Individualizatsiya vybora zamestitel'noy gormonal'noy terapii s uchetom raznykh tipov klimaktericheskikh rasstroystv (s preimushchestvennym defitsitom estrogenov i androgenov, po smeshannomu tipu)

Full Text

Известно, что климактерические расстройства значительно ухудшают качество жизни женщины в климактерии и в отдельных случаях выраженного проявления климактерического синдрома фактически делают женщину нетрудоспособной. Это является значимой проблемой не только для самой женщины, но и ее окружения – близких родственников, сотрудников на работе, в связи с чем климактерий считается не только медицинской, но и медико-социальной проблемой [1]. Во время менопаузального перехода происходит значительная гормональная, биохимическая и метаболическая перестройка женского организма, обусловленная развивающимся дефицитом многих гормонов, в том числе и половых стероидных гормонов. Именно в период менопаузального перехода дебютируют так называемые возрастассоциированные заболевания и состояния: ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе – смертельный квартет, называемый менопаузальным метаболическим синдромом, нередко развиваются сахарный диабет (СД) типа 2, депрессия, нарушения мочеиспускания, остеопороз, мочекаменная болезнь и другие заболевания. В настоящее время существуют разные классификации климактерического синдрома (по тяжести, времени возникновения и пр.), но по сути ни одна из них не учитывает индивидуальных особенностей течения данной патологии, которая в своих клинических проявлениях бывает весьма вариабельной. Так, некоторых женщин беспокоят преимущественно приливы жара, повышенное потоотделение, прибавка массы тела и артериальная гипертензия. У других эти жалобы отсутствуют, но они отмечают постоянную необъяснимую слабость, повышенную утомляемость, упадок жизненных сил, психоэмоциональные и сексуальные расстройства, разные нарушения мочеиспускания. У третьих присутствуют и те и другие жалобы. Почему остеопороз развивается только у 45% женщин в постменопаузе, хотя дефицит эстрогенов есть у 100%? Почему ожирение у 60, приливы у 65%? В доступной медицинской литературе мы не встретили убедительного объяснения такой вариабельной клинической картины у разных женщин. В то же время в последнее десятилетие ряд зарубежных исследований [2–6], а также наши собственные наблюдения [7–10] показали негативное влияние андрогенного дефицита и позитивное влияние его коррекции (или его отсутствия) на течение разных проявлений климактерического синдрома. показали негативное влияние андрогенного дефицита и позитивное влияние его коррекции (или его отсутствия) на течение разных проявлений климактерического синдрома. Тема андрогенного дефицита новая и сложная. Некоторые симптомы дефицита андрогенов могут быть схожи с симптомами дефицита эстрогенов, поэтому об андрогенной недостаточности у женщин принято говорить только при адекватном уровне эстрогенов [11], но и потому, что существуют определенные проблемы в лабораторной диагностике дефицита андрогенов, которые в последнее время, правда, практически ликвидированы в связи с появлением ультраточного метода определения тестостерона – тандемной масс-спектрометрии, которая уже доступна в рутинной практике. Проявления андрогенной недостаточности К ним относят следующие симптомы (группы симптомов): Костно-мышечные: • снижение мышечной массы; • неадекватный физическим нагрузкам прирост мышечной массы; • боли в костях, суставах; • мышечные боли. Психоэмоциональные: • быстрая утомляемость; • лабильность настроения со склонностью к депрессиям; • нарушение памяти; • снижение творческой продуктивности; • снижение мотивации и самооценки; • расстройство сна, не связанное с приливами. Сексуальные: • снижение либидо; • возбуждаемости; • чувствительности эрогенных зон; • возможности достижения оргазма. Кожные: • сухость кожи; • выпадение волос на лобке; • гипотония мимических мышц (появление носогубного треугольника, опускание углов рта) Типы климактерических расстройств Согласно нашим наблюдениям и проведенным исследованиям можно выделить 3 клинических типа климактерических расстройств у женщин в период перименопаузы: 1-й (эстроген-дефицитный, дефицита андрогенов нет, социально благоприятный) – симптомы, вызванные преимущественно дефицитом эстрогенов; 2-й (андроген-дефицитный, депрессивный) – симптомы, вызванные преимущественно дефицитом андрогенов; 3-й (смешанный) – расстройства, вызванные как эстрогенным, так и андрогенным дефицитом. Сравнительная характеристика симптомов в зависимости от типа течения перименопаузы представлена в табл. 1. Пациентки с разными типами климактерических расстройств имеют различные антропометрические и конституциональные характеристики. Так, к 1-му типу, протекающему с преимущественным снижением эстрогенов (эстроген-дефицитный тип), можно отнести пациенток, у которых не происходит выраженной прибавки массы тела, не характерно висцеральное ожирение, нет снижения либидо, благодаря чему они сохраняют сексуальную активность, нет депрессии и нарушения мочеиспускания, поэтому при данном типе климактерических расстройств пациентки зачастую продолжают работать и жить активной жизнью (рис. 1). У таких пациенток, как правило, за счет сохраненной секреции андрогенов – главных анаболических гормонов – не происходит потери мышечной массы, в связи с чем редки падения. Однако дефицит эстрогенов приводит к развитию «бессимптомного» остеопороза, который нередко диагностируется уже переломом. Ко 2-му типу, протекающему преимущественно со снижением андрогенов (андроген-дефицитный тип) можно отнести пациенток, у которых в климактерии происходит прибавка массы тела преимущественно за счет отложения жира в области талии и живота (центральное, или висцеральное ожирение), отмечается гипотония мышц, что проявляется в провисании трицепса, появлении характерных складок на спине в виде «ламбрекенов», провисании передней группы мышц бедра (рис. 2–5). Характерно также снижение либидо вплоть от отвращения к сексу, нарушения мочеиспускания, депрессии. К 3-му типу относятся пациентки, у которых есть признаки как дефицита эстрогенов, так и андрогенов – смешанный тип (рис. 6). Возможности терапии Учитывая разные типы течения климактерия и разные жалобы, пациенткам должна проводиться заместительная гормональная терапия (ЗГТ) с учетом данных особенностей. Так, пациентки с клинически и лабораторно подтвержденным дефицитом андрогенов не должны получать препарат ЗГТ с антиандрогенными свойствами, в связи с тем что ряд жалоб (ожирение, снижение либидо, мышечная гипотония, ноктурия и др), обусловленных дефицитом андрогенов, могут только усугубиться. В то же время при сохраненной секреции андрогенов назначение препаратов с андрогенной активностью может привести к нежелательным явлениям андрогенизации: рост волос на лице, повышенная сальность кожи, чрезмерно повышенное либидо, прибавка мышечной массы. Главная роль в лечении климактерических расстройств принадлежит эстрогенному компоненту, однако особенности гестагена, входящего в состав комбинированного препарата ЗГТ, также могут определять его дополнительные лечебные или потенциально негативные свойства [26]. Поэтому при отсутствии специальных показаний при выборе ЗГТ предпочтителен гестаген, обладающий высоким сродством к прогестероновым рецепторам для полноценной защиты эндометрия и при этом «нейтральный» в отношении других типов рецепторов, в том числе и андрогеновых. Различия в сродстве гестагенов к тем или иным типам стероидных рецепторов представлены в табл. 2. Влияние заместительной эстроген-гестагенной и андрогензаместительной терапии на метаболические показатели у женщин в перименопаузе Метаболический синдром и СД являются главными факторами риска для развития сердечно-сосудистых осложнений, особенно в сочетании с артериальной гипертензией. Частота СД увеличивается с возрастом и менопаузой. Дефицит эстрогенов, возникающий в перименопаузе в сочетании с абдоминальным ожирением и инсулинорезистентностью, является одним из факторов риска развития СД у женщин. В 2006 г. в метаанализе, основанном на 107 исследованиях, было показано, что ЗГТ способствует уменьшению выраженности абдоминального ожирения, инсулинорезистентности, благоприятно влияет на липидный профиль и снижает число эпизодов впервые выявленного СД [12]. У относительно здоровых женщин в постменопаузе ни пероральный, ни трансдермальный эстрадиол существенно не влияли на уровень глюкозы. Однако было отмечено разное действие конъюгированных эквинных эстрогенов и эстрадиола (перорального и трансдермального) на чувствительность к инсулину: в то время как при назначении эстрадиола отмечалось увеличение чувствительности, конъюгированные эквинные эстрогены, наоборот, ее уменьшали [13]. Прогестины оказывают влияние на углеводный обмен и инсулинорезистентность, однако их влияние зависит как от способа введения прогестина, так и от его типа. Такие прогестины, как медроксипрогестерона ацетат (МПА) и норэтистерона ацетат, могут негативно влиять на углеводный обмен и усугублять инсулинорезистентность. Напротив, прогестерон и дидрогестерон не оказывают негативного влияния [13], поэтому назначение препаратов, в состав которых входит дидрогестерон (Фемостон®) является предпочтительным для женщин, у которых климактерические симптомы протекают на фоне ожирения, инсулинорезистентности, метаболического синдрома и СД, а также для тех, кому показана длительная ЗГТ. Также в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании было показано, что назначение трансдермального пластыря с тестостероном женщинам с андрогенной недостаточностью, вызванной гипопитуитаризмом, приводило к улучшению чувствительности к инсулину [14]. Половые гормоны и функция эндотелия Эндотелиальная дисфункция является фактором риска гипертонии. Нарушение функционального состояния клеток эндотелия ассоциируется с нарушением вазодилатации и считается предиктором последующих сердечно-сосудистых осложнений. Эндотелиальная дисфункция как ранняя фаза атеросклеротической дегенерации сосудов характеризуется нарушением синтеза оксида азота (NO) и экспрессией на клеточной мембране адгезивных молекул. В ряде исследований было отмечено, что прогестерон и МПА по-разному влияют на этот процесс. Прогестерон in vitro стимулирует транскрипционными и нетранскрипционными путями синтез NO в клетках эндотелия. Кроме того, при добавлении эстрадиола прогестерон и дидрогестерон не уменьшают активности NO-синтазы или даже потенцируют эффекты эстрадиола. В противоположность этому МПА не способствует синтезу NO и ухудшает вазодилатацию, вызванную эстрадиолом [15]. J.Y.-P.Ho и соавт. [16] показали, что эндотелийнезависимая вазодилатация плечевой артерии также значительно увеличивается от 5,9 до 13,9% после использования трансдермального и перорального эстрадиола (6,0–14,7%) у здоровых женщин в постменопаузе. Нормальное состояние эндотелия – главный залог адекватного функционирования сердечно-сосудистой системы. Эстрогены сохраняют функцию эндотелия in vitro и in vivo. Однако добавление синтетических прогестинов, таких как МПА, может снижать вазодилатирующий эффект эстрогенов [17–19]. T.Sorensen и соавт. [20] показали, что норэтистерона ацетат уменьшает благоприятный эффект перорального эстрадиола на эндотелийнезависимую вазодилатацию. Также было замечено, что МПА ухудшает вызванную эстрогенами вазодилатацию коронарных артерий [21] и эндотелийзависимую вазодилатацию плечевой артерии [22, 23]. В то же время было показано, что дидрогестерон как монотерапия или в сочетании с эстрадиолом обладает нейтральным эффектом на функцию синтеза NO клетками эндотелия, а его устойчивый метаболит – дигидродидрогестерон – увеличивает синтез NO так же, как и прогестерон [24]. Применение андрогенов у женщин показало положительное вазодилатирующее влияние. Так, S.Worboys и соавт. исследовали эффекты парентеральной терапии тестостероном у женщин, получающих ЗГТ. Было обследовано 33 женщины в постменопаузе, получающие ЗГТ более 6 мес в сочетании имплантатами с тестостероном (50 мг). Контрольную группу составили 15 женщин, не получающих никакой терапии. При помощи ультразвукового исследования обследовались диаметр плечевой артерии, реактивная гиперемия (эндотелийзависимая вазодилатация) и действие нитроглицерина (эндотелийнезависимая вазодилатация). В основной группе отмечалось повышение уровней тестостерона, что ассоциировалось с увеличением на 42% эндотелийзависимой вазодилатации. В контрольной группе не было отмечено никаких изменений. Похожие данные были получены в отношении эндотелийнезависимой вазодилатации. Авторы пришли к выводу, что парентеральная терапия тестостероном у женщин с дефицитом андрогенов в постменопаузе, длительно получающих ЗГТ, улучшает как эндотелийзависимую, так и эндотелийнезависимую вазодилатацию плечевой артерии [25]. Заключение На сегодняшний день имеются данные, что андрогены у женщин могут оказывать положительное влияние на разные органы и системы, однако отсутствие в нашей стране сертифицированных для женщин препаратов тестостерона не позволяет широко применять их в гинекологической практике. Вместе с тем при выборе эстроген-гестагенных препаратов для ЗГТ необходимо учитывать индивидуальные особенности каждой пациентки. Препараты, содержащие дидрогестерон (Фемостон® 2/10, Фемостон® 1/10, Фемостон® 1/5 конти), обладают нейтральным эффектом в отношении андрогенного статуса женщины, не оказывая ни андрогенного, ни антиандрогенного действия, и не способны усугублять симптомы, вызванные снижением уровня тестостерона у пациенток, у которых менопауза протекает с дефицитом и эстрогенов, и андрогенов. Статья подготовлена при поддержке компании Abbott. 2012/08–166 Индекс лекарственных препаратов: Эстрадиол+дидрогестерон: Фемостон® (ООО «Эбботт Лэбораториз»)

About the authors

S. Yu Kalinchenko

S. S Apetov

References

Supplementary files