией 25(OH)D и САД [23]. ОР АГ составляет 2,67 для женщин при показателях 25(OH)D в плазме менее 15 нг/мл по сравнению с уровнем более 30 нг/мл [24]. Дополнительное позитивное влияние приема витамина D и кальция связано со снижением риска развития СД 2. Низкий уровень витамина D ассоциирован с увеличением риска диабета и нарушением толерантности к глюкозе [25–27]. Назначение препаратов кальция и витамина D имеет протективный эффект: так, в проспективном исследовании по изучению эффекта приема витамина D в дозе 700 МЕ и кальция в дозе 500 мг в сутки через 3 года от начала терапии было показано снижение риска гликемии и инсулинорезистентности у пациентов, изначально имевших повышенный уровень глюкозы натощак [28]. В исследовании Nurses Health Study среди женщин с высоким потреблением кальция и витамина D (более 1200 мг и более 800 МЕ ежедневно) наблюдалось снижение случаев СД 2 на 33% по сравнению с участницами, принимавшими менее 600 мг кальция и менее 400 МЕ витамина D в сутки [29]. Назначение витамина D продемонстрировало влияние на уровень смертности женщин в постменопаузе. По результатам метаанализа 18 РКИ прием витамина D в дозе от 300 до 2000 МЕ/сут приводил к снижению смертности на 7% (ОР 0,93; 95% ДИ 0,87–0,99) [30]. Наибольший эффект на снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений у женщин оказывает жесткий контроль уровня АД. Даже незначительная редукция уровня АД способна сильно задержать развитие клинической гипертензии [31], что потенциально задерживает или сокращает появление последующих сердечно-сосудистых событий, но для женщин имеет значение степень этого снижения. Поддержание САД на значениях, не превышающих 130 мм рт. ст., способствует уменьшению частоты ИБС на 28,1% у мужчин и только на 12,5% у женщин [32]. Снижение уровня САД до 120 мм рт. ст. не выявляет дополнительных преимуществ у мужчин (28,2%), тогда как у женщин приводит к значительному снижению частоты ИБС – на 45,2% [33]. Особые преимущества жесткого контроля САД обнаружены у женщин с МС [33]. Снижение уровня АД также положительно воздействует на показатель смертности от инсульта, причем снижение уровня САД всего на 2 мм рт. ст. уменьшает риск смерти от инсульта на 10% [7]. Рекомендации Уровень АД, к достижению которого следует стремиться у каждой конкретной пациентки, зависит от выявленных у нее факторов риска, и в то же время исходный уровень АД определяет необходимость и вид фармакологического вмешательства в дополнение к изменению образа жизни. Согласно рекомендациям Европейского общества по гипертензии (European Society of Hypertension) и Европейского общества по кардиологии (European Society of Cardiology) повышение АД классифицируется по 5 категориям: 1) нормальное АД (САД 120–129 мм рт. ст., ДАД 80–84 мм рт. ст.); 2) высокое нормальное АД (САД 130–139 мм рт. ст., ДАД 85–89 мм рт. ст.); 3) АГ 1-й степени (САД 140–159 мм рт. ст., ДАД 90–99 мм рт. ст.); 4) АГ 2-й степени (САД 160–179 мм рт. ст., ДАД 100–109 мм рт. ст.) 5) АГ 3-й степени (САД≥180 мм рт. ст., ДАД≥110 мм рт. ст.) [34]. Использование гипотензивных средств при нормальном или высоком нормальном АД в отсутствие дополнительных факторов риска обычно не рекомендуется. Выявление дополнительных факторов риска требует изменения образа жизни, а при наличии трех из них следует подобрать гипотензивную терапию. При выявлении АГ должна быть назначена гипотензивная терапия. Добиться стабильного контроля АД у женщин не всегда просто. В исследовании WHI 64,3% женщин с гипертензией получали антигипертензивную терапию, но адекватный контроль уровня АД достигался только в 36,1% случаев, при этом реже удавалось контролировать АД у женщин старшего возраста с исходно более высоким сердечно-сосудистым риском [7]. Результаты исследования ASCOT показали, что у женщин использование комбинации амлодипина с периндоприлом приводит к более выраженному снижению уровня АД по сравнению с сочетанием атенолола и диуретиков и, как следствие, – к значимому сокращению риска сердечно-сосудистых осложнений [35]. У пациентов с гипертензией и СД можно извлечь выгоду даже с помощью относительно коротких периодов адекватного лечения гипертензии при условии контроля уровня глюкозы. Стабилизация концентрации глюкозы плазмы крови натощак на значениях менее 6 ммоль/л позволяет на 12% снизить частоту сосудистых осложнений СД 2 и 10% – частоту смерти от них. Роль ожирения в развитии ССЗ и СД 2 подчеркивает значимость коррекции образа жизни как фактора кардиометаболической профилактики. Снижение массы тела на 5%, уменьшение общего потребления жиров на 30% и насыщенных жиров на 10%, а также регулярные занятия физическими упражнениями в течение 30 мин в день на 58% сокращают частоту СД 2 у лиц с нарушением толерантности к глюкозе. Изменение характера питания помогает контролировать АД. Так, у женщин при сниженном потреблении соли средний уровень АД оказывается на 7,1 мм рт. ст. меньше при исходно нормальном показателе АД, а при исходной АГ эта разница составляет 11,5 мм рт. ст. Возможности воздействия на РААС В свете современных представлений о роли РААС в развитии ССЗ особое внимание привлекают средства, способные воздействовать на разные звенья этой системы. В 1970-80-х годах существовало мнение, что ингибирования АПФ достаточно для уменьшения синтеза альдостерона. Однако, как выяснилось позже, альдостерон обладает способностью «ускользать» от действия ингибиторов АПФ (ИАПФ) даже при использовании их максимальных доз или при сочетанной терапии [36]. Механизм такого эффекта остается неясным, но потенциальные механизмы предполагают производство альдостерона в сердце, головном мозге и стенке кровеносных сосудов (ангиотензиннезависимые структуры), прямую стимуляцию его секреции под влиянием эндотелина, а также «ускользание» АТ II в результате его образования под воздействием химаз. Это привлекло внимание исследователей к возможностям блокады рецепторов минералокортикоидов. Изучение блокады МР у крыс со спонтанно развившейся гипертензией на фоне богатой солью диеты (модель предрасположенности к инсульту) продемонстрировало сокращение протеинурии и повреждений почечных капилляров независимо от изменений системной гемодинамики, приводящее к снижению частоты инсультов и повреждения почек. На геномодифицированных крысах с наличием двух человеческих генов, ренина и ангиотензиногена – dTGR (модель избытка АТ II с поражением сосудов и миокарда) блокада МР снижала накопление коллагена и воспалительную реакцию в миокарде, что сопровождалось подавлением транскрипционных факторов: внутриядерного-каппа b и активатора белка-1. Преимущества блокады альдостерона также были продемонстрированы на моделях животных с развившейся на фоне специфической диеты гиперлипидемией, у которых не наблюдалось повышения альдостерона в сыворотке. Ингибирование МР приводило к снижению оксидазазависимого образования свободнорадикальных соединений в сосудистой стенке и улучшению эндотелийзависимой вазодилатации [37]. Необходимость прямой блокады рецепторов к альдостерону (МР) представляется логическим решением проблемы «ускользания» альдостерона, но клинические данные в поддержку этой гипотезы получены относительно недавно в исследованиях Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES) и Epleronone Post-Acute Myocardial Infaction Heart Failure and Survival Study (EPHESUS). Ингибиторы альдостерона в этих исследованиях назначались пациентам с выраженной (III–IV) сердечной недостаточностью или сердечной недостаточностью, развившейся после инфаркта миокарда. В RALES пациенты получали спиронолактон в средней дозе 26 мг, и это привело к 30% сокращению смертности вследствие разных причин. В EPHESUS на фоне лечения эплереноном в средней дозе 42,6 мг отмечалось снижение смертности от разных причин на 15% и от сердечно-сосудистых причин – на 17% [38]. Блокада МР оказывает благоприятное влияние на вариабельность частоты сердечных сокращений и снижает дисперсию интервала QT [39], предотвращает «ремоделирование электрических потенциалов», наблюдающееся после инфаркта миокарда с уменьшением содержания и потенциального воздействия кальция на миокард. Эффекты блокады МР на фиброз миокарда и регулирование почками калия и магния в сыворотке/тканях помогают понять факторы снижения внезапной смерти от причин, связанных с сердцем, наблюдавшегося в исследованиях RALES и EPHESUS. Блокада МР улучшает эндотелиальную функцию, увеличивает образование оксида азота, ингибирует преобразование сосудистого АТ I в АТ II и задерживает тромботический ответ на повреждение сосудистой стенки. Также блокада МР снижает экспрессию рецепторов к AT типа 1 (АТ1), увеличивает экспрессию АТ2-рецепторов и увеличивает уровень АПФ-2, что способствует образованию АТ1–7 и 1–9, а значит, вазодилатации. Под влиянием спиронолактона наблюдается подавление экспрессии нескольких провоспалительных маркеров [40]. Принимая во внимание все сказанное, можно постулировать следующее: блокада МР оказывает благоприятное влияние на ССС, предотвращая развитие атеросклероза через снижение экспрессии адгезивных молекул, активацию моноцитов, адгезию и миграцию в сосудистую стенку, окисление ЛПНП, активацию и адгезию тромбоцитов, миграцию гладкомышечных клеток стенки сосудов и активацию металлопротеиназ. Блокада МР эффективно снижает уровень АД у пациентов с эссенциальной гипертензией [41], приводит к редукции массы ЛЖ и частоты микроальбуминурии у этих пациентов, что способствует сокращению внезапной сердечной смерти, наблюдавшемуся в ходе EPHESUS [38]. Таким образом, блокада МР может рассматриваться как важнейшее звено стратегии кардиоваскулярной профилактики. Гормоны как факторы кардиометаболического риска и кардиометаболической профилактики Эпидемиологические, экспериментальные и клинические наблюдения предполагают кардиопротективный эффект половых гормонов у женщин. Это косвенно подтверждается данными о том, что до 40 лет женщины защищены от развития ИБС и вплоть до менопаузы значительно отстают от мужчин того же возраста по частоте инфарктов миокарда и случаев внезапной смерти. Кроме того, безотносительно возраста в постменопаузе риск кардиоваскулярных заболеваний у женщин оказывается выше, чем у женщин в пременопаузе, а у больных, перенесших оварэктомию и не получающих заместительную гормональную терапию (ЗГТ), частота ИБС равна таковой у мужчин аналогичного возраста [42]. Традиционно, говоря о протективной роли овариальных гормонов в отношении сердечно-сосудистых рисков, мы имеем в виду эстрогены. Это не случайно. Эстрогены благоприятно действуют на сосудистую стенку, ускоряя вазодилатацию, стимулируют рост эндотелия и защищают сосуды от развития атеросклероза, улучшая липидный обмен. Но помимо эстрогенов другие стероидные гормоны также способны оказать влияние на метаболизм и ССС. В последние годы становится очевидным, что не только и не столько абсолютное снижение либо повышение их секреции, сколько нарушение баланса между разными стероидами ведет к увеличению кардиометаболического риска. Если роль эстрогенного дефицита в нарушении функции эндотелия не подвергается сомнению, то метаболические последствия эстрогенного воздействия на организм не столь однозначны. Так, эстрогены увеличивают синтез белков свертывания крови в печени, повышая прокоагулянтный потенциал, и увеличивают синтез ангиотензиногена, приводя к последовательной активации РААС. У молодой женщины антиподом эстрадиола в отношении РААС является прогестерон, который связывается с МР и нивелирует тканевые последствия избыточной активации РААС и альдостероновых эффектов. При снижении уровня прогестерона возникший гормональный дисбаланс увеличивает степень минералокортикоидных влияний. Именно поэтому первые подъемы АД у женщин фиксируются задолго до наступления менопаузы, еще при сохраненном ритме менструаций, но при постепенной утрате овуляторной функции яичников. Тот же механизм потери прогестерона вовлечен в формирование висцерального ожирения у женщин. Возникающий в связи с постепенным снижением эстрогенов относительный избыток андрогенов ведет к перераспределению жировой ткани с акцентом на висцеральный жир. Это влечет за собой множественные метаболические последствия, определяющие риск развития МС. В настоящее время именно этот относительный избыток андрогенов рассматривают как главный фактор риска МС. Высокий нормальный уровень общего тестостерона связан с 3-кратным повышением риска МС (ОР 3,15; 95% ДИ 1,57–6,35) и 3-кратным повышением кардиоваскулярных рисков (ОР 2,95; 95% ДИ 1,2–7,3) [43]. Но одновременно с относительной гиперандрогенией абсолютная гипопрогестеронемия вносит свой вклад в развитие МС. Отсутствие антиминералокортикоидных влияний прогестерона позволяет альдостерону активизировать РААС, в том числе ее компоненты, расположенные в жировой ткани. Вследствие действия альдостерона на адипоциты усиливаются процессы их дифференцировки, что приводит к увеличению массы висцерального жира. Таким образом, гормональный дисбаланс в период пери- и постменопаузы ассоциирован с прибавкой массы тела из-за избытка андрогенных и недостатка прогестероновых влияний, а также с повышением АД из-за эндотелиальной дисфункции, обусловленной дефицитом эстрогенов. Наилучший способ нормализации гормональных взаимоотношений, лежащих в основе кардиометаболического риска, – это назначение гормональной терапии. Большое число наблюдательных исследований предполагают, что заместительная терапия эстрогенами и, с меньшим объемом доказательств, эстроген/прогестагенная заместительная терапия связаны с существенной редукцией сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [44–46]. Эти наблюдения, однако, не были подтверждены крупными РКИ, продемонстрировавшими увеличение кардиоваскулярного риска на фоне ЗГТ. Но упомянутые исследования были проведены в основном на пожилых женщинах, использующих конъюгированные эстрогены в виде монотерапии и в комбинации с медроксипрогестерона ацетатом [47, 48]. В то же время при проведении чисто эстрогенной терапии в исследовании WHI прослеживалась четкая тенденция к снижению заболеваемости ИБС, достигавшая достоверности в возрастной группе 50–59 лет [48]. Связь между гормональной терапией и риском инсульта была оценена в нескольких РКИ. Исследование HERS не обнаружило разницы в частоте инсульта, в РКИ WEST была получена тенденция к увеличению риска фатального инсульта (ОР 2,9; 95% ДИ 0,9–9,0). В исследовании WHI повышение риска инсульта составило 40%. Метаанализ РКИ сделал заключение о 29% повышении частоты ишемического инсульта у женщин, использующих ЗГТ. Эти наблюдения относятся и к тиболону (ОР 2,9; 95% ДИ 1,14–4,23). Повышенный риск инсульта зафиксирован в исследовании Nurses’ Health Study (NHS) при текущем использовании ЗГТ, причем и у молодых женщин, начавших прием гормонов в возрасте, близком к естественной менопаузе, так и у женщин с 10-летним и большим отсутствием менструаций. Но частота инсульта оказалась ниже у более молодых женщин, и атрибутивный риск в этой группе пациенток от 50 до 54 лет составил два дополнительных случая инсульта на 10 тыс. женщино-лет. Была обнаружена также прямая взаимосвязь между риском инсульта и дозой эстрогена. Накопленные к настоящему времени данные РКИ, наблюдательных исследований, а также исследований на животных и в лабораторных условиях свидетельствуют в поддержку существования критического «окна терапевтических возможностей» для кардиопротективного эффекта ЗГT, начатой в пери- и ранней постменопаузе [45, 49, 50]. В частности, проведенный S.Salpeter и соавт. метаанализ РКИ продемонстрировал статистически и клинически значимое сокращение кардиальных событий, если ЗГТ была начата у женщин моложе 60 лет по сравнению с результатами, полученными в контрольной группе, получавшей плацебо (отношение шансов – ОШ – 0,68; 95% ДИ 0,48–0,96) [51]. По данным метаанализа 30 исследований смертность также снижалась, если средний возраст женщин на момент начала ЗГТ был ниже 60 лет (ОШ 61; 95% ДИ 0,39–0,95) [52]. Экспериментальные исследования свидетельствуют, что в относительно здоровых артериях рецепторы эстрогенов обнаруживаются в течение нескольких лет после менопаузы, следовательно, сосуды сохраняют способность «отвечать» на экзогенно вводимые эстрогены, и этот ответ будет связан с улучшением функции эндотелия и кардиопротективным эффектом [53]. Если же ЗГT начата спустя 10 и более лет после менопаузы, когда наличие атеросклероза становится весьма вероятным, наблюдается увеличение кардиальных событий в течение первого года терапии (ОР 1,47; 95% ДИ 1,12–1,92) [51]. Но в последующем, спустя 2 года после начала ЗГT, частота ССЗ даже у этих женщин старшего возраста уменьшается (ОР 0,79; 95% ДИ 0,67–0,93) по сравнению с результатами, полученными в группе плацебо. Таким образом, возраст, в котором инициирована ЗГТ, является фактором, определяющим успех первичной профилактики ССЗ. Существует предположение, хотя и не подтвержденное доказательными данными, что неблагоприятные эффекты комбинированной терапии зависят от особенностей прогестагенного компонента, и этот второй фактор успеха или неудачи ЗГТ в роли первичной кардиоваскулярной профилактики интенсивно исследуется. Возможности дроспиренона Уникальным на сегодняшний день прогестином, обладающим выгодным для ССС фармакологическим профилем, является дроспиренон. Дроспиренон (6b, 7b, 15b, 16b-dimethylene-3-oxo-17a-pregn-4ene-21, 17-carbolactone) – уникальный прогестин IV поколения, производное 17a-спиролактона [54]. Дроспиренон, как и прогестерон, обладает высоким сродством к МР (500 и 100% для человеческого рецептора у дроспиренона и прогестерона соответственно; 100% для рецептора крыс у обоих прогестагенов). В исследованиях in vitro показано, что дроспиренон и прогестерон ингибируют индуцированную альдостероном минералокортикоидную активность. Это отличает дроспиренон от любого другого прогестина, в настоящее время используемого в составе препаратов для заместительной гормональной терапии. Дроспиренон обладает существенным потенциалом для улучшения эндотелиальной дисфункции, способствующей развитию гипертензии и атеросклероза и их последствий, включая инфаркт миокарда и инсульт, для снижения прогрессирования почечной дисфункции, уменьшения частоты внезапной смерти от сердечных причин и предотвращения ремоделирования ЛЖ и развития сердечной недостаточности после инфаркта миокарда. Также он имеет благоприятное воздействие на профиль липидов в сыворотке в результате его антиандрогенной активности. Эти свойства дроспиренона/эстрадиола в отличие от других доступных комбинаций прогестагенов/эстрогенов могут оказывать кардиозащитное воздействие у женщин в постменопаузе. Прогестин дроспиренон, ингибитор альдостероновых влияний, способен предотвратить развитие и последствия ССЗ у женщин в пре- и постменопаузе, как было показано в исследованиях с использованием препаратов с антиминералокортикоидными эффектами у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью и дисфункцией ЛЖ после инфаркта миокарда [38]. Оральные препараты, содержащие комбинацию дроспиренон/эстрадиол, уже продемонстрировали значимое снижение АД у женщин с гипертензией в постменопаузе [55–57]. Это снижение АД было дополнительным по отношению к таковому, полученному при помощи ИАПФ или других антигипертензивных средств. Недавно проведенное исследование EURAS, оценивавшее риск кардиоваскулярных событий при использовании ЗГТ с дроспиреноном по сравнению с другими прогестагенами, установило, что риск венозной тромбоэмболии при использовании ЗГТ с дроспиреноном эквивалентен риску, возникающему при использовании других препаратов ЗГТ. В то же время частота негативных событий, связанных с артериальным тромбозом (инсульт, острый инфаркт миокарда), составила 5,5 событий на 10 тыс. женщино-лет (95% ДИ 1,8–12,8) при использовании ЗГТ с дроспиреноном и 21,2 события на 10 тыс. женщино-лет (95% ДИ 16,1–27,3) при использовании других оральных низкодозированных препаратов для ЗГТ [58]. Уникальные свойства дроспиренона, представляющие совокупность антиандрогенного и антиминералокортикоидного эффектов, хорошо дополняют действие микронизированного 17b-эстрадиола на эндотелий сосудов и предотвращают эстрогензависимую активацию РААС и накопление висцерального жира. Комбинация 17b-эстрадиол/дроспиренон (Анжелик®) является оптимальным выбором ЗГТ для всех женщин в постменопаузе, но особенно – для группы кардиометаболического риска. Заключение Таким образом, традиционные факторы риска ССЗ имеют разную значимость у мужчин и женщин. Для последних контроль уровня АД и профилактика нарушения толерантности к глюкозе являются ключевыми мерами по предотвращению кардиоваскулярного риска. Но и менопауза вследствие дефицита/дисбаланса половых гормонов приводит к увеличению риска ССЗ. В связи с этим заместительная гормональная терапия может рассматриваться как средство первичной кардиоваскулярной профилактики при условии ее раннего назначения в перименопаузе или ранней постменопаузе не более чем в течение 10 лет после последней менструации и в возрасте до 60 лет. Максимальная польза ЗГТ отмечается в тех случаях, когда такая терапия предотвращает повышение уровня АД и препятствует прибавке массы тела, как это наблюдается у женщин, получающих комбинацию 17b-эстрадиол/дроспиренон (Анжелик®). Стабилизация, а иногда и снижение АД и массы тела в совокупности с хорошим эффектом в отношении вазомоторных и психовегетативных симптомов позволяет считать Анжелик® средством первого выбора среди препаратов ЗГТ у женщин с кардиометаболическим риском. Разумеется, не следует спешить с возвращением ЗГТ в качестве показания для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Но в условиях явного недостатка средств кардиоваскулярной профилактики у женщин применение ЗГТ способно заполнить эту пустующую нишу. Однако экстраполировать положительные свойства отдельных комбинаций на все препараты ЗГТ нельзя. На сегодняшний день только комбинация эстрадиола и дроспиренона имеет право на включение в разряд средств для профилактики ССЗ у женщин.

About the authors

I. V Kuznetsova

V. B Mychka

N. A Voychenko

M. Yu Kirillova

R. G Oganov

References

Supplementary files