Strukturno-funktsional'nye osobennosti serdechno-sosudistoy sistemy pri sakharnom diabete i metody ikh korrektsii

Full Text

По данным Международной федерации диабета, количество больных сахарным диабетом (СД) прогрессивно увеличивается. Ежегодно это заболевание развивается у 7 млн человек и 3,8 млн человек умирают от причин, связанных с СД. При этом нарушенную толерантность к глюкозе имеют более 10% населения. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения, к 2025 г. число пациентов, страдающих СД, превысит 380 млн человек, что позволило данной организации назвать распространенность диабета неинфекционной эпидемией [3, 16]. Наиболее значимым фактором, ведущим к повреждению сердечной мышцы при СД, является гипергликемия, способствующая поражению миокарда и усиливающая отрицательное влияние других факторов риска развития кардиоваскулярной патологии [8, 19, 25, 32, 41]. Гипергликемия повышает атерогенность сыворотки крови, снижает клиренс липопротеидов из кровотока и увеличивает время циркуляции данного атерогенного компонента. Это приводит к развитию локальных стенозов, представленных мягкими атеросклеротическими бляшками, склонными к разрывам и приводящими к развитию внутрикоронарного атеротромбоза. Кроме локальных стенозов, СД приводит к диффузному поражению дистальных отделов коронарных артерий. Таким образом, вследствие атеросклероза коронарных артерий следует говорить об анатомической ишемии миокарда при СД [6, 25]. Дисфункция эндотелия при СД В настоящее время механизмы эндотелиальной дисфункции (ЭД) при СД связаны с уменьшением синтеза и усилением распада универсального биологического ангиопротективного фактора – оксида азота (NO) вследствие оксидативного стресса [7, 17, 19]. NO вызывает расслабление гладких мышц сосудов за счет снижения концентрации кальция в цитоплазме, что приводит к вазодилатации; оказывает влияние на свертывание крови, подавляя агрегацию тромбоцитов и экспрессию молекул адгезии на моноцитах и нейтрофилах; предупреждает структурные изменения, ингибируя рост и миграцию гладкомышечных клеток. Кроме того, есть данные, что под воздействием инсулина происходит повышение выработки эндотелием вазоконстрикторных биологически активных веществ (эндотелина-1, тромбоксана А2) и снижение секреции таких мощных вазодилататоров, как простациклин и NO [19]. ЭД определяется как потеря эндотелием барьерных свойств, что сопровождается усилением проницаемости сосудистой стенки для богатых холестерином (ХС) липопротеидов и макрофагов и служит основой для развития атеросклеротических изменений в интиме сосуда, способности регулировать толщину сосуда и управлять процессами коагуляции и фибринолиза. Механизм повреждения сосудистого эндотелия признается многими авторами и является первичным в развитии диабетической ангиопатии. Эритроциты, содержащие гликозилированный гемоглобин, обладают измененным поверхностным s-потенциалом, что приводит к стазу, агглютинации эритроцитов. Результатом данных процессов является микротромбоз, создающий местную циркуляторную и гемическую гипоксию, активацию перекисного окисления липидов с повреждением цитоплазматических мембран эндотелиальных клеток [17]. В высоких концентрациях глюкоза активирует в эндотелиальных клетках протеинкиназу С, вызывающую увеличение выработки сосудосуживающих простагландинов, эндотелина-1 и ангиотензинпревращающего фермента, что приводит к увеличению тонуса сосудов и развитию атеросклероза [16, 22, 41]. Также в высоких концентрациях глюкоза оказывает непосредственное токсическое действие на эндотелиальные клетки сосудов. Подобное действие может вести к уменьшению эндотелийзависимого расслабления сосудов, увеличению вазоконстрикции, стимуляции гиперплазии гладкомышечных клеток, ремоделированию сосудов и развитию атеросклероза [3, 16, 17, 20, 22]. Макроангиопатии при СД типа 2 характеризуются наличием артериальной гипертонии и ускоренным развитием атеросклероза артерий головного мозга, сердца, нижних конечностей, что ведет к появлению сердечно-сосудистой патологии, выраженность которой напрямую коррелирует с уровнем гипергликемии и степенью компенсации углеводного обмена [3, 8, 12]. Инициирующую роль в формировании ЭД у больных СД отводят накоплению конечных продуктов гликозилирования белков в субэндотелиальном пространстве и активации свободнорадикальных процессов с увеличением продукции супероксид-анионов [33, 37, 42]. Конечные продукты гликозилирования являются самостоятельными атерогенными факторами, поскольку способствуют повышению проницаемости эндотелия, усилению адгезии клеток крови, активации хемотаксиса моноцитов/макрофагов в артериальную стенку, пролиферации гладкомышечных клеток [17, 31, 34]. ЭД – один из самых ранних признаков поражения сосудов у больных СД и может быть выявлена на начальных стадиях заболевания, еще до появления атеросклеротических бляшек [40]. Она имеет большое значение и на поздних стадиях атеросклеротического поражения, так как нарушения эндотелийзависимой релаксации и повышенная адгезивность эндотелиальной выстилки могут способствовать спазму, развитию бляшки и последующему разрыву ее поверхности. Несмотря на то что связь между СД и патологией сосудов остается до конца неясной, считается, что потеря регуляторной способности эндотелия лежит в основе развития всех макрососудистых осложнений СД [35, 36]. Метаболическая ишемия миокарда Кроме ускоренного развития атеросклероза, доказано существование еще одного мощного фактора, ухудшающего кардиальный прогноз больных СД, – диабетической кардиомиопатии (метаболической ишемии миокарда). В ее развитии имеет значение не только ухудшение кровоснабжения миокарда из-за микроангиопатий, но и специфическое состояние кардиомиоцита, связанное с особенностями его метаболизма в условиях дефицита инсулина и гипоксии [15, 26]. В основе нарушений метаболизма миокарда при СД лежит увеличение потребления миокардом в качестве источника образования энергии в цикле Кребса свободных жирных кислот (СЖК) и кетоновых тел, а также уменьшение окисления глюкозы. Так как окисление СЖК уступает окислению глюкозы по своей экономичности, потребность миокарда в кислороде при этом возрастает. Важное значение имеет накопление в миокарде промежуточных продуктов b-окисления СЖК – ацилкоэнзима А, ацилкарнитина и др. Вызывая угнетение кальциевого насоса саркоплазматического ретикулума и увеличение образования циклического аденозинмонофосфата, они способствуют перегрузке кардиомиоцитов ионами кальция, приводящей к гибели кардиомиоцита и снижению сократительной активности сердечной мышцы [17, 39]. При оценке связи между длительностью СД и аритмиями сердца не выявляется прямая зависимость, однако количество и спектр аритмий зависят от тяжести диабета и степени выраженности кардиомиопатии. При оценке вариабельности сердечного ритма имеется прямая зависимость между выраженностью патологических изменений в миокарде и снижением вариабельности сердечного ритма, указывающего на гиперактивность симпатической нервной системы, что является неблагоприятным фактором возникновения нарушений ритма и проводимости сердца, в том числе угрожающих жизни аритмий [10, 23]. Вегетативная нейропатия сердца и сосудов Длительное течение СД приводит к развитию не только атеросклероза коронарных артерий, диабетической кардиомиопатии, но и к вегетативной нейропатии сердца и сосудов, характеризующейся диффузным поражением вегетативной нервной системы в виде дегенерации терминалей и рецепторов вегетативных ганглиев и нервов [14, 24, 25]. Диабетическая микроангиопатия может изменить метаболизм синусового узла, проводящей системы сердца и стать причиной развития нарушений ритма и проводимости. Диабетическая нейропатия коронарных сосудов лежит в основе дисфункции тонических свойств коронарных артерий, приводящих к нарушению кровоснабжения различных отделов миокарда. С развитием кардиальной автономной нейропатии связывают синдром электрической нестабильности миокарда. Усиление влияния парасимпатической нервной системы оказывает протекторный эффект от развития тахиаритмий, и, наоборот, усиление активности симпатического отдела вегетативной нервной системы оказывает аритмогенный эффект [25, 26]. Типичными проявлениями кардиальной диабетической нейропатии являются постоянная умеренная тахикардия и фиксированный пульс, ортостатическая гипотензия, безболевая ишемия и инфаркт миокарда, повышенный риск возникновения сердечных аритмий, удлинение интервала QT, а также осложнения во время анестезии в виде немотивированной остановки дыхания и сердца [24, 25]. По данным ряда исследователей, эволюция автономных дисфункций начинается с симпатической нервной системы, далее присоединяются признаки поражения парасимпатической нервной системы. Обратного развития в данном процессе не описано. При этом отмечается адаптационная рефлекторная реакция сердечно-сосудистой системы на воздействие различных факторов, в том числе на физическую нагрузку, переход из горизонтального в вертикальное положение [9, 14, 24, 26, 30]. Таким образом, на сегодняшний день сформулирована концепция ЭД как ключевого звена атерогенеза у больных СД типа 2, при этом насосная функция миокарда при СД снижается за счет диабетической кардиомиопатии и прогрессирующего коронаросклероза. Принципы лечения Общая стратегия заключается в максимальном снижении риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, развития и прогрессирования СД с использованием нефармакологических и фармакологических методов терапии. Нефармакологические методы воздействия подразумевают модификацию образа жизни, первостепенной задачей которой является профилактика сердечно-сосудистых заболеваний и СД, при этом необходим мультидисциплинарный подход, включая врачей, диетологов, тренеров по физическим нагрузкам. По данным проспективных исследований, таких как Программа профилактики диабета (Diabetes Prevention Program) и Финское исследование по профилактике диабета (Finnish Diabetes Prevention Study), этих целей можно достичь. Они продемонстрировали, что модификация образа жизни (антиатерогенная низкокалорийная диета, снижение массы тела, увеличение физической активности, отказ от вредных привычек) способствовала профилактике и значительному замедлению развития СД типа 2 у лиц с повышенным риском его развития. При необходимости нефармакологические методы воздействия дополняются фармакотерапией. В решении согласительной конференции Американской диабетической ассоциации (ADA – American Diabetes Association, 2006) и Европейской ассоциации по изучению СД (EASD – European Association for the Study of Diabetes) было отмечено, что изменение образа жизни недостаточно для контроля гликемии. В связи с тем, что большинство пациентов, добившихся снижения массы тела, набирают вес снова, для эффективного лечения диабета необходима дополнительная фармакотерапия. Инсулинорезистентность считается ключевым механизмом в патогенезе СД, запускающим метаболические нарушения, следовательно, ее коррекция представляет важное направление в фармакотерапии. Одним из препаратов выбора коррекции инсулинорезистентности является метформин. В последнем пересмотре клинических рекомендаций Международной федерации диабета (IDF, 2011) у пациентов, с впервые диагностированным СД типа 2 рекомендовано изменение образа жизни в комбинации с фармакотерапией метформином. С 2006 г. в рамках согласованного алгоритма Американской (ADA) и Европейской (EASD) ассоциаций по изучению СД назначение метформина показано сразу при постановке диагноза «СД типа 2» одновременно с изменением образа жизни [47]. В исследовании Программы предупреждения диабета (DPP – Diabetes Prevention Program) было отмечено снижение риска развития СД типа 2 на 58% в группе с интенсивным изменением образа жизни (снижение массы тела на 7%, 150 мин физических упражнений умеренной интенсивности в неделю и советы от менеджера проекта), снижение риска развития СД типа 2 на 31% в группе пациентов, принимающих 850 мг метформина (Глюкофаж®) 2 раза в день и получающих стандартные рекомендации по изменению образа жизни. Интенсивный образ жизни также снижал известные модифицируемые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний: артериальную гипертензию, гипертриглицеридемию, повышал уровень липопротеидов высокой плотности. В проспективном британском исследовании по СД типа 2 (UKPDS – UK Prospective Diabetes Study) у пациентов, получавших терапию препаратом Глюкофаж®, отмечался положительный эффект в виде значительного снижения риска макрососудистых осложнений СД на 32%; в частности, смертности от диабета – на 42%, общей смертности – на 36, инфаркта миокарда – на 39 [43]. Глюкофаж® стал первым препаратом, для которого доказано протективное действие в отношении осложнений СД, что отражено во всех европейских рекомендациях по применению препарата. Глюкофаж® (метформин) – пероральный сахароснижающий препарат из группы бигуанидов. Основным механизмом действия метформина является уменьшение продукции глюкозы печенью вследствие ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза, это способствует нормализации показателей гликемии натощак. Такой эффект метформина, возможно, обусловлен подавлением основных ферментов глюконеогенеза, липолиза в висцеральной жировой ткани, что способствует снижению поступления СЖК в печень, опосредованно улучшает секрецию инсулина, снижая глюкозотоксичность и липотоксичность. Важным свойством метформина является его способность повышать инсулиночувствительность, что может быть обусловлено увеличением числа инсулиновых рецепторов и их аффинностью. Метформин повышает активность тирозинкиназы, гликогенсинтетазы, ферментов, ответственных за транслокацию переносчиков глюкозы из внутриклеточного пула на клеточную мембрану. На пострецепторном уровне с потенцированием действия инсулина метформин способен оказывать влияние на ферментные системы, принимающие участие в метаболизме глюкозы. Эти процессы улучшают инсулинопосредованную утилизацию глюкозы в печени, жировой ткани, скелетных мышцах. Снижение инсулинорезистентности в гепатоцитах на фоне метформина приводит к усилению действия инсулина на фосфорилазу и гликогенсинтетазу, что вызывает снижение гликогенолиза и увеличение гликогенеза в печени [44]. Следующий периферический эффект метформина осуществляется на уровне тонкой кишки, где замедляется скорость всасывания глюкозы и усиливаются процессы анаэробного гликолиза, способствующие утилизации глюкозы в стенке кишечника. Подобное действие метформина помогает снизить аппетит, уменьшить постпрандиальные пики гипергликемии и обеспечить плавный гипогликемический эффект. На фоне приема метформина происходит уменьшение массы тела, снижение висцерального ожирения [44]. К следующему метаболическому эффекту метформина относится его способность влиять на метаболизм липидов, происходит снижение концентрации СЖК на 17%, что повышает инсулиночувствительность, снижение триглицеридов до 20%, ХС липопротеидов очень низкой плотности и ХС липопротеидов низкой плотности на 10%, повышение уровня ХС липопротеидов высокой плотности до 20%. Отмечено положительное влияние метформина на систему гомеостаза, улучшаются процессы фибринолиза, происходит торможение агрегации и адгезии тромбоцитов, снижение уровня ингибитора активатора плазминогена-1. Подобные метаболические эффекты связаны с уменьшением массы висцеральной жировой ткани. Метформин обладает прямыми ангиопротекторными эффектами, которые не зависят от сахароснижающего эффекта, положительные эффекты метформина на сердечно-сосудистую систему были выше, чем ожидалось, и не были связаны с улучшением контроля гликемии. Метформин улучшает функцию эндотелия, обладает антиоксидантной активностью вследствие снижения синтеза свободных радикалов, торможения окислительного гликозилирования белков, снижения адгезии моноцитов, повышения эндотелийзависимой вазодилатации [44]. Терапия метформином начинается с дозы 500–850 мг, в дальнейшем дозу увеличивают на 500–850 мг каждую неделю. Оптимальная доза метформина, необходимая для контроля уровня глюкозы, составляет около 2000 мг/сут, а средняя суточная доза, достигаемая в клинической практике в большинстве стран Европы, – 1000–2000 мг в 2–3 приема [45]. Противопоказаниями к назначению метформина являются: острые или хронические заболевания, способные вызывать тканевую гипоксию (сердечная или легочная недостаточность, инфаркт миокарда, шок); печеночная недостаточность, острая алкогольная интоксикация, алкоголизм; почечная недостаточность или нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин.); острые состояния, которые могут нарушить функцию почек (обезвоживание, острая инфекция, шок, внутрисосудистое введение рентгеноконтрастных средств); лактация, диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, повышенная чувствительность к метформину или его компонентам. При назначении метформина возможен риск развития лактатацидоза при наличии любых состояний, сопровождающихся гипоксией. Лактатацидоз – очень редкое, но потенциально смертельное осложнение, частота которого составляет 3 случая на 100 тыс. пациенто-лет, леченных метформином. Назначение лекарственной формы метформина с немедленным высвобождением может приводить к развитию побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) примерно у 20–30% пациентов. Побочные эффекты, как правило, носят транзиторный характер. Они уменьшаются или исчезают по мере продолжения терапии, их выраженность можно свести к минимуму тщательным титрованием дозы метформина. В целом всего 5% пациентов отказываются от терапии метформином из-за побочных эффектов со стороны ЖКТ. Однако побочные эффекты вызывают дискомфорт и могут препятствовать успешной терапии метформином. С целью снижения побочных эффектов метформина в виде металлического вкуса во рту, метеоризма, диареи необходимо снижение дозы до предыдущей, что способствует их нивелированию. Таким образом, возникла необходимость создания препарата, содержащего метформин, с меньшей частотой развития побочных эффектов со стороны ЖКТ и возможностью однократного применения. С этой целью и был разработан Глюкофаж® Лонг. Таблетки препарата Глюкофаж® Лонг созданы на основе уникальной гелевой двойной диффузионной системы «ГельШилд» (GelShield), которая представляет собой двойную гидрофильно-полимерную матриксную систему. Внешний аморфный полимер, не содержащий метформин, окружает расположенные в нем гранулы внутреннего полимера, содержащие метформин, при этом в одной таблетке Глюкофаж® Лонг столько же метформина, сколько и в стандартной форме препарата (см. рисунок). После приема таблетки внешний полимер абсорбирует воду и набухает, и таблетка превращается в гелеобразную массу. Метформин медленно проникает через внешний полимерный гель, высвобождаясь из таблетки, и в дальнейшем попадает в кровоток. При этом таблетка дольше задерживается в желудке, обеспечивая контролируемое выделение метформина в ЖКТ посредством диффузии из гелевой таблетки, таким образом Глюкофаж® Лонг в полной мере использует естественные физиологические процессы для улучшения доставки метформина. Увеличение размера пропитанной жидкостью таблетки приводит к более длительной задержке в желудке по сравнению с таблеткой меньшего размера. Это улучшает возможность равномерного и длительного высвобождения метформина в область абсорбционного окна верхних отделов ЖКТ. Этим также объясняется тот факт, что Глюкофаж® Лонг рекомендовано употреблять во время вечернего приема пищи. Моторная функция желудка и эвакуация его содержимого замедляются в ночное время, что способствует более длительному пребыванию таблетки в желудке и увеличению времени всасывания метформина [46]. Следовательно, чем дольше таблетка Глюкофаж® Лонг находится в желудке, тем дольше продолжается всасывание метформина и тем самым обеспечивается постепенное и более длительное поступление метформина в кровь, чем формы с немедленным высвобождением препарата, несмотря на одинаковую дозу. Кроме того, скорость, с которой метформин покидает таблетку препарата Глюкофаж® Лонг, практически не зависит от моторики ЖКТ и изменений pH, что позволяет минимизировать колебания биодоступности метформина у разных пациентов [46]. После всасывания Глюкофаж® Лонг и метформин немедленного высвобождения обладают одинаковыми фармакокинетическими свойствами: метформин быстро распределяется и связь с белками плазмы незначительна. Метформин проникает в эритроциты, которые служат вторым компартментом распределения. Средний объем распределения (Vd) находится в пределах от 63 до 276 л [49]. Метформин выводится почками в неизмененном виде. Он не подвергается метаболизму в печени и не выделяется с желчью [50]. Клиренс метформина достигает 400 мл/мин и более, что говорит о его элиминации посредством клубочковой фильтрации и тубулярной секреции [50, 51]. После приема внутрь до 90% всосавшегося метформина выделяется почками в течение 24 ч. Пик экскреции отмечается через 3 ч после приема [50, 51]. Отмеченный период полувыведения из плазмы составляет 2–7 ч со средним значением около 6 ч. В двойных слепых рандомизированных исследованиях однократный прием препарата Глюкофаж® Лонг позволял так же эффективно снижать уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) и уровень глюкозы натощак, как и метформин немедленного высвобождения, назначенный 2 раза в сутки [52]. В двойном слепом рандомизированном исследовании при переводе с терапии метформином немедленного высвобождения на Глюкофаж® Лонг изменений уровня HbA1c и уровня глюкозы натощак не зарегистрировано [52]. С точки зрения желудочно-кишечных побочных эффектов переносимость препарата Глюкофаж® Лонг значительно лучше, чем метформина немедленного высвобождения, особенно у пациентов, ранее не получавших метформин. Этот положительный эффект достигается без потери сахароснижающей эффективности или увеличения частоты других побочных эффектов [53].  Глюкофаж® Лонг можно назначать 1 раз в сутки [46] в отличие от метформина немедленного высвобождения, который в большинстве случаев требует 2- или 3-кратного приема в сутки. Пациентам, которым впервые назначен метформин (Глюкофаж® Лонг), рекомендуется следующий режим дозирования: начинать следует с 1 таблетки в сутки; принимать с вечерним приемом пищи; постепенно увеличивать дозу до 3 таблеток в сутки; максимальная дозировка – 2000 мг (4 таблетки по 500 мг); применяются дозировки, аналогичные метформину стандартного высвобождения. Перевод пациента с терапии обычным метформином на Глюкофаж® Лонг осуществляется по схеме: используется принцип «доза на дозу» либо назначение дозы, максимально близкой к используемой; применяются дозировки, аналогичные метформину стандартного высвобождения; подобранная доза принимается 1 раз в сутки, вечером после еды. Таким образом, сформулирована концепция эндотелиальной дисфункции как ключевого звена атерогенеза у больных СД типа 2, при этом насосная функция миокарда при СД снижается за счет диабетической кардиомиопатии и прогрессирующего коронаросклероза. В этом году исполняется 55 лет с момента выхода на фармацевтический рынок оригинального препарата метформина – Глюкофаж®. За последнее десятилетие достоверно доказано множество преимуществ назначения метформина у пациентов с СД типа 2. Метформин рекомендован в качестве препарата первой линии терапии у пациентов с СД типа 2 всеми ведущими ассоциациями по лечению СД: Международная федерация диабета (IDF), Американская диабетическая ассоциация (ADA) и Европейская ассоциация по изучению сахарного диабета (EASD), Российская ассоциация эндокринологов (РАЭ). Препарат Глюкофаж® доказал свою клиническую эффективность и безопасность в крупнейших исследованиях ( UKPDS, DPP, PRESTO и др.). Только оригинальный препарат метформина достоверно доказал возможность профилактики развития СД типа 2 у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и избыточной массой тела. За годы применения открыты множественные положительные плейотропные эффекты метформина: лечение синдрома поликистозных яичников, положительное влияние при стеатозе печени/неалкогольном стеатогепатите, снижение риска возникновения некоторых форм рака, снижение массы тела. Применение пролонгированной формы оригинального препарата метформина (Глюкофаж® Лонг) обеспечит повышение приверженности пациентов терапии и уменьшение нежелательных явлений со стороны ЖКТ. Индекс лекарственных препаратов: Метформин: ГЛЮКОФАЖ (Никомед)

About the authors

G. B Dorofeeva

V. I Dorofeev

Yu. V Trofimova

O. V Manerova

References

Supplementary files