Kardial'nye yatrogenii pri primenenii peroral'nykh sakharosnizhayushchikh sredstv

Full Text

Общеизвестно, что лидирующее место в структуре заболеваемости и смертности у пациентов с сахарным диабетом (СД) занимают макрососудистые осложнения [1]. Риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) при СД типа 2 возрастает в 2–5 раз, риск развития мозговых инсультов – в 3–4 раза; смертность от ИБС, по данным разных источников, – в 3–6 раз, а от цереброваскулярных заболеваний – в 2–3 раза превышает аналогичные показатели в общей популяции [2–4]. За помощью к терапевту и кардиологу пациенты с сочетанной кардиоваскулярной патологией и СД обращаются довольно часто. В то же время, как показали анкетирование врачей и результаты экспертных оценок при клинико-фармакологических проверках, некоторые специалисты не всегда в полной мере осведомлены о кардиоваскулярных ятрогенных нежелательных реакциях сахароснижающих препаратов. Поэтому одна из целей публикации – обратить внимание кардиологов и терапевтов на особенности применения названных групп препаратов с учетом их возможного негативного влияния у пациентов с кардиоваскулярной патологией. Авторитетные многоцентровые исследования не оставили сомнений в том, что снижению риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) способствует адекватный контроль гликемии [5, 6]. Проведенные широкомасштабные исследования по изучению взаимосвязи степени компенсации углеводного обмена и частоты сосудистых осложнений при СД типа 1 [7] и СД типа 2 [8, 9] свидетельствуют о необходимости строгой компенсации СД для снижения частоты и скорости прогрессирования сосудистых осложнений. Усилия ученых, как и много лет назад, направлены на создание лекарственных средств, нормализующих уровень глюкозы в кровотоке с помощью влияния на разные этапы углеводного обмена (см. таблицу). Глиниды, препараты сульфонилмочевины (ПСМ), ингибиторы дипептидилпептидазы (иДПП)-4, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида (аГПП)-1 способны стимулировать секрецию инсулина; основным механизмом действия у бигуанидов является снижение инсулинорезистентности; ингибитор a-глюкозидаз уменьшает абсорбцию глюкозы в кишечнике. Выбор сахароснижающего препарата Длительное время основополагающим критерием эффективности разных сахароснижающих препаратов независимо от механизма действия считалась степень их гипогликемизирующего влияния, оцениваемая по динамике уровня гликемии и гликированного гемоглобина (НbA1c). В последние годы результаты ряда исследований заставили более детально подходить к выбору сахароснижающих средств, особенно у пациентов с сердечно-сосудистой патологией, так как выяснился факт относительного повышения ССО на фоне приема нескольких эффективных по влиянию на целевые параметры-мишени (глюкоза и НbA1c) лекарственных средств. В системном обзоре E.Selvin и соавт. при анализе 40 клинических исследований показали снижение риска сердечно-сосудистой смертности на метформине на 26% по сравнению с лечением другими сахароснижающими препаратами [10]. Ретроспективный анализ канадских ученых продемонстрировал снижение общей смертности у больных СД типа 2 на метформине на 40% в сравнении с ПСМ [11]. Согласно результатам исследования, выполненного в Шотландии, риск общей и сердечно-сосудистой смертности за 8 лет наблюдения был выше у больных, получавших ПСМ, по сравнению с группой на метформине [12]. Метформин не вызывает гипогликемию в отличие от ПСМ, что может служить одним из объяснений их «проигрыша» в ряде исследований. В настоящее время не вызывает сомнений факт ухудшения сердечно-сосудистого прогноза у пациентов, имеющих гипогликемические состояния. В исследовании VADT показано, что гипогликемия повышает риск сердечно-сосудистой смертности и по значимости превосходит другие факторы риска, такие как возраст, наличие дислипидемии и сердечно-сосудистых заболеваний [13–15]. Доказано, что побочное действие сахароснижающих препаратов или их комбинаций, в первую очередь риск гипогликемических реакций, влияет на развитие поздних сосудистых осложнений и повышает смертность больных СД типа 2 [16]. Так, в проспективном многоцентровом исследовании ACCORD увеличение смертности в группе интенсивного контроля гликемии потребовало преждевременного прекращения этой части исследования [17]. В качестве вероятной причины повышения ССО рассматриваются риски гипогликемии, вызванные быстрой интенсификацией сахароснижающей терапии. В противоположность, в исследовании ADVANCE не обнаружена разница в риске макрососудистых осложнений и, в частности, сердечно-сосудистой смертности у групп интенсивного и стандартного контроля гликемии. Однако несмотря на то, что достигнутый уровень гликемии в группе интенсивного лечения в обоих исследованиях был схожим, скорость снижения уровня гликированного гемоглобина в исследовании ACCORD – 1,4% за 4 мес, в исследовании ADVANCE темп снижения гликированного гемоглобина составил 0,5% за 6 мес и 0,6% за 12 мес, что может служить одним из объяснений разных кардиоваскулярных исходов. С учетом того, что в ADVANCE стратегия интенсивного лечения базировалась на использовании ПСМ гликлазида модифицированного высвобождения, предполагается возможность дифференцированного влияния на ССО разных препаратов из этой клинико-фармакологической группы. Рядом исследований это подтверждено. Так, в исследовании И.В.Мисниковой и соавт. [18] больные, принимавшие гликлазид, по сравнению с группой больных на глибенкламиде имели достоверно меньший риск: общей смертности – на 20%, сердечно-сосудистой смертности – на 40%, фатального острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) – на 40%. На фоне приема гликвидона риск развития инфаркта миокарда оказался ниже на 40% по сравнению с терапией глибенкламидом. У больных, принимавших гликлазид, в отличие от глибенкламида и гликвидона, риски сердечно-сосудистой смертности и смерти от ОНМК не превышаются в сравнении с терапией метформином. Исследование в связи с ретроспективностью имеет ряд ограничений, но тем не менее согласуется с результатами других ученых о выраженном риске ССО на фоне ПСМ. В Рекомендациях Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) [19] указано, что лечение СД типа 2 с исходно невысоким уровнем НbA1c (6,5–7,5%) следует начинать с назначения метформина или другого препарата с минимальным риском гипогликемии (иДПП-4, аГПП-1). При наличии артериальной гипертензии и ожирения оптимальны аГПП-1 в связи с эффективным снижением систолического артериального давления и массы тела. Необходимо отказаться от глибенкламида при стартовой терапии СД даже в качестве альтернативного средства ПСМ при непереносимости и/или противопоказаниях к препаратам первой линии. Высокие риски ССО на фоне глибенкламида, возможно, связаны с тропностью к КАТФ-зависимым калиевым каналам. ПСМ повышают секрецию инсулина, влияя на КАТФ-зависимые калиевые каналы b-клеток поджелудочной железы. Каналы этого же типа функционируют в сарколемальных мембранах миокардиоцитов [20, 21]. Метаболическая адаптация миокарда к транзиторной ишемии (прекондиционирование) обеспечиается открытием этих каналов с дальнейшим снижением интенсивности последствий повреждения во время последующих периодов ишемии. ПСМ закрывают КАТФ-зависимые каналы b-клеток, вызывая увеличение секреции инсулина из поджелудочной железы. Ятрогенное закрытие КАТФ-зависимых каналов миоцитов объясняет причину ухудшения в некоторых исследованиях коронарного прогноза при приеме ПСМ у больных СД типа 2 с тяжелым течением ИБС [22, 23]. Но это не объясняет различную частоту осложнений на фоне приема препаратов одной клинико-фармакологической группы. Позже обнаружено, что не только сарколемальные, но и митохондриальные КАТФ-каналы являются доминирующей составной частью сигнальных путей, инициирующих развитие прекондиционирования, именно им приписывали кардиопротективную роль в течении всех фаз ишемическо-реперфузионного повреждения миокарда [24–26]. Глибенкламид блокирует как сарколемальные, так и митохондриальные КАТФ-зависимые каналы миокардиоцитов, что способствовало его негативному влиянию на процессы прекондиционирования, реализующемуся в клинических условиях. При экспериментальной оценке влияния гликлазида на деятельность кардиомиоцитов человека показана дозозависимость наличия эффекта: в малых дозах процесс прекондиционирования не нарушается, в больших дозах – ингибируется, что, вероятно, связано с селективностью воздействия на КАТФ-зависимые каналы поджелудочной железы и миокардиоцитов. Глимепирид оказался единственным ПСМ, который ни при каких условиях не блокировал мито-КАТФ-зависимые каналы и в клинических условиях поддерживал нормальное течение процесса прекондиционирования в ишемизированном миокарде [27–29]. В отношении развития гипогликемии глимепирид и гликлазид МВ также позиционируются как наименее опасные ПСМ, что обозначено экспертами РАЭ [19] в тактике ведения пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС). В согласованном консенсусе ADA/EASD рекомендуется отдавать предпочтение гликлазиду и глимепириду как более безопасным по сравнению с глибенкламидом и хлорпропамидом [30]. При монотерапии метформином риск гипогликемии практически отсутствует, возможно, именно этим объясняются преимущества метформина по сравнению с препаратами сульфонилмочевины в отношении снижения сердечно-сосудистых рисков, продемонстрированные в ряде исследований [31, 32]. Кроме того, описано кардиопротекторное действие метформина [33–35]. Исследования последних лет, проведенные в разных странах, подтверждают преимущества терапии метформином в плане снижения риска общей и сердечно-сосудистой смертности по сравнению с препаратами ПСМ. Однако имеются ограничения по его использованию, на которые необходимо обратить внимание кардиологам, кардиохирургам и терапевтам. Метформин отменяется при планировании проведения исследований с контрастными веществами, так как его элиминация в этой ситуации будет существенно снижаться, что быстро приводит к лактатацидозу [36] (см. таблицу). Состояния декомпенсации сердечной и дыхательной систем, как и другие, приводящие к ацидозу, являются противопоказанием к назначению и сигналом к отмене уже назначенного метформина. В частности, при ОКС требуется немедленная отмена метформина из-за риска лактатацидоза, тканевой гипоксии и неизученности на исходы ОКС. Тиазолидиндионы также отменяются, так как способствуют задержке жидкости и развитию застойной сердечной недостаточности. Целевой диапазон гликемии и отсутствие гипогликемии позволяют сохранить при ОКС назначенные ранее ПСМ или глиниды. Безопасность аГПП-1 и иДПП-4 при ОКС не изучена [19]. Стартовая терапия Стартовая терапия неосложненного СД типа 2 при уровне НbA1c (7,6–9,0%) предполагает активную фарминтервенцию – комбинацию 2 препаратов. Базовый препарат – метформин, снижающий инсулинорезистентность, усиливается препаратом, стимулирующим секрецию инсулина (иДПП-4, аГПП-1, ПСМ или глиниды). Назначение комбинаций метформина с иДПП-4 или аГПП-1 предпочтительно у лиц, входящих в группу высокого риска развития гипогликемических состояний, поскольку именно такие комбинации характеризуются минимальным риском гипогликемий. Эти же комбинации наиболее оправданы у лиц, имеющих избыточную массу тела или ожирение. Необходимо не забывать о контроле гликемии, особенно на комбинации метформина и ПСМ. Эта комбинация используется широко, постулирована отечественными и зарубежными авторитетными организациями по изучению диабета [19, 30]. Однако одно из исследований показало, что годовая смертность больных СД типа 2 значительно и достоверно различается среди групп больных, получавших в комбинации с метформином разные ПСМ. Достоверно самая высокая смертность отмечена у больных, получавших метформин и глибенкламид, в 4 раза меньшая смертность – при комбинации метформина и гликлазида и в 20 раз меньшая – при комбинации метформина с глимепиридом [37]. Факт достоверно большего количества гипогликемий, развивающихся при одинаковой степени компенсации углеводного обмена у больных СД типа 2 при использовании комбинации метформина и глибенкламида по сравнению с использованием метформина и глимепирида, не дает полного объяснения различий между смертностью больных СД типа 2 на комбинации метформина с гликлазидом и метформина с глимепиридом. По данным Флорентийского регистра, смертность этих групп больных различается между собой в 5 раз. В то же время убедительных данных о схожем уровне различий частоты гипогликемий при применении гликлазида и глимепирида не получено. Таким образом, противоречивые данные ряда исследований ПСМ в настоящее время не позволяют экспертам сделать четкое заключение о сердечно-сосудистой безопасности ПСМ (особенно в комбинации с метформином) за исключением кардиопротекции на гликлазиде МВ [19]. ПСМ, как средства с максимальной инсулинсекреторной способностью, становятся доминирующей альтернативой, основой комбинации 2 и 3 препаратов при стартовой терапии СД типа 2 на высоких уровнях НbA1c (более 9,0%). В этой клинической ситуации необходимо достаточно быстро устранить выраженную глюкозотоксичность, что в случае отсутствия клинических симптомов декомпенсации можно попытаться провести на комбинации препаратов с основой ПСМ без подключения инсулина [19]. Важность индивидуального подхода В связи со столь высокой значимостью гипокликемии в кардиальном прогнозе пациентов терапевтам и кардиологам необходимо обращать особое внимание на «маркерные» жалобы пациента, особенно при достижении целевого параметра гликемии. Симптомы преходящей гипогликемии могут быть расценены кардиологом, терапевтом как обычные «кардиальные», например, эпизоды учащенного сердцебиения, дрожь, бледность кожи, потливость, беспокойство, эпизоды слабости, тревоги. Физическая нагрузка может вызвать гипогликемию у больных СД типа 2, получающих инсулин или пероральные сахароснижающие препараты, стимулирующие секрецию инсулина (другие – крайне редко). У пациентов СД типа 1 риски гипогликемии при физнагрузке высокие. При нагрузке менее 2 ч необходимость и количество дополнительного приема углеводов определяется в соответствии с измеренным уровнем гликемии. При нагрузке более 2 ч необходим перерасчет доз инсулина, дополнительный контроль гликемии [19]. Особому риску низкосимптомных гипокликемий подвержены пациенты, принимающие b-адреноблокаторы, так как эта группа препаратов маскирует симптомы гипогликемии. К сожалению, в реальной клинической практике верифицировать преходящую гипогликемию достаточно сложно, так как в большинстве случаев в рутинном анализе уровня глюкозы крови будут целевые показатели и/или даже гипергликемия. В настоящее время разработаны приборы для суточного, трехсуточного мониторирования гликемии. Они не заменяют традиционных измерений, но как при целевом, так и повышенном уровне глюкозы не представляется возможным другим способом исключить преходящую гипогликемию, а следовательно, и высокие риски кардиоваскулярных осложнений. Невозможность широкого применения суточного мониторирования глюкозы оставляет принятие решения о коррекции лекарственного средства при подозрении на гипогликемию с учетом данных доказательной медицины, современных рекомендаций по ведению пациента с СД [19]. В частности, на этапе постановки индивидуальных терапевтических целей пациентам с выраженной макрососудистой патологией, отсутствием распознавания гипогликемий, риском гипогликемий планируются более высокие целевые уровни гликемии: НbA1c в молодом, среднем и пожилом возрасте – менее 7,0; 7,5; 8,5% соответственно. Если в индивидуальной схеме фармакотерапии диабета присутствуют препараты с высоким риском гипогликемии (ПСМ, глиниды, инсулин), то необходим дополнительный контроль гликемии, решение вопроса о направлении к эндокринологу или клиническому фармакологу для коррекции лечения с целью минимизации риска гипогликемических состояний. Комбинирование препаратов Общепризнана нерациональность комбинаций препаратов с риском гипогликемий. В частности, два и более ПСМ, ПСМ и глинид, инсулин короткого действия (ИКД) и глинид, ИКД и ПСМ. Нерациональны также комбинации ИКД и иДПП-4, ИКД и аГПП-1, иДПП-4 (или аГПП-1) и глинид. Использование глитазона с инсулином ассоциируется с нарастанием массы тела, задержкой жидкости, повышенным риском сердечной недостаточности, в связи с чем эта группа препаратов не рекомендуется к совместному применению с инсулином [19]. Акарбоза может быть использована в комбинации с другими препаратами. Требуется особая осторожность при сочетании акарбозы и инсулина либо стимуляторов секреции инсулина, поскольку купирование гипогликемии с помощью употребления сложных углеводов в этом случае затруднено, так как акарбоза препятствует их расщеплению и всасыванию в кишечнике. В такой ситуации купирование гипогликемии возможно только при употреблении моносахаров. Таким образом, в настоящее время известно, что ССО у пациентов с кардиальной патологией СД обусловлены как прогрессирующим характером самих заболеваний, так и осложнениями фармакотерапии: гипогликемия и увеличение массы тела на фоне применения ряда сахароснижающих препаратов, а также нарушение углеводного и липидного обмена на фоне b-адреноблокаторов, диуретиков. В связи с этим к современной фармакотерапии СД типа 2 и патологии сердечно-сосудистой системы должны предъявляться жесткие требования в отношении не только эффективности, но и безопасности. Проведение сахароснижающей фармакотерапии у пациентов с СД и рисками кардиоваскулярных осложнений: основные положения Адекватная фармакотерапия СД способствует снижению риска прогрессирования коморбидной кардиоваскулярной патологии. Гипогликемические состояния являются независимым фактором риска кардиоваскулярных осложнений. В группе высокого риска гипогликемии целевой уровень НbA1c у пациентов с СД типа 1 и СД типа 2 в молодом, среднем и пожилом возрасте – менее 7,0; 7,5; 8,5% соответственно. Препараты с минимальным риском гипогликемии: метформин, иДДП-4, аГПП-1. Из ПСМ предпочтительно назначение гликлазида МВ или глимепирида. Глибенкламид не рекомендуется в качестве стартового сахароснижающего средства при невысоком НbA1c (6,5–7,5%), поскольку ассоциирован с наиболее высоким риском гипогликемий и ССО. При наличии артериальной гипертензии и ожирения предпочтительны аГПП-1, в связи с их способностью снижать массу тела и систолическое артериальное давление. Особенно тщательно верифицировать гипогликемию у пациентов с достигнутым медикаментозным уровнем показателей углеводного обмена, так как при наличии ССО достижение нормогликемии повышает вероятность гипогликемических состояний, влекущих за собой кардио- и цереброваскулярные исходы. При ОКС тиазолидиндионы и бигуаниды должны быть немедленно отменены. Пациенты СД с ОКС и низким риском смерти/инфаркта миокарда, у которых клинические и инструментально-лабораторные признаки ОКС ликвидируются на этапе поступления в клинику, могут находиться на терапии ПСМ или глинидами при условии, если она позволяет поддерживать целевой диапазон гликемии и избегать гипогликемии. Из ПСМ наиболее опасен по развитию гипогликемий глибенкламид, а наименее – гликлазид МВ и глимепирид. При ОКС избегать снижения глюкозы плазмы менее 4,0 ммоль/л. Целевая глюкоза плазмы в течение суток 6,5–7,8 ммоль/л, при наличии медицинских, организационных факторов, препятствующих достижению строгого контроля гликемии, допустимо ее периодическое повышение до 10,0 ммоль/л. Целевое артериальное давление у пациентов с СД типа 1 и СД типа 2 не более 130/80 мм рт. ст. b-Адреноблокаторы, особенно неселективные, диуретики способствуют прогрессированию нарушений углеводного и липидного обмена. b-Адреноблокаторы способны маскировать симптомы гипогликемии. Следует учитывать высокую частоту недиагностированной патологии сердечно-сосудистой системы в российской популяции. Перед назначением сахароснижающей терапии необходимо провести обследование с уточнением наличия кардиоваскулярных рисков для установления дальнейшей тактики лечения.

About the authors

O. G Kompaniets

References

Supplementary files