Sravnitel'noe issledovanie klinicheskoy effektivnosti itoprida i domperidona u patsientov s postgastrorezektsionnymi rasstroystvami

Full Text

Введение В настоящее время «золотым» стандартом радикального лечения рака желудка, болезни Золлингера–Эллисона, болезни Дьелафуа с преимущественным поражением желудка и осложненного течения язвенной болезни являются оперативные вмешательства на желудке [1]. На качество жизни после хирургического лечения в значительной степени может влиять фактор функциональной адаптации, который отчасти определяется методом реконструкции после резекции желудка и восстановления непрерывности кишечной трубки. Выбор метода реконструкции зависит от ряда факторов, в первую очередь от радикальности выполненного вмешательства, индивидуальных анатомических особенностей пациента, навыков и компетентности хирурга. Радикальность оперативного вмешательства определяется стадией опухолевого процесса и анатомической локализацией опухоли. Наиболее физиологична в функциональном плане субтотальная резекция желудка с реконструкцией по Бильрот I [2], при которой сохраняется пассаж химуса по двенадцатиперстной кишке, однако подобный объем оперативного вмешательства выбирается нечасто в силу известных объективных причин. Нередко объемное хирургическое вмешательство с последующим восстановлением целостности пищеварительной трубки влечет за собой ряд анатомических и функциональных изменений желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые могут и не вызывать заметных нарушений функции системы пищеварения благодаря ее значительным компенсаторным возможностям. Однако в большинстве случаев после оперативных вмешательств на желудке возникают так называемые постгастрорезекционные расстройства, значительно снижающие качество жизни пациентов и требующие адекватной медикаментозной коррекции [1]. В основе их лежат нарушения моторики пищевода и кишечника, в некоторой степени определяемые типом хирургического вмешательства. Моторные нарушения лежат в основе нарушений адекватного перемешивания химуса с панкреатическим соком и желчью из-за анатомических особенностей после оперативного вмешательства (отсутствие пассажа по двенадцатиперстной кишке при Бильрот II или ускоренный транзит по двенадцатиперстной кишке при модификации Бильрот I). Нарушения моторики поддерживают персистирование синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке, развивающегося за счет банального отсутствия желудочного и несостоятельности антибактериального барьера в двенадцатиперстной кишке вне зависимости от методики оперативного вмешательства. Избыточный бактериальный рост в тонкой кишке играет огромную роль в развитии и прогрессировании постгастрорезекционных расстройств, определяя: • развитие синдрома экзокринной панкреатической недостаточности за счет разрушения бактериями панкреатических ферментов, прогрессирования мальабсорбции и развития нутритивной недостаточности; • развитие воспаления в эпителии тонкой кишки с последующим постепенным развитием атрофии слизистой, снижением секреции кишечных ферментов и уменьшением экспрессии холецистокинина и секретина, что уменьшает стимулирующие влияния на секрецию желчи и панкреатического секрета, усугубляя мальабсорбцию; • нарушение цикла энтерогепатической циркуляции желчных кислот. Снижение секреции холецистокинина и секретина (снижение гуморальной стимуляции) в сочетании с выполненной ваготомией (отсутствие нейрогенной стимуляции) замыкают порочный круг моторных нарушений, приводя к развитию рецидивирующего рефлюкс-эзофагита, гипокинезии билиарного тракта и холецистолитиазу. Ускорение пассажа по кишечнику вследствие комплекса причин будет повышать потерю свободных желчных кислот с калом, что в итоге определит изменения коллоидного состояния желчи, которые в сочетании с гипокинезом желчного пузыря будут приводить к формированию билиарного сладжа, микролитов и холецистолитиазу у пациентов после оперативных вмешательств на желудке [3]. Поэтому в последние годы в алгоритм лечения таких больных входят следующие патогенетически обоснованные группы препаратов: минимикросферические препараты панкреатина (Креон), обеспечивающие наибольшую поверхность контакта «фермент–химус», урсодезоксихолевая кислота, прокинетики. С симптоматической целью по показаниям могут использоваться и цитопротекторы (эрозивно-язвенные поражения слизистой пищевода, культи желудка, анастомоза), витамины и микроэлементы в комплексе или в виде монотерапии с заместительной целью. Применение прокинетиков патогенетически обосновано не только в виду доминирующих в патофизиологии постгастрорезекционных расстройств моторных нарушений, но в силу способности ряда из них повышать тонус нижнего пищеводного сфинктера, увеличивать эвакуаторную функцию культи желудка (при ее наличии), нормализовать соотношение фаз мигрирующего моторного комплекса, повышать координированность работы между отделами пищеварительного конвейера и продуктивную перистальтику кишки [4]. Ввиду выраженности анатомофункциональных перестроек после гастрэктомии моторные нарушения персистируют длительное время, в существенной степени снижая качество жизни больных. Предполагая длительное лечение, на первый план всегда выходят вопросы безопасности лечения. К сожалению, имеющиеся в нашем арсенале и хорошо зарекомендовавшие себя в клинической практике метоклопрамид и домперидон, прокинетики первых поколений, невозможно использовать длительное время, так как возникают и прогрессируют разнообразные нежелательные явления – экстрапирамидные нарушения, гиперпролактинемия и т.п., определяемые способностью этих препаратов проникать в ткани центральной нервной системы. В этой связи наиболее перспективным прокинетиком для длительного применения является итоприда хлорид (Ганатон, Эбботт), препарат, обладающий минимальной способностью проникать через гематоэнцефалический барьер. Итоприд сочетает в себе антиэметические и прокинетические свойства (двойной механизм действия), обеспечивая [5]: • блокаду D2-рецепторов в области парасимпатического нервного окончания, повышая высвобождение ацетилхолина; • ингибирование ацетилхолинэстеразы гладкой мускулатуры ЖКТ, препятствуя деградации ацетилхолина; • противорвотный эффект, который реализуется благодаря взаимодействию с D2-дофаминовыми хеморецепторами триггерной зоны. Все это в конечном итоге усиливает пропульсивную моторику, разрешает проблему дискоординированной работы пищевода и кишечника, предотвращая таким образом щелочной рефлюкс в пищевод [6]. Новый прокинетик итоприд в терапевтических дозах не вызывает гиперпролактинемии и удлинения интервала QT на электрокардиограмме в отличие от прокинетиков предшествующих поколений, что позволяет рассматривать его в качестве препарата первой линии в лечении двигательных нарушений пищевода и желудка [7]. Безопасность итоприда определяется и особенностями его метаболизма – препарат метаболизируется флавинзависимой монооксигеназой до неактивных метаболитов, не взаимодействуя, таким образом, с ферментной системой цитохрома Р-450, посредством которой метаболизируется подавляющее большинство лекарственных средств. Данный факт объясняет отсутствие межлекарственных взаимодействий при длительном применении итоприда в комбинации с другими лекарствами [8]. Нельзя не отметить и ряд фармакокинетических характеристик, определяющих эффективность препарата. Так, итоприд хорошо всасывается в ЖКТ, пик его концентрации в крови отмечается уже к 35-й минуте после перорального приема, что в 2 раза быстрее, чем у старых прокинетиков. При этом прием пищи не замедляет всасывание препарата. Период полужизни итоприда составляет 6 ч, что определяет возможность его приема 2–3 раза в день. Препарат выводится почками в виде неактивных метаболитов [9]. Итоприд гидрохлорид широко применяется в лечении моторных дисфункций верхних отделов ЖКТ; есть первый опыт применения и в нашей стране. И если положительное действие итоприда у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и функциональной диспепсией (т.е. имеющих желудок) хорошо изучено и понятно, то применение этого препарата у больных с синдромом оперированного желудка исследовано недостаточно. Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности применения прокинетиков (домперидона и итоприда) у больных, перенесших оперативное вмешательство на желудке. Материал и методы Для реализации цели проведено ретроспективное сравнительное исследование в параллельных группах. За период с января 2010 по июль 2011 г. проведен отбор историй болезни больных, проходивших стационарное лечение в условиях гастроэнтерологического отделения НУЗ ЦКБ №2 им. Н.А.Семашко ОАО «РЖД» (директор клиники – профессор М.Р.Калинин). Все пациенты в разные сроки перенесли оперативное лечение на желудке в объеме гастрэктомии (код выписного диагноза по МКБ-10 К91.1). Критериями включениями служили код диагноза, отсутствие данных за прогрессирование опухолевого процесса, отсутствие тяжелой трофологической недостаточности, компенсация любой органной или системной патологии, наличие жалоб, типичных для моторных нарушений, применение одного из прокинетиков – домперидона (30 мг/сут) или итоприда (150 мг/сут) в сроки не менее 2 нед. Всем больным, согласно патофизиологическим механизмам развития постгастрорезекционного синдрома и отработанным в клинике алгоритмам ведения назначались следующие препараты: 1) урсодезоксихолевая кислота 250 мг на ночь; 2) минимикросферический ферментный препарат (Креон) в индивидуально подобранной дозе 25 000–40 000 ЕД на прием пищи; 3) антациды или сукральфат в виде геля – по 1 пакетику 3–4 раза в день между приемами пищи при наличии эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки пищевода, культи желудка, анастомоза; 5) прокинетики. Историй болезни, соответствующих критериям отбора, оказалось 32, в половине из которых использовался итоприд (150 мг/сут; трехкратный прием по 50 мг), в остальных историях болезни – домперидон (30 мг/сут; трехкратный прием по 10 мг). Средний возраст больных составил 62,3±3,2 года (возрастной диапазон – 52–78 лет). В зависимости от базового прокинетика выделены подгруппы А и Б – для итоприда и домперидона соответственно. Эффективность лечения разными прокинетиками оценивали через 2 нед, так как более длительное назначение домперидона могло привести к побочным эффектам. Результаты и их обсуждение Жалобы на изжогу предъявляли 84,4% пациентов, на отрыжку – 65,6% больных, на регургитацию – 43,8%, тяжесть в эпигастральной области была у 75% пациентов, чувство тошноты у 56,3%, чувство раннего насыщения присутствовала у 62,5% пациентов. Частота стула у больных, включенных в исследование, в среднем составила 1,8 раза в сутки. Через 2 нед лечения свою лучшую эффективность в купировании и улучшении проявления симптомов показал итоприд гидрохлорид. Так, у больных в группе А чувство тошноты и раннего насыщения регистрировалось реже в 3,5 раза по сравнению с больными из группы Б. Изжога, регургитация и отрыжка в 5, 6 и 2,7 раза соответственно реже присутствовала у больных из группы А по сравнению с пациентами группы Б (р<0,05 для каждого симптома). Частота стула оставалась прежней после проведенной 2-недельной терапии. На рисунке наглядно продемонстрирована частота встречаемости симптомов до и после комплексного лечения. Применение итоприда гидрохлорида в течение 2 нед способствовало достоверному купированию и уменьшению выраженности жалоб в среднем у 45,8% пациентов, в то время как домперидон показал свою эффективность только у 18,8% больных (45,8±12,8% и 18,8±10,1%; р<0,05). Таким образом, применение итоприда гидрохлорида показало лучшие результаты в купировании диспепсических жалоб по сравнению с домперидоном. Терапия итопридом гидрохлоридом хорошо переносилась, так как препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер и у него отсутствуют центральные и экстрапирамидные побочные эффекты. Для пациентов с постгастрорезекционными расстройствами, нуждающихся в длительной терапии прокинетиками, полученные нами данные о клинической эффективности итоприда при данной патологии чрезвычайно актуальны, так как высокий профиль безопасности позволяет использовать препарат длительное время. Выводы Уникальный двойной механизм действия, минимальное взаимодействие с другими лекарственными формами, метаболизм без участия цитохрома Р-450 и наличие антиэмического эффекта [7] позволяет рассматривать итоприд гидрохлорид как препарат выбора для длительной поддерживающей терапии у больных постгастрорезекционными расстройствами и рекомендовать его к широкому применению у больных, перенесших оперативные вмешательства на желудке.

About the authors

Yu. A Kucheryavyy

A. V Sviridova

A. B Moskaleva

N. N Danilevskaya

References

Supplementary files