Pnevmoniya, svyazannaya s iskusstvennoy ventilyatsiey legkikh: ratsional'nye podkhody, proverennye vremenem

Full Text

Введение Нозокомиальной пневмонией, связанной с искусственной вентиляцией легких (НПивл), называется пневмония, возникающая после 48 ч интубации трахеи. По сравнению с внебольничной пневмонией пациенты с НП или НПивл имеют факторы высокого риска колонизации или инфекции с широким спектром флоры, резистентной к антимикробных препаратам. Такими возбудителями могут быть Pseudomonas aeruginosa, продуценты b-лактамаз расширенного спектра (Klebsiella pneumoniae), Acinetobacter baumannii и резистентные к метициллину Staphylococcus aureus (methicillin-resistant S. aureus – MRSA). Полирезистентность флоры является причиной снижения адекватности стартовой антибактериальной терапии и приводит к увеличению летальности и затрат, связанных с лечением. В 2005 г. были опубликованы новые рекомендации по лечению НП и НПивл, одобренные в 2004 г. Обществом инфекционных болезней и Американским торакальным обществом [1]. На их основе был создан проект отечественных рекомендаций, посвященных этой проблеме, который представлен в Интернете на сайте antibiotic.ru. Необходимо отметить, что работа по регламентированию лечения пациентов с НП проводится уже достаточно долго. Современные американские рекомендации являются развитием аналогичного документа, разработанного Американским торакальным обществом [2]. В РФ в 2003 г. были разработаны и в 2004 г. опубликованы рекомендации по диагностике и лечению НП у хирургических больных [3]. Высокий интерес к данной проблеме связан не только с ее актуальностью, но и с тем, что в последние годы получены определенные результаты доказательных клинических исследований, которые позволяют внести существенные изменения в реальную клиническую практику и способствовать повышению эффективности лечения. Именно эти новые данные отличают рекомендации последних лет от рекомендаций, предложенных ранее. Эпидемиология и патогенез У пациентов с интубацией трахеи и требующих проведения ИВЛ вероятность возникновения пневмонии возрастает в 6–21 раз [4]. Этиологическая структура возбудителей НПивл существенно различается в зависимости от момента возникновения пневмонии и наличия факторов риска колонизации и инфекции полирезистентной флорой [5]. При ранней НПивл (в течение 5 сут после интубации трахеи) возбудителями оказывается флора, колонизующая ротоглотку (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, анаэробы при наличии аспирации) с высокой чувствительностью к антибиотикам, поэтому прогноз обычно благоприятный [6]. НПивл, развивающаяся после 5 сут интубации трахеи, считается поздней, и возбудителями ее обычно становится полирезистентная нозокомиальная флора (P. aeruginosa, Acinetobacter species, Klebsiella species, MRSA) [7]. Этот вид пневмонии обычно протекает более тяжело и сопровождается высокой летальностью, варьирующей от 10 до 65% [6]. У многих пациентов причиной НПивл может быть смешанная флора, в которой роль анаэробов очень незначительная. Спектр полирезистентной флоры может существенно изменяться в зависимости от региона и особенностей пациентов в конкретных отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [9]. Факторами риска развития инфекций, вызванных полирезистентной флорой, являются предшествующая госпитализация, лечение в медицинских учреждениях для пациентов с хроническими заболеваниями, предшествующее применение антибиотиков (табл. 1) [5]. Информация о локальной флоре ОРИТ в отношении эндемичной полирезистентной флоры позволяет более обоснованно подходить к выбору эмпирической антибактериальной терапии, методов эпидемиологического контроля и противоэпидемических мероприятий [1, 10]. Патогенез НПивл связан с аэрозольной контаминацией нижних дыхательных путей большим количеством вирулентных микроорганизмов при проведении ИВЛ на фоне снижения эффективности механизмов поддержания стерильности нижних дыхательных путей на фоне нарушений гуморальных и клеточных иммунных реакций [6]. Подавление нормальной флоры верхних дыхательных путей способствует колонизации и инфекции нижних дыхательных путей нозокомиальной флорой [11]. Травма, воспалительные изменения, протекание контаминированного секрета из ротоглотки поверх манжетки интубационной трубки в трахею приводят к колонизации бактериями нижних отделов дыхательных путей, возникновению трахеобронхита и увеличивают вероятность возникновения НПивл. Кроме того, биопленка на поверхности интубационной трубки с интегрированными в ее толще микроорганизмами является потенциальным источником для последующей колонизации трахеи и эмболии альвеол при проведении отсасывания секрета из трахеи и бронхоскопии [12, 13]. Диагностика Клинические признаки Общепринятого стандарта диагностики НПивл не существует. У всех пациентов с подозрением на НПивл до начала применения антибиотиков необходимо сделать посев двух образцов крови из вены, посев мокроты и окраску мокроты по Граму [1]. Подозрение на наличие НПивл обычно возникает при появлении лихорадки, гнойной мокроты, снижении уровня оксигенации, при повышенном или низком количестве полиморфноядерных лейкоцитов с увеличением количества юных форм. Рентгенологические данные должны подтверждать клинический диагноз, однако они имеют низкую специфичность и могут способствовать гипердиагностике пневмонии и необоснованному назначению антибиотиков. У некоторых пациентов при компьютерной томографии (КТ) может быть получено подтверждение пневмонии, выявлены абсцессы в легких или плеврит. У пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) иногда возникает проблема адекватной оценки рентгенологических данных, в этих случаях клинические признаки пневмонии, гемодинамической нестабильности, нарушение газообмена требуют дополнительных исследований для уточнения причины их развития. Количественное исследование эндотрахеального аспирата Эндотрахеальная интубация делает более доступными окраску мокроты по Граму, посев эндотрахеального аспирата и количественный посев бронхиального содержимого [6]. Качественное или полуколичественное исследование трахеального аспирата имеет низкую специфичность по сравнению с количественным посевом. Окраска по Граму позволяет подтвердить наличие инфекции (много полиморноядерных лейкоцитов) и дифференцировать бактерии (грамотрицательные бактерии или грамположительные кокки), обосновать выбор эмпирического режима антибактериальной терапии. Если окраска по Граму трахеального аспирата указывает на значительное количество лейкоцитов и отсутствие бактерий, можно предположить наличие атипичной флоры, например вирусов Legionella или Mycobacterium spp., неинфекционной природы заболевания. Окраска по Граму часто полезна для последующей оценки динамики клинических и микробиологических данных. Техника проведения количественного исследования Количественное исследование эндотрахеального аспирата позволяет диагностировать НПивл при наличии 105–106 микроорганизмов в 1 мл аспирата. При получении образца из дистальных отделов дыхательных путей с помощью бронхоскопического или небронхоскопического (слепого) бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) НПивл может диагностироваться при наличии 104 микробов в 1 мл, а при использовании защищенных щеток – 103 микробов в 1 мл [6]. Образец для количественного посева нужно получить до введения антибиотиков, однако это не должно задерживать назначение антибактериальной терапии. Чувствительность количественного исследования может быть снижена предшествующим назначением антибактериальной терапии даже в течение 48–72 ч до забора образца. Применение количественных исследований позволяет повысить специфичность диагностики НПивл [1, 6]. Применение этих методов в условиях многоцентровых исследований позволило улучшить результаты лечения (снизить летальность к 14-му дню исследования, снизить продолжительность антибактериальной терапии, реже выделять флору) по сравнению с клинической диагностикой и качественным посевом эндотрахеального аспирата [14]. Качественное исследование эндотрахеального аспирата имело более низкую специфичность по сравнению с исследованием дистальных отделов бронхов с помощью бронхоскопии и БАЛ [15]. Рекомендуется применять забор образцов из альвеол с помощью БАЛ или защищенных щеток у пациентов с иммунными нарушениями при подозрении на наличие необычной флоры и при отсутствии эффекта эмпирической антимикробной терапии [6]. Факторы риска, влияние которых может быть снижено Профилактика НП может привести к снижению заболеваемости, летальности и затрат, связанных с лечением [16, 17]. Выбор цели и стратегии профилактики НП и НПивл представлены в табл. 2. Эти методы представляют собой программы по контролю инфекций и применения антибиотиков, оптимизации методики интубации трахеи, проведения ИВЛ, применения оборудования для респираторной терапии, разумного применения других препаратов. Другими профилактическими методами НПивл являются положение пациентов, кормление, гигиена полости рта, применение зондов и различных методов кормления больных. Однако при изучении результатов контролированных рандомизированных исследований применения этих методов у пожилых (65 лет и старше) не было найдено доказательств их эффективности [18]. Только в одном исследовании были показаны преимущества кормления через рот: достоверно снизилось количество пациентов, дней лихорадки и смерти от пневмонии в течение 2 лет наблюдения [19]. Иммунизация против гриппа и инфекций, вызванных пневмококками, в основном касается пожилых пациентов. Иммунизация против гриппа снизила количество заболеваний и осложнений примерно на 50% [20]. Несмотря на определенные противоречия доказательств эффективности вакцинации против пневмококков у пожилых комбинированная вакцинация против гриппа и пневмококков достоверно снизила количество госпитализаций по поводу гриппа (на 46%), пневмонии (на 29%), пневмококковой пневмонии (на 36%) и инвазивной пневмококковой инфекции (на 52%) [21–23]. Наиболее важным является снижение на 57% общей летальности у пациентов старше 85 лет [22]. Принципы лечения Основными принципами лечения НПивл являются: • ранее начало адекватной антибактериальной терапии после забора образцов крови и мокроты для микробиологического исследования; • оценка эффективности эмпирической терапии, оценка данных микробиологического исследования и упрощение или деэскалация антибактериальной терапии у пациентов с доказанной клинической эффективностью лечения; • ограничение продолжительности лечения до 7 дней у большинства пациентов с неосложненной НПивл; • изменение антибактериальной терапии у пациентов с неэффективной эмпирической терапией. Ранняя и адекватная стартовая эмпирическая антибактериальная терапия Имеется несколько исследований, доказывающих, что адекватная антибактериальная терапия НПивл улучшает результаты лечения [24–26]. Выбор стартовой антибактериальной терапии становится все более сложным из-за быстрого появления полирезистентных возбудителей. Термин «адекватная терапия» подразумевает применение антибиотика, который активен в отношении возбудителя инфекции in vitro [1]. Адекватная терапия должна назначаться как можно раньше в достаточной дозе с обеспечением надежного пути введения препарата (внутривенно) и достаточной продолжительности для данного вида инфекции. В табл. 3, 4 и 5 представлены рекомендации для выбора стартовой эмпирической антибактериальной терапии НПивл. У пациентов с подозрением на наличие НПивл с наличием факторов риска полирезистентной флоры необходимо взять образцы для микробиологического исследования до начала применения ранней адекватной антибактериальной терапии [1]. У пациентов без факторов риска инфекций, вызванных полирезистентной флорой или при ранней НПивл, обычно применяют препараты узкого спектра, те которые, как правило, используют для лечения внебольничной пневмонии (см. табл. 3). Для пациентов с поздней НПивл и наличием факторов риска полирезистентной флоры назначается комбинация препаратов широкого спектра, которая должна быть в данном случае эффективной [1]. Выбор эмпирической терапии инфекций, вызванных полирезистентной флорой, зависит от наличия факторов риска у данного пациента, предшествующей истории заболевания, данных этиологической структуры и локальной чувствительности нозокомиальной флоры данного отделения или стационара. Например, у пациентов с невысоким риском MRSA или в стационарах с невысокой вероятностью инфекций, вызванных MRSA, может не потребоваться включение в режим стартовой терапии ванкомицина или линезолида. У пациентов с риском инфекций, вызванных резистентной грамположительной флорой, препаратами выбора становятся ванкомицин и линезолид. В двух больших многоцентровых исследованиях линезолида было показано, что его эффективность равна ванкомицину у больных НП [27]. Однако при последующем мультивариантном анализе было показано, что исходы лечения линезолидом оказались достоверно лучше. При применении линезолида выживаемость пациентов составила 80%, а ванкомицина – 64% (p=0,03). Регрессионный анализ подтвердил, что выживаемость пациентов, получавших линезолид, оказалась выше (p=0,05) [28]. Преимущество линезолида объясняется более высокой пенетрацией в жидкость, омывающую эпителий дыхательных путей [29, 30]. Однако эти результаты необходимо подтвердить проспективным клиническим исследованием, так как остаются сомнения в возможном неоптимальном дозировании ванкомицина в приведенном исследовании. Адекватное дозирование антибиотиков у пациентов с подозрением на наличие инфекции, вызванной полирезистентной флорой, является основой обеспечения благоприятного результата лечения [1]. Слишком часто препараты вначале применяют в недостаточной дозе. Например, обычно ванкомицин назначают в стандартной дозе 1 г через 12 ч, а не с учетом массы тела (мг/кг, как при коррекции дозы у больных с почечной недостаточностью). Ретроспективное фармакокинетическое моделирование указывает на то, что неэффективность ванкомицина может быть связана с неадекватной дозой препарата [31]. Большинство врачей считают, что концентрация ванкомицина в плазме должна быть не ниже 15 мкг/мл, хотя достоверность этих данных не была доказана. Фармакокинетика и фармакодинамика антибиотиков является сложной проблемой и широко обсуждается [1]. Некоторые антибиотики обладают бактерицидным эффектом (убивают бактерий), другие – бактериостатическим (подавляют репликацию). Известно, что бактерицидное действие препаратов определяется несколькими механизмами. Аминогликозиды и фторхинолоны обладают бактерицидным действием, зависимым от концентрации препарата (киллинг бактерий осуществляется быстрее при более высоких концентрациях препарата). Ванкомицин и b-лактамы (пенициллины, цефалоспорины) проявляют свой бактерицидный эффект в зависимости от времени взаимодействия, и интенсивность киллинга зависит от промежутка времени превышения минимальной подавляющей концентрации (МПК) препарата в отношении возбудителя. превышения минимальной подавляющей концентрации (МПК) препарата в отношении возбудителя. Некоторые антибиотики обладают постантибиотическим эффектом (ПАЭ) – способностью подавлять рост бактерий после того, как их концентрация снижается ниже МПК для данного микроорганизма [32]. Продолжительный ПАЭ имеется у аминогликозидов и фторхинолонов в отношении грамотрицательных бактерий. Однако ПАЭ b-лактамных антибиотиков отсутствует или очень короткий в отношении грамотрицательных бактерий. Исключение составляют карбапенемы (имипенем и меропенем), которые обладают ПАЭ против грамотрицательных бактерий, в том числе P. aeruginosa. Эти фармакодинамические особенности приводят к необходимости подбора специальных режимов дозирования (табл. 5). Для b-лактамов с киллингом, мало зависимым от концентрации препарата и ограниченным ПАЭ, наиболее эффективными режимами являются те, которые способны поддерживать постоянную концентрацию препарата в плазме выше МПК предполагаемого возбудителя, что обычно предполагает частое введение препарата. В отличие от них аминогликозиды и фторхинолоны, обладающие продолжительным ПАЭ и киллингом, зависимым от концентрации, требуют менее частого введения, и повышение их эффективности связано с максимальным повышением начальной концентрации в сыворотке. Применение всей суточной дозы аминогликозидов в виде однократной инфузии оказывается выгодным и с точки зрения обоих механизмов киллинга, тем не менее противоречия в этой проблеме остаются [33]. Кроме того, при применении аминогликозидов 1 раз в сутки резко снижается вероятность возникновения нефро- и ототоксичности. Для некоторых антибиотиков характерна хорошая пенетрация и достижение высоких концентраций в ткани легких, у других эта способность ограничена. Пенетрация большинства b-лактамных антибиотиков обеспечивает концентрации в легких, составляющую ниже 50% сывороточной. Концентрация фторхинолонов и линезолида в бронхиальном содержимом оказывается равной или превышает концентрации в сыворотке [29]. Упрощение антибактериальной терапии Если режимы стартовой терапии должны быть активны в отношении всех вероятных возбудителей, то деэскалация или упрощение антибактериальной терапии должны быть основаны на клинической эффективности лечения инфекции и данных микробиологического исследования. Наиболее важной является динамика инфекционного процесса, которая может позволить снизить продолжительность применения антибиотиков [1]. У пациентов с НПивл большое значение придается количественному исследованию контаминации бронхов, так как при низком количестве бактерий можно прекращать антибактериальную терапию и продолжать наблюдение пациентов с целью контроля старых и выявления новых очагов нозокомиальных инфекций (НИ) [6, 14]. У пациентов с НПивл при выявлении возбудителя и определении его чувствительности к антибиотикам в случае высокой клинической эффективности лечения можно переходить к упрощению или деэскалации антибактериальной терапии переходом на наиболее эффективный препарат узкого спектра действия. Если это возможно, то целесообразно переходить на прием препаратов внутрь. Например, если стартовый режим антибактериальной терапии включал ванкомицин и имипенем, а выделенный возбудитель (K. pneumoniae) оказался чувствительным к карбапенемам и фторхинолонам, для продолжения антибактериальной терапии могут быть рекомендованы фторхинолоны, в том числе внутрь. Сокращение продолжительности лечения неосложненной НПивл Продолжительности лечения НПивл вызывает много споров. В небольшом исследовании (27 пациентов с НПивл) было показано, что к 6-м суткам адекватной антибактериальной терапии происходило снижение контаминации бронхов, а снижение лейкоцитоза крови, температуры и оксигенации наблюдалось к 8-м суткам [35]. В нескольких исследования показано, что продолжительность лечения НПивл может быть укорочена без ухудшения эффективности лечения [10, 34, 36]. Сокращение продолжительности антибактериальной терапии одним препаратом может быть эффективным у определенных популяций пациентов с подозрением на НПивл с низкими показателями клинической шкалы инфекций легких (CPIS). В одном из исследований пациенты с низкой вероятностью НП (CPIS≤6) получали ципрофлоксацин в течение 3 сут с высокой клинической эффективностью. У них сократилась продолжительность пребывания с ОРИТ, реже возникали суперинфекции, снизилась резистентность возбудителей к антибиотикам и имелась тенденция к снижению летальности по сравнению с пациентами, получавшими стандартную терапию обычной продолжительности [34]. Однако остается неясным, были ли короткие курсы эффективными, так как у некоторых пациентов наличие пневмонии не доказано по оценке CPIS, и можно ли эту инфекцию вылечить за 3 дня? Тем не менее имеются данные о том, что 3-суточная антибактериальная терапия может приводить к эрадикации возбудителей из бронхов [37]. В недавнем исследовании пациентов НПивл, получавших антибиотики в течение 8 сут, было показано снижение вероятности возникновения рецидивов инфекции и снижение резистентности к антибиотикам флоры, вызывавшей рецидивы инфекции по сравнению с пациентами, которые получали антибиотики в течение 15 сут. Однако не было выявлено различий в летальности и клинической эффективности лечения, за исключением пациентов, у которых возбудителем НПивл были P. aeruginosa. Эти данные подтверждают полученные ранее о том, что продолжительность лечения в течение 7 сут оказывается достаточной в случае высокой клинической эффективности стартового режима лечения и отсутствия осложнений. У пациентов с инфекциями, вызванными P. aeruginosa или Acinetobacter spp., может потребоваться более продолжительная терапия. Пациенты с инфекциями, вызванными P. aeruginosa и MRSA, требуют последующего наблюдения, так как инфекции, вызванные этими возбудителями, склонны к рецидивирующему течению по сравнению с другими возбудителями НПивл [35, 36]. Оценка случаев отсутствия эффекта стартовой антимикробной терапии Динамическая оценки клинических данных должна применяться для определения эффективности стартовой антибактериальной терапии. Внесение изменений в лечение должно быть обосновано клиническими и микробиологическими данными [38]. Улучшение клинических данных обычно наступает через 48–72 ч, следовательно, изменения в лечении не должны вноситься в течение этого времени вне зависимости от нарастания или уменьшения клинической симптоматики. У пациентов с быстрым ухудшением состояния и отсутствием эффекта стартовой терапии рекомендуется максимально расширить спектр активности антимикробных препаратов до получения результатов посевов или применения других диагностических методов. Очень полезным является раннее привлечение врачей-специалистов – инфекциониста и пульмонолога. Имеется много причин отсутствия эффекта стартовой антимикробной терапии. Это может быть ошибка в диагностике пневмонии (актуальной проблемой может быть эмболия легких, застойная сердечная недостаточность, ОРДС, легочное кровотечение, ателектазирование, онкологические заболевания, заболевания соединительной ткани), неправильный выбор антибактериальной терапии (резистентная флора, неадекватная дозировка, неправильный выбор антибактериального препарата), неверное определение возбудителя (туберкулез, оппортунистические инфекции, инфекции, вызванные легионеллами, вирусами или грибами и их сочетанием), осложнения пневмонии (эмпиема, абсцесс, суперинфекция) [1]. В этих случаях требуется инвазивная диагностика, направленная на уточнение диагноза и проведение дифференциальной диагностики, включающая повторные исследования содержимого нижних дыхательных путей, оценка чувствительности выделенной флоры. Эти случаи требуют проведения эндотрахеальной аспирации, бронхоскопических или небронхоскопических процедур с количественной оценкой выделенной флоры. Несмотря на то, что пациенты получают антибиотики, выделение возбудителей в высокой концентрации при применении инвазивных методов микробиологической диагностики является возможным и может указывать на суперинфекцию или наличие полирезистентной флоры [39]. Специальные рентгенологические исследования могут оказать помощь в определении анатомических причин неэффективности лечения. Рентгенограммы органов грудной клетки в боковой проекции, ультразвуковое исследование и КТ могут выявить плевральный выпот, эмпиему и абсцессы. КТ брюшной полости может помочь в диагностике колита, связанного с применением антибиотиков и других очагов. У пациентов с назотрахеальным или назогастральными зондами причиной персистирующей лихорадки могут быть синуситы [40]. У пациентов с неадекватным применением антибактериальной терапии должны быть исключены неинфекционные причины, например эмболия легких или лекарственная лихорадка.

About the authors

V. B Beloborodov

References

Supplementary files