Metabolicheskaya terapiya mel'doniem: vozmozhnosti primeneniya v lechenii khronicheskoy serdechnoy nedostatochnosti u bol'nykh s metabolicheskim sindromom

Full Text

Как хроническая сердечная недостаточность (ХСН), так и метаболический синдром (МС) являются распространенными, прогрессирующими и прогностически неблагоприятными заболеваниями, представляющими собой серьезную проблему для здравоохранения всех стран мира. По данным эпидемиологического исследования ЭПОХА-ХСН в 2002 г. в России насчитывалось 8,1 млн человек с четкими признаками ХСН [1]. МС, называемый по причине высокой распространенности «пандемия XXI в.», в настоящее время диагностируется у 20–40% населения мира, и эти цифры продолжают расти [20, 25]. В настоящее время получены доказательства отчетливой причинно-следственной связи между двумя рассматриваемыми заболеваниями и достоверного ухудшения прогноза при их сочетании. Наличие МС может не только отягощать течение ХСН, но и быть предиктором ее развития [19]. По данным популяционных исследований NHANES I и III, риск развития ХСН в 2,5–4 раза выше у лиц, страдающих МС, вне зависимости от возраста, пола и расовой принадлежности [15, 16], что опосредуется прежде всего группой факторов сердечно-сосудистого риска, входящих в синдром инсулинорезистентности (ИР): дислипидемией, артериальной гипертензией, ожирением и воспалением. ИР рассматривается как независимый от ранее установленных фактор риска ХСН [18], обладает прямыми эффектами на миокард, способствует формированию как систолической, так и диастолической дисфункции (ДД) миокарда левого желудочка (ЛЖ) [17], а высокие уровни инсулина опосредуют развитие гипертрофии ЛЖ, играющей важную роль в формирования его дисфункции. Синдром ИР ассоциирован с «метаболическим ремоделированием» кардиомиоцитов при ХСН (так, например, в ряде работ показано, что изменяются экспрессия и активность ключевых ферментов, участвующих в окислении свободных жирных кислот – СЖК и глюкозы – карнитин-пальмитоил-трансферазы-1, ацил-КоА-дегидрогеназы и пируватдегидрогеназы [14, 24]. Увеличение содержания СЖК и нарушение обмена липидов при МС коррелируют с обнаружением высоких уровней триглицеридов (ТГ) в миокарде и развитием синдрома липотоксичности на уровне кардиомиоцита, что способствует развитию ДД ЛЖ [31, 34]. Важная роль в формировании и прогрессировании ХСН при МС принадлежит гиперурикемии, которая рассматривается как независимый фактор риска развития ХСН, маркер дисфункции эндотелия, окислительного стресса и прогноза ХСН даже в отсутствие МС [21–23]. Поэтому использование в комбинированном лечении ХСН у больных с МС лекарственных препаратов, которые могли бы активно включаться в субстратный обмен кардиомиоцита и нормализовывать внутриклеточные метаболические процессы, влиять на степень выраженности синдрома ИР, глюкозотоксичности и липотоксичности, хронического системного воспаления, – перспективно. В ряде недавно проведенных исследований установлено, что кардиопротектор мельдоний, ингибирующий b-окисление жирных кислот и активирующий окисление глюкозы в ишемизированном миокарде, проявляет ряд положительных метаболических эффектов: отмечен антиоксидантный эффект у пациентов с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом типа 2 [9], продемонстрированы эффективность, безопасность и метаболическая обоснованность включения этого цитопротектора в комплексное лечение пациентов с ХСН и сахарным диабетом в связи с его положительным влиянием на углеводный и липидный обмен, процессы липопероксидации [10]. Поэтому целью исследования стало изучение влияния мельдония (Кардионат®, ЗАО «Макиз-Фарма», Россия) в составе комбинированной терапии ХСН на состояние углеводного, липидного обмена, ИР, урикемию, С-реактивный белок (СРБ), а также функциональное состояние сердца и почек у больных с МС. Материалы и методы Исследование носило рандомизированный проспективный сравнительный характер. Протокол исследования был одобрен региональным этическим комитетом. Обследованы 60 пациентов 45–65 лет с ХСН II–III функционального класса (ФК) по классификации Общества специалистов по сердечной недостаточности – ОССН (2002 г.) в раннем постинфарктном периоде (3–4-я неделя от развития инфаркта миокарда – ИМ). Все пациенты имели клинико-лабораторные проявления МС [6]. Исследование проводили в стационарных и амбулаторных условиях. Всем больным назначали базисную терапию ХСН (эналаприл, бисопролол, ацетилсалициловая кислота – АСК, симвастатин, при необходимости диуретики, ингибиторы альдостерона и нитраты). Больные были рандомизированы на 2 группы: пациентам 1-й основной группы (30 человек) дополнительно к базисной терапии ХСН назначали мельдоний (Кардионат®, ЗАО «Макиз-Фарма», Россия) в дозе 1,0 г/сут перорально, 2-й контрольной (30 человек) – только базисную терапию ХСН. Продолжительность исследования составила 12 нед. Группы больных были сопоставимы по возрасту, полу, тяжести заболевания, характеру проводимой терапии. Средние дозировки препаратов базисной терапии в 2 группах достоверно не различались. Исходная характеристика групп больных представлена в табл. 1. Для верификации ФК ХСН были использованы критерии ОССН (2002 г.) и тест с 6-минутной ходьбой (ТШХ), которые определялись исходно и через 12 нед лечения. Тяжесть и динамику основных симптомов ХСН оценивали с помощью шкалы оценки клинического состояния при ХСН – ШОКС (модификация В.Ю.Мареева, 2000). Динамику качества жизни (КЖ) изучали с помощью специфических опросников: Миннесотский опросник КЖ у больных с ХСН (MLHFQ) [35] и Сиэтлский опросник КЖ больных стенокардией [5]. Функциональное состояние сердца изучали методом эхокардиографии на аппарате SONOLINE G50 (Германия) в стандартных эхокардиографических позициях. Оценивали фракцию выброса (ФВ) ЛЖ, а состояние ДД изучали с учетом Национальных рекомендаций Всероссийского научного общества кардиологов и ОССН по диагностике и лечению ХСН [8]. Исследование вариабельности ритма сердца проводили на приборе «Варикард-1.41» (Россия). Запись электрокардиограммы осуществляли в течение 5 мин утром в состоянии покоя в положении лежа и во время активной ортостатической пробы [4]. Учитывали следующие показатели вариабельности ритма сердца: SDNN (мс) – стандартное отклонение величин интервалов R–R за весь рассматриваемый период; SI – индекс напряжения регуляторных систем, IC – индекс централизации регуляторных систем, HF, LF, VLF – соответственно мощность спектра высокочастотного, низкочастотного и очень низкочастотного компонента вариабельности (в процентах от суммарной мощности колебаний) [4]. Состояние углеводного обмена изучали по уровню глюкозы крови натощак и после глюкозотолерантного теста с 75 г глюкозы. Показатели метаболизма липидов оценивали по уровню общего холестерина (ХС) крови, ТГ, ХС липопротеинов низкой (ЛПНП) и высокой плотности (ЛПВП), индекса атерогенности (ИА). ИР определяли, рассчитывая индекс Нoma (гомеостатическая модель оценки ИР) по следующей формуле: глюкоза натощак (ммоль/л) × инсулин натощак (мкЕД/мл) / 22,5. Наличие ИР диагностировали при уровне индекса Нoma>2,77 [2, 13]. Мочевая кислота (МК) определялась унифицированным колориметрическим методом депротеинизации с фосфорно-вольфрамовым реактивом. Определение уровня СРБ выполняли иммуноферментным методом. Изучение функционального состояния почек включало определение суточной экскреции альбумина с мочой (микроальбуминурия – МАУ), скорости клубочковой фильтрации (СКФ), которую рассчитывали по формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study, 1999) [12]. Статистическую обработку результатов проводили методами параметрической и непараметрической статистики. Статистически значимыми считали отклонения при р<0,05. Результаты исследования и их обсуждение В 2 группах пациентов с ХСН и МС выявлено статистически значимое улучшение клинического состояния. Надо отметить, что более выраженные позитивные изменения в клиническом состоянии были обнаружены у больных, получавших Кардионат® (рис. 1, 2). Добавление препарата Кардионат® к базисной терапии пациентов с ХСН и МС привело к повышению толерантности к физической нагрузке и улучшению клинического состояния. В группе пациентов, дополнительно получавших Кардионат®, результаты ТШХ улучшились на 22,3% по сравнению с 7,2% (р<0,05). Об эффективности терапии с включением препарата Кардионат® также свидетельствует уменьшение выраженности сердечной недостаточности по ШОКС при ХСН на 31,4% по сравнению с 14% в 1 и 2-й группе соответственно (различия между группами к 12-й неделе лечения статистически достоверны). У всех обследованных пациентов исходно выявлено умеренное снижение КЖ, на что указывают средние баллы по результатам Миннесотского опросника: 55,4±1,3 балла и 54,7±1,1 балла в 1 и 2-й группе соответственно. Через 12 нед комбинированной терапии ХСН с включением препарата Кардионат®, по данным Миннесотского опросника, КЖ достоверно улучшилось в 1-й группе на 31,4% по сравнению с 14% – во 2-й группе. По данным Сиэтлского опросника (КЖ больных со стенокардией) в 2 группах наблюдалось уменьшение количества приступов стенокардии в неделю и потребности в нитроглицерине, но более выраженное в группе больных, дополнительно принимавших Кардионат®. Средний балл согласно Сиетлскому опроснику по завершении исследования в 1-й группе увеличился на 33%, составив 68,5 балла, и на 14,4% – во 2-й группе, составив 56,5 балла, что свидетельствует об улучшении КЖ. Различия между группами по конечному результату достоверны. Терапия ХСН у больных с МС в 2 группах сопровождалась увеличением ФВ ЛЖ: на 3,7% – в 1-й и на 3,2% – во 2-й группе. Достоверных различий между группами по динамике данного показателя не получено. У всех больных, включенных в исследование, проводилась оценка диастолической функции. В 1-й группе исходно, как и в группе контроля, при первичном обследовании наиболее часто определялась ДД I стадии: в 63,3 и 60% случаев (рис. 3). На втором месте по частоте встречаемости была ДД II стадии, которая регистрировалась у 33,4 и 40% больных в 1 и 2-й группе соответственно. В группе больных, дополнительно принимавших Кардионат®, отмечено увеличение частоты встречаемости доли ДД I стадии за счет снижения количества больных со II и III стадиями. Частота выявления ДД II стадии у больных ХСН и МС в 1-й группе снизилась на 20,1% по сравнению с 8,3% в группе контроля (р>0,05). ДД III стадии, определяемая при первичном обследовании у 3,3% больных основной группы, по окончании 12-недельной терапии не выявлялась. Последняя, как известно, имеет наихудший прогноз и ассоциируется с высоким риском смерти у больных с сердечно-сосудистой патологией [29]. Дополнительный прием препарата Кардионат® не привел к существенной динамике со стороны как систолического (САД), так и диастолического артериального давления (ДАД), частоты сердечных сокращений (ЧСС). Результаты ранее проведенного нами исследования показали, что Кардионат® оказывает прямое антиишемическое действие, не сопровождающееся гемодинамическими изменениями [11]. Поэтому можно предположить, что установленное положительное влияние на клиническое состояние больных ХСН и МС опосредовано механизмом коррекции нарушений метаболизма миокарда, выявляемых при ХСН. Нарушение окисления углеводов и повышение скорости окисления жирных кислот, характерные для пациентов с МС, вносят вклад в нарушение сократимости функции миокарда и прогрессирование сердечной недостаточности [3]. Кроме того, несмотря на признанную нейрогормональную теорию развития сердечной недостаточности, не потеряла своей актуальности гипотеза истощения энергии для сокращения и расслабления сердечной мышцы [32]. Медикаментозная коррекция ХСН у больных с МС при включении препарата Кардионат® сопровождалась положительным влиянием на функциональное состояние почек. По завершении 12-недельной терапии произошел рост СКФ в основной группе на 19,3% по сравнению с 3,6% (р<0,05). В 2 группах по окончании курса терапии отмечалось снижение средних значений альбуминурии. Назначение препарата Кардионат® сопровождалось более выраженным антипротеинурическим эффектом: снижение средней величины МАУ составило 22,3% по сравнению с 8,5% в 1 и 2-й группе соответственно (p<0,1). В проведенном нами исследовании выявлено благоприятное влияние включения в состав комбинированной терапии ХСН препарата Кардионат® на метаболические показатели, характеризующие липидный и углеводный обмен (табл. 2). В 2 группах по окончании 12-недельного курса терапии наблюдалась положительная динамика показателей липидного обмена (см. табл. 2). Выявлено снижение уровня общего ХС – на 7,4% по сравнению с 5,7% и ИА – на 23,3% по сравнению с 18,6% в 1 и 2-й группе соответственно. Дополнительное назначение препарата Кардионат® ассоциировалось с более выраженным снижением уровня ТГ: 15,9% по сравнению с 6,3% в контрольной группе (р>0,05) и ХС ЛПНП: 7,9% по сравнению с 5,5% (р>0,05). Установлена корреляционная взаимосвязь показателей изменений показателей липидного обмена с функциональным состоянием почек и сердца у больных ХСН и МС при лечении препаратом Кардионат® в составе комбинированной терапии больных ХСН и МС. Отмечена слабая отрицательная связь между уровнем ХС крови и СКФ (r=-0,3, p<0,05) и прямая зависимость между ХС и МАУ (r=0,32, p<0,05). Кроме этого, выявлена достоверная прямая связь между уровнем ТГ крови и МАУ (r=0,43), а также умеренная обратная связь уровня ТГ и СКФ (r=-0,44, p<0,05). При анализе взаимосвязи показателей липидного обмена и функциональных параметров сердца у больных ХСН и МС установлена достоверная обратная зависимость между уровнем ТГ и ФВ ЛЖ (r=-0,22). По мере снижения выраженности дислипидемии отмечалось улучшение клинического состояния пациентов, что проявлялось достоверной корреляционной связью между уровнем ТГ и ХС ЛПНП и показателями Миннесотского (r=0,37 и r=0,32 соответственно) и Сиэтлского (r=0,41 и r=0,44) опросников. На фоне проводимой терапии отмечена положительная динамика показателей углеводного обмена, более выраженная в группе пациентов, дополнительно получавших Кардионат® (см. табл. 2). К 12-й неделе исследования уровень глюкозы крови натощак у пациентов основной группы снизился на 5,7% по сравнению с таковым в контрольной группе (на 0,9%). Результаты глюкозотолерантного теста оказались ниже на 1,5% в основной группе по сравнению с 0,4% – во 2-й. У пациентов ХСН и МС в 1-й группе базальный уровень инсулина снизился на 11,7%, а во 2-й группе отмечено снижение базального уровня инсулина на 0,7% (р<0,05). В основной группе отмечалось достоверно более значимое снижение степени выраженности ИР: индекс Homa в группе пациентов, дополнительно принимавших Кардионат®, снизился на 12,7% по сравнению с 1,7% – во 2-й группе (р<0,05). По мере уменьшения выраженности ИР отмечалось улучшение клинического состояния пациентов с ХСН и МС, что нашло отражение в формировании достоверных умеренной силы корреляционных взаимоотношений между показателями индекса Homa и показателями Миннесотского и Сиэтлского опросников (r=0,51 и r=0,63 соответственно). Кроме того, установлена достоверная отрицательная корреляционная связь индекса Homa и SDNN (r=-0,74, р<0,05), индекса Homa и ФВ ЛЖ (r=-0,55, р<0,05), индекса Homa и IVRT (r=-0,47, р<0,05). Анализ динамики уровня МК свидетельствует о благоприятном влиянии терапии с включением препарата Кардионат® в комбинированную терапию больных с ХСН и МС (см. табл. 2). Уровень МК в основной группе на 12-й неделе терапии снизился на 8,5% по сравнению с 4,8% в группе контроля. По мере снижения уровня МК отмечалось улучшение функционального состояния почек, что проявлялось появлением достоверной корреляционной взаимосвязи между уровнем МК и СКФ (r=-0,77) и между значением МК и МАУ (r=0,64) и сердца (выявлена достоверная отрицательная корреляционная связь между уровнем МК и ФВ (r=-0,41). Была проведена оценка влияния препарата Кардионат® в составе базисной терапии ХСН у больных с МС на степень выраженности системного воспаления. С этой целью у пациентов 2 групп исходно и по окончании 12 нед терапии определяли уровень CPБ. В основной группе средние значения CPБ составляли 20,7±1,3 мг/л, что значимо превышало норму (рис. 4). Через 12 нед в основной группе произошло снижение уровня CPБ на 50,2% до значений 10,3±0,8 мг/л (р<0,05). В группе контроля исходно значения CPБ составили 20,4±0,5 мг/л. По окончании курса терапии уровень СРБ крови снизился на 21,6%. Различия между группами по конечному результату статистически достоверны. По мере уменьшения выраженности системного воспаления отмечалось улучшение функционального состояния почек, что проявлялось появлением достоверной корреляционной связи между СРБ и СКФ (r=0,37), СРБ и МАУ (r=0,53). Установлена корреляционная связь между уровнем СРБ и значением SDNN (r=-0,48, р<0,05), СРБ и ФВ ЛЖ (r=-0,37, р<0,05), а также СРБ и показателями Миннесотского опросника (r=0,57, р<0,05), СРБ и Сиэтлского опросника (r=0,78, р<0,05). Чем же опосредуется действие препарата Кардионат® на метаболические показатели? Известно, что мельдоний вызывает в клетках эффект прекондиционирования, индуцируя экспрессию (биосинтез) необходимых для окисления глюкозы ферментов и увеличение их активности [7], обратимо ограничивает скорость биосинтеза карнитина, с помощью которого осуществляется транспорт длинноцепочечных жирных кислот через мембраны митохондрий, и как результат – уменьшает приток жирных кислот и их накопление в митохондриях, но никоим образом не тормозит метаболизм короткоцепочечных жирных кислот. Это означает, что мельдоний практически не способен оказывать токсического действия на дыхание митохондрий, так как не может полностью блокировать окисление всех жирных кислот. Способствуя биосинтезу физиологически регулируемого количества NO, мельдоний позволяет организму самому определять необходимый уровень защиты от свободных радикалов. В результате этого он оказывает селективное действие на ишемизированную зону различных тканей, в том числе миокарда, практически не влияя на незатронутые ишемией участки (противодействие эффекту обкрадывания) [33]. Более того, возможность влияния мельдония на биосинтез NO опосредует его положительное действие на функцию сосудистого эндотелия, а также реализацию антиоксидантного эффекта, что может обусловливать дополнительные метаболические свойства препарата на липидный и углеводный обмен [26, 27]. Важным механизмом, объясняющим липидснижающий эффект мельдония, может быть способность препарата влиять на обмен карнитина в печени с последующей активизацией процессов окисления жирных кислот в ней [30]. Кроме того, гиполипидемическое действие мельдония объясняется его способностью снижать уровень липопероксидов в крови [10]. Известно, что одним из механизмов формирования ИР является нарушение процессов b-окисления СЖК с накоплением таких метаболитов, как длинноцепочечные жирные кислоты, триацилглицерол и/или церамид, что приводит к изменениям передачи инсулинового сигнала и тем самым транспорта глюкозы в клетки [36]. Увеличение b-окисления в клетках скелетных мышц улучшает инсулинстимулированный метаболизм глюкозы и защищает их от СЖК-опосредованной ИР, несмотря на внутриклеточное накопление липидов [28]. Поэтому возможность активного включения мельдония в процессы регуляции энергетического обмена в кардиомиоцитах и скелетных мышцах может способствовать снижению степени выраженности ИР у больных ХСН и МС. То есть результаты исследования позволяют утверждать, что применение мельдония в составе комплексной терапии ХСН у больных с МС патогенетически обосновано не только в связи с его кардиопротективными свойствами, но и возможностями благоприятного влияния на липидный, углеводный обмен, урикемию, ИР и хроническое системное воспаление. Выводы В составе комбинированной терапии ХСН у больных с МС Кардионат® способствует достоверному уменьшению уровня базального инсулина, индекса Homa, СРБ, снижению содержания ТГ, ХС липидов очень низкой плотности. Включение препарата Кардионат® в состав комбинированной терапии ХСН сопровождается снижением ФК ХСН, увеличением толерантности к физической нагрузке, улучшением клинической симптоматики и КЖ, улучшением клубочковой функции почек и более выраженным снижением уровня МАУ. Индекс лекарственных препаратов: Мельдоний: КАРДИОНАТ® (ЗАО «МАКИЗ-ФАРМА), Россия

About the authors

M. E Statsenko

S. V Turkina

E. D Evtereva

References

Supplementary files