Sovremennyy vzglyad na problemu khronicheskogo endometrita

Full Text

В настоящее время в структуре гинекологической патологии лидирующими являются воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ), регистрируемые у 60–65% женщин репродуктивного возраста. ВЗОМТ чрезвычайно неблагоприятно влияют на репродуктивную функцию женщин, обусловливая у них развитие синдрома хронической тазовой боли в 24%, бесплодия – 40%, невынашивания беременности – 45% и эктопической беременности – 3% случаев [15]. Среди ВЗОМТ важная роль отводится хроническому эндометриту (ХЭ) [18, 25]. Еще в Международной статистической классификации болезней, травм и причин смерти 9-го пересмотра (1975 г.) ХЭ был выделен в качестве отдельной нозологической формы. По данным разных авторов, распространенность ХЭ варьирует от 10 [1] до 85% [22], что обусловлено определенными трудностями диагностики, клинической и морфологической верификации этого заболевания. Частота встречаемости ХЭ имеет тенденцию к неуклонному росту, что связано с широким использованием внутриматочных средств контрацепции, а также ростом числа абортов и разных внутриматочных манипуляций [19, 20, 27]. В 80–90% случаев ХЭ выявляется у женщин детородного возраста (средний возраст заболевших – 36,65±1,22 года) и обусловливает у них нарушения менструальной и репродуктивной функций, приводя к развитию бесплодия, неудачам в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и переноса эмбриона, невынашиванию беременности и осложненному течению гестационного процесса и родов [16, 31]. В течение долгого времени активно обсуждался вопрос о возможности существования ХЭ с позиции классической патологии и с учетом факта ежемесячной десквамации эндометрия. Точка в данном научном споре была поставлена профессором Б.И.Железновым (1977, 1983 г.), убедительно показавшим вовлечение в хронический воспалительный процесс не только функционального, но и не отторгающегося базального слоя эндометрия [5, 6]. Внедрение современных молекулярных и гистоцитохимических методов исследования, расширение диагностических возможностей по выявлению возбудителей непосредственно в ткани эндометрия подтвердили сформулированное ранее представление о роли инфекционных агентов в развитии ХЭ. На сегодняшний день ХЭ рассматривается как клинико-морфологический синдром, при котором вследствие персистирующего повреждения эндометрия инфекционным агентом возникают множественные вторичные морфологические и функциональные изменения, нарушающие циклическую биотрансформацию и рецептивность слизистой оболочки тела матки [20]. Этиопатогенетические особенности В 95% случаев ХЭ является первичным, развиваясь непосредственно в эндометрии за счет внедрения экзогенных штаммов микроорганизмов, передающихся половым путем, или размножения условно-патогенной микрофлоры в эндометрии после внутриматочных лечебных и диагностических манипуляций. Лишь в 5% случаев эндометрит носит вторичный характер, развиваясь при попадании инфекции в эндометрий из экстрагенитальных очагов гематогенным, лимфогенным или нисходящим путями [14]. Согласно современным представлениям факторами риска развития ХЭ являются инвазивные манипуляции в полости матки (аборты, гистероскопия, диагностическое выскабливание, биопсия эндометрия, гистеросальпингография, введение внутриматочных контрацептивов, внутриматочная инсеминация, экстракорпоральное оплодотворение и др.), послеродовые инфекционно-воспалительные осложнения, заболевания мочевыводящей системы, хронический сальпингоофорит в анамнезе, наличие какой-либо иной гинекологической патологии (миома матки, гиперпластические и гипопластические процессы эндометрия, полипы эндометрия и цервикального канала, чаще всего – железисто-фиброзные), а также перенесенные операции на органах малого таза [13, 20]. Классификация В основе современной классификации ХЭ лежат разные этиологические факторы этого заболевания, с учетом которых принято выделять неспецифический и специфический ХЭ [22]. В первом случае специфическая микрофлора в клетках слизистой оболочки тела матки не выявляется, а к развитию неспецифического воспаления в эндометрии предрасполагают длительная внутриматочная контрацепция и прием оральных контрацептивов, лучевая терапия органов малого таза, длительно не леченный вялотекущий бактериальный вагиноз (восходящий путь инфицирования эндометрия), а также ВИЧ-инфекция. Специфический ХЭ может быть хламидийной, вирусной (вирус простого герпеса – ВПГ; цитомегаловирус – ЦМВ; энтеровирусы), бактериальной (возбудители туберкулеза, гонореи, менингита, сифилиса), микоплазменной, грибковой, протозойной (токсоплазма, шистосома) и паразитарной этиологии, а также может развиваться на фоне саркоидоза. По данным В.И.Краснопольского и соавт. (2004 г.), спектр генитальной инфекции, выявленной при ПЦР-диагностике отделяемого из цервикального канала и полости матки у пациенток с ХЭ, включает в себя: хламидиоз – в 14,9% случаев, генитальный герпес – 33,6%, уреаплазмоз – 37,8%, микоплазмоз – 11,6%, ЦМВ – 18,9% случаев [9]. Этиологическая структура В современных условиях ХЭ характеризуется изменением этиологической структуры заболевания с увеличением значимости вирусной и условно-патогенной флоры, преобладанием в эндометрии ассоциаций нескольких видов микроорганизмов, а также ростом резистентности микрофлоры к фармакотерапии [14, 21]. Важная роль в развитии ХЭ на сегодняшний день принадлежит облигатно-анаэробным микроорганизмам – бактероидам и пептострептококкам – в сочетании с микроаэрофилами – микоплазмами и гарднереллами, а также факультативно-анаэробным микроорганизмам, таким как эшерихии, энтерококки, стрептококки группы В [2, 13]. Так, при невынашивании беременности, ассоциированной с ХЭ, микст-вирусно-бактериальная контаминация эндометрия выявляется у 55,8% женщин, тогда как чистая бактериальная обсемененность эндометрия верифицируется только у 12,3% пациенток, а моновирусная контаминация эндометрия, преимущественно ВПГ или ЦМВ, – у 31,9%. Среди персистирующих вирусов в генезе ХЭ наибольшее значение имеют герпес-вирусные (ВПГ, герпес-зостер и ЦМВ), энтеровирусные (вирусы Коксаки А и В) и аденовирусные инфекции. По данным Л.С.Лазоревской и соавт. (1992 г.), вирусы Коксаки А выявляются у 98%, Коксаки В – 74,5%, энтеровирусы – 47,1%, ЦМВ – 60,8% и ВПГ – 56,9% женщин с привычным невынашиванием беременности (ПНБ) [12]. При этом их выявление в эндометрии в качестве моноинфекции встречается крайне редко, а при превалировании одного из вирусов наличие других может маскироваться клиническими симптомами преобладающей вирусной инфекции. Возможность длительной персистенции вирусного агента в эндометрии обусловлена, с одной стороны, детерминацией иммунного ответа на инфекцию [31], а с другой – иммунодепрессивным действием самого вируса [32]. В результате этого возникает порочный круг – длительная персистенция инфекционных агентов в функциональном и базальном слоях эндометрия вызывает развитие вторичного иммунодефицитного состояния, которое, в свою очередь, способствует активации инфекции [10]. Однако важно помнить, что изменения иммунных параметров вследствие персистенции вирусов могут привести к вторичной активации бактериальной флоры и развитию аутоиммунных нарушений, причем при прерывании беременности именно эти вторичные факторы и принимаются во внимание и расцениваются как причина невынашивания. В действительности же сама по себе длительная персистенция в эндометрии вирусных ассоциаций на фоне развития ХЭ может привести к нарушениям репродуктивной функции. Клинические проявления К основным клиническим симптомам, выявляемым у пациенток с ХЭ, относятся маточные кровотечения циклического характера и/или перименструальные кровянистые выделения из половых путей, болевой синдром, диспареуния, серозные и гноевидные выделения из половых путей, значительно снижающие качество жизни женщин с этим заболеванием [1, 22]. Кроме того, длительное мало- или асимптомное течение ХЭ может привести к нарушению репродуктивной функции в виде ПНБ и бесплодия. Важно отметить, что при изолированном ХЭ без сочетанной гинекологической патологии в клинической картине заболевания преобладают нарушения менструального цикла и периодические тянущие боли в низу живота [16]. С другой стороны, при сочетании ХЭ с простой типичной гиперплазией эндометрия ведущими в клинической картине являются симптомы нарушения менструальной функции и невынашивание беременности, а у пациенток с ХЭ и железисто-фиброзным полипом эндометрия наиболее часто встречаются кровотечения по типу метроррагии и болевой синдром [16]. Имеющиеся при ХЭ неполноценная циклическая трансформация эндометрия, нарушение процессов десквамации и регенерации его функционального слоя, а также изменение проницаемости сосудов эндометрия лежат в основе развития у таких пациенток дисменореи, проявляющейся в виде меноррагии и/или метроррагии разной степени выраженности. Согласно концепции L.Salamonsen и соавт. (2002 г.) нарушение менструальной функции при ХЭ обусловлено повышением синтеза и протеолитической активности матриксных металлопротеиназ, происходящими в конце секреторной фазы цикла вследствие резкого снижения уровня прогестерона. Кроме того, привлеченные в эндометрий при его хроническом воспалении нейтрофилы выделяют активные молекулы, индуцирующие образование матриксных металлопротеиназ, которые, в свою очередь, вызывают дезинтеграцию экстрацеллюлярного матрикса и способствуют отторжению функционального слоя эндометрия, приводя к развитию гиперполименореи или метроррагии. Болевой синдром при ХЭ выявляется у 33–89% женщин в виде периодических, реже – постоянных тянущих болей в низу живота и диспареунии [13, 16, 25]. Нарушение репродуктивной функции Учитывая современные особенности течения ХЭ с преобладанием стертых форм заболевания, в последнее время все чаще основным клиническим признаком ХЭ является нарушение репродуктивной функции в виде бесплодия, включая неэффективность ЭКО, и ПНБ [1, 7, 23, 30]. Л.Н.Кузьмичев (2002 г.) указывает на корреляцию ХЭ с высокой частотой неудач программ ЭКО и репродуктивных потерь в циклах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [11]. По данным разных авторов, частота ХЭ у женщин с бесплодием колеблется от 12,3 до 60,4% [7, 8, 16, 23, 30], являясь единственной причиной бесплодия в 18,8% случаев [19]. Соотношение первичного бесплодия к вторичному у женщин с гистологически подтвержденным ХЭ составляет от 1:1,5 до 1:2,4 случая. У пациенток с несколькими неудачными попытками ЭКО в анамнезе частота выявления ХЭ достигает 80%, причем среднее количество неудач в программах ВРТ равно 3,1±0,4 на одну женщину [19]. Важно отметить, что у пациенток с многократными неудачами в программах ВРТ несостоявшаяся имплантация, с одной стороны, может быть обусловлена такими структурно-функциональными изменениями в эндометрии, как расстройства субэндометриального кровотока, несоответствие структуры эндометрия дню менструального цикла, склеротические и иммунологические процессы в эндометрии, а с другой стороны, сама процедура ЭКО, как инвазивное вмешательство в полость матки, является фактором риска развития ХЭ, еще больше снижая шанс на успех имплантации после переноса эмбриона [14]. Кроме того, в 47,3% случаев ассоциированного с ХЭ бесплодия выявляется и трубно-перитонеальный фактор бесплодия. По данным Г.Т.Сухих и А.В.Шуршалиной (2010 г.), ХЭ становится единственной верифицированной причиной невынашивания беременности в 47,4–52,1% случаев [19], тогда как при ПНБ, согласно данным разных авторов, частота выявления ХЭ колеблется в диапазоне от 33 до 86,7% случаев вне зависимости от клинической картины прерывания беременности [15]. В структуре ПНБ, ассоциированного с развитием ХЭ, преобладают ранние самопроизвольные выкидыши (16,7%), из которых 1/3 приходится на несостоявшиеся выкидыши и порядка 2,5–3% – поздние самопроизвольные выкидыши и преждевременные роды. При этом число потерь беременности на одну пациентку с ПНБ составляет в среднем 1,8±0,19 случая. Теоретически, чтобы стать причиной повторных потерь беременности и/или привести к развитию бесплодия, инфекционный агент должен персистировать в генитальном тракте женщины в течение длительного времени и при этом быть асимптомным, чтобы избежать детекции [29]. На сегодняшний день установлено, что длительность персистирования повреждающего микробного агента в эндометрии является основным фактором, определяющим степень повреждения ткани и выраженность функциональных нарушений эндометрия [19]. На начальных этапах течения ХЭ за счет наличия определенного компенсаторного механизма параметры рецептивности эндометрия сохраняются на достаточном для реализации репродуктивных задач уровне. Эффективность функционирования этого механизма определяется активностью иммунной системы, адекватностью стероидной регуляции, наличием сочетанной гинекологической патологии, а также характеристиками самого повреждающего агента. Длительная персистенция микробных агентов в эндометрии вызывает изменение антигенной структуры инфицированных клеток как за счет собственно инфекционных антигенов, включаемых в структуру поверхностных мембран, так и за счет образования новых клеточных антигенов, детерминированных клеточным геномом. [10]. В результате развивается иммунный ответ на гетерогенизированные аутоантигены по типу реакции гиперчувствительности замедленного типа, приводя к появлению аутоантител и развитию хронической формы синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания [28]. Последнее вызывает возникновение локальных микротромбозов и инфарктов в области плацентации с последующей отслойкой плодного яйца/плаценты, это в совокупности с повреждающим действием самого инфекционного агента, гормональным дисбалансом и воздействием аутоантител приводит к срыву механизмов локальной резистентности, что клинически проявляется в виде патологии репродукции [15]. Таким образом, активация системы гемостаза и аутоиммунных реакций на фоне длительной бессимптомной персистенции вирусно-бактериальной инфекции в эндометрии вызывает незавершенность заключительной фазы воспаления – регенерации ткани и приводит к хронизации воспалительного процесса в эндометрии, в результате чего даже в случае наступления беременности происходит гибель эмбриона и отторжение плодного яйца [3, 4]. Важно подчеркнуть, что длительное течение ХЭ сопряжено с развитием вторичных морфофункциональных изменений эндометрия, заключающихся в активации склеротических процессов с повреждением экстрацеллюлярного матрикса, нарушением медиаторных межклеточных взаимодействий, изменением ангиоархитектоники ткани и развитием ее ишемии [19]. При этом в большинстве случаев при гистологическом исследовании эндометрия выявляется «неполноценная морфологическая картина ХЭ», а вследствие нарушенного иммунного барьера со временем часто происходит смена ведущего микробного агента в сторону преобладания условно-патогенной микрофлоры. Подобные особенности создают определенные трудности в решении вопроса о необходимости назначения антибактериальной терапии, особенно в тех случаях, когда выявление патогена в полости матки затруднительно. Возможности комплексной терапии Остается актуальной и требует дальнейшего совершенствования с учетом современных знаний и возможностей проблема научно обоснованной терапии заболевания. Лечение ХЭ должно быть комплексным, этиологически и патогенетически оправданным, поэтапным и базироваться на результатах максимально тщательного и точного обследования состояния эндометрия. Большинство ученых сходятся во мнении о целесообразности проведения комплексной терапии ХЭ в 2 этапа [20, 21]. Сущность I этапа заключается в элиминации повреждающего эндометрий микробного фактора и/или снижении активности вирусной инвазии посредством проведения этиотропной терапии антибиотиками широкого спектра действия, анаэробными средствами и/или противовирусными препаратами. При стерильных посевах эндометрия или невозможности осуществления микробиологического исследования у пациенток с признаками ХЭ допустимо проведение эмпирической антибактериальной и противовирусной терапии препаратами широкого спектра действия со сменой групп препаратов в течение нескольких курсов в случае необходимости. Цель II этапа лечения ХЭ заключается в восстановлении морфофункционального потенциала эндометрия путем устранения результатов вторичных повреждений ткани – коррекции последствий ишемии; восстановлении гемодинамики и активности рецепторного аппарата эндометрия. Характер терапии ХЭ на данном этапе зависит от морфологического состояния эндометрия и наличия сочетанной гинекологической патологии. Первый аспект сводится к выраженности воспалительной реакции и наличию обширных участков склероза и/или атрофии в эндометрии, что определяется длительностью течения ХЭ и приводит к нарушению рецептивности эндометрия при продолжительности заболевания более 2 лет [20]. Проблемы Несмотря на разнообразие предлагаемых вариантов фармакологической коррекции, лечение ХЭ сопряжено со значительными методическими и практическими трудностями. Понимание особенностей пато- и морфогенеза ХЭ способствует проведению более адекватной и эффективной его терапии на разных этапах патологического процесса. ХЭ характеризуется нарушением ангиоархитектоники эндометрия, в частности имеет место склерозирование стенок сосудов и образование периваскулярного склероза вокруг спиральных артерий и в базальных отделах эндометрия, что приводит к развитию ишемии эндометрия. По данным ряда авторов [21], в патогенезе нарушения ангиоархитектоники при ХЭ имеют значение хроническое воспаление с повреждающим действием воспалительного инфильтрата, патологическая регенерация и склероз, связанный с действием провоспалительных цитокинов. Кровеносные сосуды при хроническом воспалительном процессе эндометрия умеренно полнокровные, стенки артерий мелкого калибра, а также артериол утолщены, часто просвет их сужен [17]. Большинство инфекционных агентов (вирусы, бактерии) обладает определенным тропизмом к сосудистой стенке и способствует активации клеток эндотелия и тромбоцитов с последующим повреждением их мембран. Усиленная агрегация тромбоцитов вызывает нарушение эндотелиального гемостаза и провоцирует развитие тромботических осложнений. Повреждение сосудистой эндотелиальной поверхности (вследствие персистенции инфекции) считается также основной причиной нарушения продукции и соотношения простациклина и тромбоксана, результатом чего являются тромбозы. Нарушение микроциркуляции в целом приводит к повышению коагуляционного потенциала крови. Итак, к патогенетическим механизмам ХЭ относятся нарушение процессов микроциркуляции, гипоксия, изменения реологических свойств крови и иммунологические нарушения. Следует иметь в виду, что нарушение микроциркуляции в целом приводит также к повышению коагуляционного потенциала крови. В связи с этим комплексное лечение больных с ХЭ должно включать фармакологическую коррекцию, направленную на улучшение процесса микроциркуляции, реологических и коагуляционных свойств крови, перфузии тканей, снабжение их кислородом и питательными веществами, репарацию и нормализацию механизмов иммунного контроля, максимальное восстановление структуры и функции поврежденного эндометрия. В изложенном аспекте научно обоснованным является применение препарата Курантил® (дипиридамол), обладающего антикоагулянтным и антиагрегантным эффектами. Наличие у препарата не только антиагрегантного, ангиопротективного, но и иммуномодулирующего эффекта дополнительно аргументирует его выбор при комплексном лечении больных с ХЭ [24, 26]. Основные эффекты Антитромботическое действие препарата связано с высвобождением предшественника простагландина из сосудистого эндотелия. Влияя на метаболизм арахидоновой кислоты, Курантил® увеличивает синтез простациклина в сосудистой стенке и уменьшает синтез тромбоксана А2 в тромбоцитах путем подавления тромбоксансинтетазы. В результате снижается адгезия тромбоцитов к эндотелию, субэндотелию и коллагену поврежденной сосудистой стенки, что приводит к увеличению продолжительности жизни тромбоцитов и замедлению их агрегации. Курантил® также потенцирует антиагрегантный и сосудорасширяющий эффект эндотелиального фактора и тормозит агрегацию эритроцитов. В результате высвобождения плазминогена из стенки сосудов препарат оказывает фибринолитический эффект [24]. Действие препарата направлено на улучшение микроциркуляции, торможение тромбообразования, уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления, расширение сосудов, улучшение доставки кислорода к тканям, предотвращение гипоксии. Курантил® активирует микроциркуляторные процессы, обусловленные изменением агрегационных свойств крови, увеличивает число активно функционирующих капилляров и скорость кровотока, что способствует восстановлению нормальной структуры тканей. Результаты ранее проведенных нами исследований [17] свидетельствуют о повышении эффективности комплексной консервативной терапии ХЭ с использованием препарата Курантил®, что позволяет рекомендовать его для лечения больных с ХЭ с целью восстановления микроциркуляции, профилактики гипоксии, тромботических осложнений и улучшения реологических свойств крови, а также восстановления нормальной структуры и функции эндометрия. Заключение Таким образом, проведение комплексной двухэтапной патогенетически обоснованной терапии способствует повышению клинической эффективности лечения. К критериям эффективности лечебных мероприятий при ХЭ относятся: полное купирование клинических симптомов заболевания в сочетании с элиминацией патогенной микрофлоры из полости матки на фоне нормализации в эндометрии уровней иммунокомпетентных клеток, провоспалительных цитокинов; восстановление микроциркуляции эндометрия; улучшение реологических свойств крови; снижение интенсивности процессов склерозирования и стабилизация компонентов экстрацеллюлярного матрикса. Заключительным успехом лечения c ХЭ является восстановление репродуктивной функции с последующим наступлением беременности и нормальным течением гестационного процесса. Индекс лекарственных препаратов: Дипиридамол: Курантил® (Берлин-Хеми)

About the authors

A. L Unanyan

Yu. M Kossovich

References

Supplementary files