Est' li mesto b-adrenoblokatoram u bol'nykh s metabolicheskim sindromom i khronicheskoy serdechnoy nedostatochnost'yu?

Abstract

Современную кардиологию невозможно представить без препаратов группы b-адреноблокаторов (b-АБ). В клинической практике b-АБ заняли прочные позиции в профилактике осложнений и в фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ): артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности (ХСН), метаболического синдрома (МС).

Full Text

Современную кардиологию невозможно представить без препаратов группы b-адреноблокаторов (b-АБ). В клинической практике b-АБ заняли прочные позиции в профилактике осложнений и в фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ): артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности (ХСН), метаболического синдрома (МС). АГ – одну из самых распространенных составляющих МС – диагностируют у 88% больных с МС и абдоминальным ожирением (О.Н.Корнеева, О.М.Драпкина, 2008). У тучных гипертоников в результате АГ развивается ХСН; частота ее возникновения составляет 78–80%. С другой стороны, темпы роста ожирения, особенно его абдоминального типа, приобрели характер эпидемии. Не следует забывать, что активация симпатической нервной системы (СНС) при ожирении служит важным механизмом в развитии АГ. Развитие АГ при абдоминальном ожирении и МС реализуется через множество патогенетических механизмов, среди которых выделяют эндотелиальную дисфункцию, вазоконстрикцию, гиперинсулинемию, инсулинорезистентность, сопутствующее повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), задержку натрия, а также активную секрецию различных гормонов и биологически активных субстанций из висцеральных адипоцитов. Гиперактивация СНС влечет за собой стимуляцию РААС, замыкая, таким образом, «порочный круг» формирования АГ. Так, стимуляция b-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата почек приводит к выбросу ренина и активации РААС. С другой стороны, ангиотензин II (АТ II) связывается с рецепторами симпатических нервных окончаний, способствуя выбросу норадреналина, а также действует постсинаптически, усиливая сократительный ответ на стимуляцию a-адренорецепторов. Проникая через гематоэнцефалогический барьер и воздействуя на центры регуляции, АТ II повышает эфферентную симпатическую активность. Эти механизмы играют важнейшую роль в формировании АГ при ожирении, поддержании высокого уровня артериального давления (АД) и способствуют более стремительному развитию поражения органов-мишеней у тучных. В условиях длительной гиперактивации СНС происходят ремоделирование сердца и прогрессирование ХСН [1]. Кроме того, доказана роль эндотелия и оксида азота (NO) в развитии и прогрессировании ССЗ. NO – уникальная молекула, регулирующая сосудистый гомеостаз и поддерживающая нормальный базальный тонус сосудов, нормализуя реактивность сосудов и уровень АД. Обладая антиагрегантным, антиадгезивным свойствами, NO оказывает антитромботический эффект. Будучи сильным физиологическим антиоксидантом, NO оказывает ангиопротективный, а также антипролиферативный и, таким образом, антиатеросклеротический эффект. В настоящее время дефициту содержания NO придается большое значение при многих распространенных патологических состояниях, в частности при атеросклерозе и сердечной недостаточности. Препараты, обладающие способностью модулировать синтез NO эндотелием сосудов и вызывать эндотелийзависимую вазодилатацию, несут в себе большой потенциал в лечении ССЗ [2]. Среди b-АБ этой способностью в максимальной степени обладает небиволол (Небилет®). Небиволол модулирует синтез NO эндотелием сосудов и одновременно является суперселективным b1-адреноблокатором. Индекс блокирования b1/b2 составляет 293, что в 10–20 раз превышает аналогичные показатели для других селективных b-АБ. Небилет® представляет собой рацемат, состоящий из двух энантиомеров: правовращающего энантиомера SRRR-небиволола (D-небиволол) и левовращающего энантиомера RSSS-небиволола (L-небиволол), каждый из которых обладает особыми свойствами. SRRR-энантиомер (D-небиволол) – конкурентный и высокоселективный блокатор b1-адренорецепторов. RSSS-энантиомер (L-небиволол) является мягким вазодилататором за счет модуляции синтеза NO эндотелием сосудов. Именно высокая кардиоселективность и способность к стимуляции синтеза NO выделяет небиволол среди других b-АБ [3, 4]. Небилет® обладает высокими антигипертензивными свойствами. По гипотензивной эффективности 5 мг небиволола соответствует 100 мг атенолола. В отличие от большинства гипотензивных препаратов отсутствует синдром «отмены» – при внезапном прекращении лечения уровни АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) медленно возвращаются к исходным значениям по данным суточного мониторирования АД. Привлекает внимание и длительность антигипертензивного эффекта, который сохраняется в течение 24 ч, что повышает приверженность тучных пациентов лечению, учитывая и прогностически неблагоприятное течение АД у этих пациентов, которые, ввиду своего состояния, должны принимать большое количество препаратов. Высокая эффективность небиволола доказана в крупных клинических исследованиях. В 65 исследованиях, охвативших 2874 пациентов с ССЗ, получавших небиволол, была показана его несомненная эффективность в среднем у 70% больных. Антигипертензивное действие максимально в течение 2–8 ч, стойкий антигипертензивный эффект проявляется через 2 нед лечения [5]. Сопоставимая антигипертензивная эффективность небиволола с атенололом, метопрололом и бисопрололом была доказана в метаанализе 10 исследований у пациентов с мягкой и умеренной АГ, где небиволол напрямую сравнивался с другими b-АБ. Кроме того, была продемонстрирована лучшая переносимость небиволола относительно сравниваемых b-АБ. Риск развития всех нежелательных явлений у пациентов, лечившихся небивололом, был в 3 раза ниже [6]. Уменьшая общее периферическое сопротивление, небиволол по своей антигипертензивной активности не уступал ингибитору ангиотензинпревращающего фермента эналаприлу и блокатору рецепторов АТ лозартану [7, 8]. Врачи настороженно относятся к назначению b-АБ пациентам с МС из-за потенциального влияния на повышение уровня глюкозы. Результаты метаанализа 12 исследований (94 492 пациента) показали, что при неосложненной АГ применение b-АБ приводит к 22% повышению риска заболеваемости сахарным диабетом (СД) [9]. При анализе каждого конкретного b-АБ выяснилось, что они обладают разным продиабетогенным потенциалом. Так, на фоне приема небиволола у больных АГ и СД не отмечено изменения уровня глюкозы в крови, тогда как лечение атенололом приводило к достоверному повышению ее уровня. Отсутствие отрицательного влияния небиволола на углеводный и липидный обмены может быть связано с высокой селективностью и положительным влиянием на параметры оксидативного стресса. [10]. Влияние b-АБ на обмен углеводов опосредуется через b2-адренорецепторы, через эти же рецепторы регулируются секреция инсулина и глюкагона, гликогенолиз в мускулатуре и синтез глюкозы в печени. Будучи единственным кардиоселективным представителем b-АБ III поколения, небиволол не оказывает блокирующего действия на b2-адренорецепторы и, следовательно, практически не влияет на уровень глюкозы крови. В клиническом исследовании YESTONO было показано, что терапия небивололом у 2838 больных АГ в сочетании с СД типа 2 позволила значительно снизить АД и ЧСС, достоверно уменьшить выраженность микроальбуминурии. 62% пациентов достигли целевого уровня систолического и диастолического АД. Особо стоит отметить положительные метаболические эффекты в плане углеводного и липидного обменов, что особенно важно для пациентов с МС. Так, через 3 мес применения препарата Небилет® уровень глюкозы натощак снизился на 13,1 мг/дл, гликозилированного гемоглобина – на 0,25%, общего холестерина (ХС) – на 16,3 мг/дл, ХС липопротеидов низкой плотности – на 13,3 мг/дл, триглицеридов – на 24,1 мг/дл, а уровень ХС липопротеидов высокой плотности повысился на 2,4 мг/дл, а также значительно уменьшилось количество пациентов с микроальбуминурией (р<0,001) [11]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании SENIORS (Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with Heart Failure) у пожилых пациентов с ХСН присоединение небиволола к стандартной терапии привело к достоверному снижению смертности и госпитализации из-за сердечно-сосудистых осложнений. Небилет® доказал свою метаболическую безопасность даже у больных СД. Частота развития новых случаев СД на фоне терапии небивололом составила 1,8% и не отличалась от плацебо, где СД был диагностирован вновь у 2,1% пациентов [12]. В отличие от остальных b-АБ, применение которых, как правило, приводит к повышению уровня ХС в плазме крови, терапия небивололом через 12 нед привела к уменьшению ХС на 5% от исходного уровня [13, 14]. Кроме того, была доказана способность уменьшать оксидативный стресс, инсулинорезистентность и плазменные уровни P-селектина, который играет важную роль в инициировании процессов атеросклероза. Трудности лечения тучных пациентов связаны с полиморбидностью и частым наличием у одного пациента одновременно хронической обструктивной болезни легких и ССЗ. По данным литературы, небиволол не оказывал отрицательного влияния на бронхиальную проходимость и улучшал качество жизни больных [15]. У тучных пациентов мужского пола нередко отмечаются явления эректильной дисфункции. Небиволол и бисопролол продемонстрировали отсутствие отрицательного влияния на данный параметр, что делает их препаратами выбора у тучных пациентов [16]. Очень важное практическое значение имеют результаты крупномасштабного многоцентрового исследования по изучению эффективности небиволола у больных с сердечной недостаточностью. В это рандомизированное плацебо-контролируемое исследование SENIORS (Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with Heart Failure) были включены 2128 пациентов с сердечной недостаточностью (37% женщин, 63% мужчин) [17]. Средний возраст обследованных составил 76 лет. В группе пациентов, лечившихся небивололом (на фоне основной терапии), достоверно реже регистрировались случаи общей смертности и госпитализаций по поводу ССЗ. Важно отметить, что эффективность небиволола не зависела от возраста, пола и фракции выброса. На основании результатов данного исследования в последних Европейских рекомендациях по диагностике и лечению ХСН небиволол официально включен в список b-АБ, рекомендуемых для лечения ХСН [18]. Если лечение пациентов с ХСН со сниженной фракцией выброса четко описано, то ведение пациентов с ХСН с сохраненной фракцией выброса все еще остается трудной и весьма туманной задачей, поскольку алгоритмов лечения данной группы больных нет. В этой связи трудно переоценить наличие положительного влияния небиволола на клиническую картину пациентов с так называемой диастолической дисфункцией. Так, на фоне применения небиволола отмечалась достоверная положительная динамика показателей, характеризующих диастолическую функцию левого желудочка – ЛЖ (увеличение максимальной скорости во время систолы предсердий – Е, соотношения максимальной скорости во время систолы предсердий и скорости раннего диастолического наполнения – Е/А, уменьшение длительности изоволюмического расслабления миокарда – IVRT [19]. Возможно, этому способствует и тенденция к уменьшению массы миокарда ЛЖ на фоне применения небиволола [20]. Показаны высокая противоишемическая активность препарата Небилет® в дозе 5–10 мг/сут в покое и при физической нагрузке и благоприятное его действие у больных с сердечной недостаточностью [21]. Таким образом, высокая кардиоселективность, метаболическая нейтральность, впечатляющая доказательная база и отличная переносимость делают небиволол (Небилет®) основным компонентом комбинированной терапии у тучных гипертоников с ХСН. Индекс лекарственных препаратов: Небиволол: НЕБИЛЕТ® (Берлин Хеми АГ/Менарини Групп, Германия)