Sokhranenie beremennosti: otsenka effektivnosti primeneniya progestagenov (referat)Po materialam S.Daya. Luteal support: Progestogens for pregnancy protection. Department of Obstetrics and Gynecology, McMaster University, Canada, 2009.

Abstract

Целью настоящего реферата является краткий анализ исследований эффективности применения прогестагенных препаратов для поддержки лютеиновой фазы (ЛФ) менструального цикла, повышения восприимчивости эндометрия к имплантации, предотвращения прерывания беременности/привычного выкидыша.

Full Text

Целью настоящего реферата является краткий анализ исследований эффективности применения прогестагенных препаратов для поддержки лютеиновой фазы (ЛФ) менструального цикла, повышения восприимчивости эндометрия к имплантации, предотвращения прерывания беременности/привычного выкидыша. Терапия прогестагенами с целью поддержания имплантанции эмбриона и ранних сроков беременности – распространенная и патогенетически обоснованная практика. Терапевтическое применение прогестагенов (прогестерон или дидрогестерон) не только способствует развитию эндометрия, но и поддерживает развитие зародыша путем смещения иммунных реакций в сторону образования невоспалительных цитокинов и увеличения образования оксида азота, улучшая кровообращение и обеспечение кислородом. Кроме того, во время беременности прогестерон способствует росту и развитию миометрия, его васкуляризации и релаксации путем нивелирования влияния окситоцина и снижения синтеза простагландинов. Однако, несмотря на многолетний клинический опыт и распространенное применение прогестагенов, в настоящее время объем хорошо контролируемых клинических исследований достаточно ограничен. Роль прогестерона и рецептивности эндометрия в процессе имплантации Под действием прогестерона происходит секреторная трансформация эндометрия, что делает его морфологически и функционально подготовленным к имплантации. Для адекватного воздействия прогестерона на эндометрий необходима полноценность рецепторного аппарата. Нарушение рецептивности эндометрия часто наблюдается у женщин с эндометриозом, синдромом поликистозных яичников, бесплодием неясного генеза, гидросальпинксом, хроническим эндометритом. Сегодня хорошо известно, что успех имплантации зависит от времени соответствия между стадией развития эмбриона и периодом рецептивности эндометрия (имплантационное окно). Имплантация за пределами этого оптимального «окна» связана с повышенной вероятностью выкидыша. Оценить морфологическое состояние эндометрия можно на основании исследования специфических маркеров рецептивности – пиноподий и avb3 интегрина. Исследование 189 здоровых беременностей, возникших естественным путем, выявило значимую тенденцию к увеличению случаев гибели плода на ранних сроках беременности при более поздней имплантации (рис. 1). Окно для имплантации, совпадающее с максимальной секрецией прогестерона желтым телом, является временем максимальной экспрессии эндометрием пиноподий и avb3 интегрина (рис. 2). Пиноподии представляют собой маленькие пальцевидные выступы эпителиальных клеток эндометрия, которые, увеличивая его поверхность, подводят стенки эндометрия ближе к эмбриобласту. Существует корреляция между количеством пиноподий, динамикой их роста, временем возникновения и имплантацией. Их появление в середине ЛФ связано с появлением молекул – участниц имплантации, например интегринов (класс клеточных адгезивных молекул, являющихся гликопротеинами и состоящих из двух отдельных цепочек – a- и b-субъединиц). Они действуют как рецепторы клеточной мембраны и опосредуют взаимодействие клетка–клетка и клетка–субстрат. Это делает интегрины важной молекулой, принимающей участие в соединении эмбриона и материнского эпителия. Дисфункция ЛФ Вследствие исключительной важности желтого тела и прогестерона для успешного течения беременности развился целый ряд механизмов обратной связи, сохраняющих определенный уровень прогестерона на протяжении всей беременности. В первые 8–9 нед размер желтого тела остается относительно постоянным, но с 10-й недели происходит его значительный регресс. По данным A.Csapo, удаление желтого тела на 49-й день (±2 SEM, n=7) приводит к падению уровня прогестерона и выкидышам, в то время как его удаление на 61-й день (±4 SEM, n=5) влечет за собой только транзиторное снижение уровня прогестерона. Проведение прогестероновой поддержки после удаления желтого тела способствовало пролонгированию беременности. Целью исследования H.Tamura и соавт. (2008 г.) стало изучение изменения кровоснабжения в желтом теле во время ЛФ и на ранних сроках беременности. Относительно высокий индекс резистентности во время поздней фолликулярной фазы уменьшался по мере продвижения к ЛФ. В середине ЛФ индекс резистентности был низким, что указывало на высокую скорость кровотока в желтом теле, при регрессе которого наблюдалось увеличение индекса резистентности и, следовательно, уменьшение кровотока. В середине ЛФ было установлено наличие отчетливой линейной корреляции между индексом резистентности и уровнем прогестерона. Обращал на себя внимание и тот факт, что у женщин с недостаточностью ЛФ и пониженным образованием прогестерона индекс резистентности был значительно выше, что говорит о сниженном кровотоке. Следовательно, существует связь между адекватной выработкой прогестерона и достаточным кровоснабжением желтого тела. При этом на настоящий момент остается неясным, повышение уровня прогестерона усиливает кровоснабжение или усиление кровообращения увеличивает образование и распределение прогестерона. Во время беременности индекс резистентности в течение первых 7–8 нед остается на нижнем уровне, характерным для показателей середины ЛФ, а затем увеличивается по мере регресса желтого тела. На этой стадии плацента берет на себя роль желтого тела. Неполноценность желтого тела приводит к недостаточному образованию прогестерона и последующей неудачной имплантации, а также может стать причиной бесплодия. Добавление прогестерона является наиболее распространенным видом терапии подобных нарушений. Однако остается много разногласий и нерешенных вопросов. В связи с этим представляет интерес рандомизированное контролируемое исследование J.Balasch (1982 г.), в котором принимали участие 44 женщины с бесплодием, вызванным недостаточностью ЛФ. Диагноз был установлен на основании гистологического исследования эндометрия в течение минимум двух последовательных циклов. Женщины получали терапию дидрогестероном 20 мг/сут или прогестероном в виде суппозиториев 25 мг 2 раза в день в течение минимум 3 мес, сравнение проводилось с третьей группой женщин, которые не получали лечения. Коэффициент успешности определялся как коррекция дефекта эндометрия (т.е. нормальная секреторная картина при биопсии эндометрия) во время четвертого цикла лечения, если беременность не наступила, или наступление беременности. Коэффициент успешности был значительно выше в группах дидрогестерона (68,7%) и прогестерона (62,5%) по сравнению с контрольной группой (16,6%, p<0,001). Это эквивалентно абсолютному эффекту лечения (absolute treatment effect) в 45,9%, преобразующемуся в число больных, которых необходимо лечить (number-needed-to-treat), равное 2. Беременности составили 31% в обеих группах активного лечения по сравнению с 17% в группе, не получавшей лечение. Следовательно, абсолютный эффект лечения составил 14%, а число больных, которых необходимо лечить, – 7,1. В группе женщин с дисфункцией ЛФ терапия прогестагенами была эффективна. Поддержка ЛФ при вспомогательных репродуктивных технологиях При вспомогательной репродукции способность желтого тела продуцировать достаточное количество прогестерона может быть ослаблена как вследствие использования аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) для предотвращения выброса лютеинизирующего гормона (ЛГ), так и из-за аспирации гранулезных клеток во время извлечения яйцеклетки. Таким образом, добавление во время ЛФ прогестагенных препаратов – прогестерона или дидрогестерона, – имеющих очень схожий фармакологический профиль, является обоснованным и увеличивает шансы на успех. В 2004 г. S.Daya, J.Gunby был проведен метаанализ рандомизированных контролируемых исследований прогестагенов и/или хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), в которых использовались данные Кохрановского регистра исследований менструальных нарушений и группы недостаточности репродуктивной функции, Кохрановского центрального регистра контролируемых исследований, Medline (1971–2003 гг.) и Embase (1985–2003 гг.), а также списков литературы и тезисов научных конференций. Всего 59 исследований, включающих разнообразные технологии вспомогательной репродукции, в том числе экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), интраплазматическую инъекцию сперматозоида (ИКСИ), внутрифаллопиевый перенос гаметы, внутрифаллопиевый перенос зиготы, а также способы стимуляции яичников, включая кломифена цитрат, ХГЧ в комбинации с менопаузальным гонадотропином человека, а также гонадотропины с или без агонистов ГнРГ. Результаты показали, что и прогестагены, и ХГЧ значительно увеличивают частоту возникновения беременности по сравнению с отсутствием лечения/плацебо. Между прогестагенами и ХГЧ не было выявлено различий в отношении эффективности, хотя применение ХГЧ в случае сочетания с агонистами ГнРГ повышало риск развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). Среди анализированных исследований по вспомогательной репродукции отмечалась клиническая вариабельность типов применяемых гонадотропинов, дня переноса и количества перенесенных зародышей, дня начала поддержки ЛФ. Принимая во внимание тот факт, что эндометрий восприимчив к имплантации в пределах имплантационного окна, поддержку прогестагеном следует начинать на ранней стадии ЛФ. Кроме того, необходимо определить тип прогестагена. В 2005 г. B.Chakravarty и соавт. провели сравнение эффективности микронизированного прогестерона и дидрогестерона. В исследовании участвовали 430 женщин, которым были выполнены ЭКО/ИКСИ и которые получали регуляцию по типу отрицательной обратной связи агонистом ГнРГ с середины ЛФ с последующим применением рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона. Женщины были рандомизированы для получения поддержки ЛФ в течение 14 дней с момента переноса зародыша с помощью либо микронизированного прогестерона 200 мг 3 раза в сутки влагалищно (n=351), либо дидрогестерона 10 мг 2 раза в сутки перорально (n=79). Частота клинической беременности была практически одинаковая при применении прогестерона и дидрогестерона (31,1 и 31,7% соответственно) – рис. 3, так же как и частота самопроизвольных выкидышей (8,3 и 7,6% соответственно) и родов жизнеспособным плодом (22,8 и 24,1% соответственно). Исследование, проведенное B.Chakravarty и соавт. по аналогичному плану и с участием 114 женщин, показало более низкую частоту клинических беременностей у женщин, получавших прогестерон, по сравнению с получавшими дидрогестерон (см. рис. 3). Частота спонтанных выкидышей в группе прогестерона также была выше по сравнению с группой дидрогестерона, что привело к более низкой частоте родов жизнеспособным плодом в группе прогестерона. Одной из возможных причин наличия противоречий между двумя исследованиями может быть вариабельность выборки. Эта проблема послужила началом для следующего исследования, включающего три разные группы, в котором последовательно сравнивалось внутривлагалищное применение микронизированного прогестерона 600 мг/сут с пероральным применением дидрогестерона 30 мг/сут (A.Patki, V.Pawar, 2007). Всем женщинам в течение протокола проводилась регуляция по типу отрицательной обратной связи агонистом ГнРГ на протяжении минимум 10 дней; у 450 женщин не было признано наличия риска развития СГЯ, у 105 был повышен риск развития СГЯ и 120 человек приняли участие в программе донора яйцеклетки (ДЯ). Как показано на рис. 3, во всех трех группах женщин частота клинических беременностей была выше при применении дидрогестерона, чем прогестерона. При объединении данных всех пяти групп пациенток метаанализ выявил различия в пользу дидрогестерона. В целом абсолютный эффект лечения составил 8,4% (т.е. разница в 8,4% в частоте беременностей), что преобразовалось в число больных, которых необходимо лечить, равное 12. Важным фактором в различии частоты беременностей между женщинами, принимавшими дидрогестерон и прогестерон, может быть соотношение эстрадиол/прогестерон во время ЛФ. Когда в указанном исследовании B.Chakravarty посчитали это соотношение для дня переноса зародыша и через 14 дней проведения поддержки ЛФ с помощью дидрогестерона или микронизированного прогестерона, в обеих группах среди женщин, у которых не наступила беременность, было выявлено значительное снижение соотношения эстрадиол/прогестерон. При этом у беременных в группе дидрогестерона это соотношение оставалось относительно постоянным как в 1-й (11,32), так и на 14-й день (10,98), в то время как в группе микронизированного прогестерона наблюдалось быстрое снижение с 12,27 на 1-й до 8,43 на 14-й день. Снижение этого показателя может быть одной из причин более высокой частоты выкидышей у женщин, получавших микронизированный прогестерон, по сравнению с теми, кто получал дидрогестерон. I.Gruber и соавт. (2007 г.) в своем исследовании попытались ответить на вопрос, можно ли на основании соотношения эстрадиол/прогестерон в момент переноса зародыша прогнозировать частоту имплантации и беременностей. Анализ показал, что соотношение эстрадиол/прогестерон у женщин, которые успешно забеременели, было значительно выше, чем у женщин с доклиническими выкидышами или у тех, которые не забеременели независимо от того, на какой день был произведен перенос зародыша (см. таблицу). Отсюда следует предположение о целесообразности добавления к терапии эстрогенов в ЛФ. Несмотря на достаточно широкое применение антагонистов ГнРГ для стимуляции яичников, рандомизированные исследования по сравнению циклов с добавлением и без добавления препаратов отсутствуют. В 2006 г. A.Tavaniotou сравнил гормональный профиль ЛФ у 23 ДЯ, получающих антагонист ГнРГ и рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон, и 25 женщин с естественным циклом. Ни в одной из групп поддержка ЛФ не проводилась. У женщин, получавших антагонист ГнРГ, уровень ЛГ в ЛФ и площадь под кривой ЛГ были значительно ниже, чем у женщин с естественным циклом, наиболее низкий уровень наблюдался в середине ЛФ. В цикле с добавлением ГнРГ также была короче продолжительность ЛФ, что говорит в пользу необходимости поддержки ЛФ при применении антагонистов ГнРГ. Привычный выкидыш Проблема репродуктивных потерь остается одной из наиболее актуальных в современном акушерстве, а значимость эндокринных факторов в этиологии привычного выкидыша продолжает оставаться актуальной. Однако все больше исследователей приходят к выводу о тесной взаимосвязи и взаиморегуляции между эндокринной и иммунной системой, происходящими в эндометрии на ранних этапах имплантации. Так, исследования R.Raghupathy (2001 г.) показали, что привычное невынашивание беременности может быть связано с дисбалансом цитокинов. Связующим звеном между иммунной и эндокринной системой на ранних этапах гестации является прогестерониндуцированный блокирующий фактор, протеин с молекулярной массой 34 кДа. Под влиянием прогестерониндуцированного блокирующего фактора происходит снижение активности естественных киллеров и лимфокин-активных клеток, индуцируется синтез регуляторных цитокинов Th2, таких как интерлейкин-4, 6 и 10, которые подавляют процессы отторжения эмбриона и обеспечивают нормальную инвазию трофобласта. С другой стороны, подавляется продукция цитокинов Th1, вызывающих воспалительные и тромбофилические реакции (интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли). У женщин с нормально протекающим I триместром беременности в митогенстимулированных мононуклеарах периферической крови (МНПК) концентрация Th2-цитокинов была значительно выше, а концентрация Th1-цитокинов ниже, чем у женщин со спонтанными повторными выкидышами неясного генеза. При этом, когда МНПК женщин со спонтанными повторными выкидышами были инкубированы с прогестероном или дидрогестероном, произошло ингибирование образования Th1-цитокинов и увеличение образования Th2-цитокинов, сдвинувшее таким образом баланс Th1/Th2 «в пользу» беременности. Для сравнения применения прогестагенных препаратов с плацебо или отсутствием лечения у женщин с привычным невынашиванием проведено 4 исследования, в каждом из которых использовались разные виды прогестагенных препаратов (суппозитории прогестерона, пероральный медроксипрогестерон, внутримышечный гидроксипрогестерона капроат и пероральный дидрогестерон). В наиболее обширном рандомизированном исследовании, проведенном M.El-Zibdeh в 2005 г., сравнивали эффекты перорального дидрогестерона, внутримышечного ХГЧ и отсутствия дополнительной терапии (контроль) у 180 беременных с наличием в анамнезе спонтанных повторных выкидышей неясного генеза (в среднем 3,5 выкидыша). В группе дидрогестерона частота выкидышей была значимо ниже, чем в контрольной группе (13% против 29%, p<0,05), в то же время не было выявлено различий между группами ХГЧ (18%) и контроля. Остальные исследования также склонялись в пользу терапии прогестагенами. Таким образом, для каждых пяти беременных с привычным выкидышем в анамнезе терапия прогестагенами приведет к одному дополнительному успешному исходу по сравнению с отсутствием лечения. Выводы На основании анализа литературы вывод о значимости роли эндогенного прогестерона не подлежит сомнению. Применение прогестагенов с целью сохранения беременности и включение его в схемы ведения женщин с привычным выкидышем эффективно и безопасно как в отношении здоровья беременной женщины, так и в отношении плода. Следует отметить и тот факт, что, по мнению большинства исследователей, необходимо проведение дальнейших исследований, более полно свидетельствующих о преимуществах терапии прогестагенными препаратами, определяющих оптимальные терапевтические условия (эффективная доза и продолжительность терапии) и проведение эффективного мониторинга. Реферат подготовлен Е.В.Полуховой, ГОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова Минздрава РФ. По материалам S.Daya. Luteal support: Progestogens for pregnancy protection. Department of Obstetrics and Gynecology, McMaster University, Canada, 2009.