Primenenie preparata Gepabene v terapii khronicheskogo beskamennogo kholetsistita

Full Text

Согласно современным представлениям хронический бескаменный холецистит – это полиэтиологическое заболевание желчного пузыря воспалительной природы [1]. Данная патология может быть следствием перенесенного острого холецистита или исходом функциональных нарушений желчного пузыря. Заболевание характеризуется прогрессирующим течением с периодическим развитием обострений, которые проявляются болевым абдоминальным и диспепсическим синдромами [1–3]. Боль при холецистите Болевой синдром при обострении хронического бескаменного холецистита может иметь различную интенсивность, что является одним из определяющих тяжесть состояния пациента факторов [1, 4]. При легкой форме хронического холецистита боли локализованы, главным образом, в правом подреберье, чаще возникают после малейших погрешностей в диете через 40–90 мин, непродолжительные, купируются самостоятельно. Боли могут иррадиировать в правое плечо, шею, под правую лопатку. При вынужденном положении, например сидя за рулем автомобиля или за компьютером, ноющая боль может приобретать монотонный характер. Однако возможно и наличие спастической боли по типу неинтенсивной желчной колики. Пациенты могут предъявлять жалобы на непродолжительное появление тошноты, изжоги, металлического привкуса и/или горечи во рту и отрыжки воздухом [1–4]. Чреватой клиническими ошибками может быть ситуация, когда пациент длительно наблюдается по поводу хронического бескаменного холецистита и регулярно получает желчегонные препараты. Однако и на этом фоне не исключено формирование билиарного сладжа, конкрементов в полости желчного пузыря и привычное назначение желчегонных препаратов может привести к усугублению болевого синдрома, а в некоторых случаях и осложниться механической желтухой. Поэтому при появлении каких-либо изменений типичного для пациента болевого синдрома, особенно в случае спастической боли, обязательным является выполнение сонографического исследования желчного пузыря для выбора дальнейшей терапевтической тактики. Для хронического холецистита средней тяжести характерен стойкий болевой синдром. Выраженные боли с типичной локализацией и иррадиацией появляются при малейшем нарушении диеты, небольших физических и/или психоэмоциональных нагрузках. У пациентов нарастают и диспепсические проявления (помимо уже описанных): рвота съеденной пищей и желчью на высоте боли; постоянная независящая от приема пищи тошнота, кишечная диспепсия (метеоризм, чередование обстипационного и диарейного синдрома). Снижается работоспособность, появляется бессонница и утомляемость. При хроническом холецистите средней тяжести отмечаются более длительные и частые обострения (до 5–6 раз в год) [1, 3, 5]. При тяжелой форме хронического холецистита болевой абдоминальный и диспепсические синдромы возникают до нескольких раз в месяц. Боли ярко выражены по интенсивности, трудно купируются с помощью традиционной терапии [1, 3]. Атипичные формы хронического холецистита Необходимо помнить и о наличии атипичных форм хронического холецистита. Так, для кардиологической формы характерна длительная тупая боль в левой половине грудной клетки, под левой лопаткой, возникающая после обильной и/или жирной еды, нередко в положении лежа. В отдельных случаях боль сопровождается экстрасистолией. При электрокардиографии выявляются, как правило, изменения конечного отдела желудочкового комплекса: уплощение, а иногда и инверсия зубца Т [2, 3, 6]. Следующей атипичной формой хронического бескаменного холецистита, приводимой в руководствах, является пищеводная. Данная форма характеризуется упорной изжогой, которая может сочетаться с тупой болью или ощущением кома за грудиной после обильной или жирной пищи. Важность выделения этой формы отмечалась А.И.Хазановым (2003 г.) в связи с отсутствием типичного для билиарной патологии болевого синдрома и достаточной резистентностью этой формы в отсутствии терапии билиарной патологии [3]. В свете современных представлений эта форма объясняется превалированием в клинике проявлений дуоденогастроэзофагеального рефлюкса. В этом случае можно сделать заключение о наличии сочетанной патологии: хронического бескаменного холецистита (при безболевом течении) и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Кишечная «маска» хронического холецистита отмечается вздутием живота, малоинтенсивной и нечетко локализованной болью и, как правило, наличием обстипации [3, 7]. Патогенетические механизмы болевого синдрома при холецистите Ключевыми пунктами в терапии хронического бескаменного холецистита является купирование болевого абдоминального синдрома, восстановление оттока и нормализация коллоидных свойств желчи [2, 5]. Для решения этой проблемы необходимо разобрать патогенетические аспекты возникновения боли при хроническом бескаменном холецистите. В патогенезе билиарной боли выделяют несколько вариантов. Так, боль может быть висцеральной, париетальной, иррадиирущей и функциональной [4, 8–10]. Висцеральная боль является ответом на растяжение стенки желчного пузыря и желчевыводящих путей. Интенсивность висцеральной боли прямо пропорциональна скорости нарастания внутрипротокового давления [4, 8]. Париетальная билиарная боль обусловлена перихолециститом с вовлечением в патологический процесс серозных оболочек брюшины и, помимо острого или выраженного обострения хронического холецистита, может развиваться при холангите, опухолях желчного пузыря [4, 9]. Функциональная билиарная боль отмечается при нарушении моторной активности желчного пузыря и сфинктера Одди в сочетании с дискоординацией гастродуоденальной моторики [10, 11]. Сократительная активность желчного пузыря обусловлена наличием хорошо развитых гладкомышечных волокон в его стенке, особенно в области перехода желчного пузыря в пузырный проток (сфинктер Люткенса), а также в зоне соединения правого и левого печеночных протоков (сфинктер Мирицци) и в области впадения общего желчного протока в двенадцатиперстную кишку – ДПК (сфинктер Одди). Слаженная работа сфинктерного аппарата и самого желчного пузыря обеспечивает прохождение желчи в ДПК [1, 2, 12]. Частое вовлечение в патологический процесс желчного пузыря с формированием вторичной дисфункции отмечается на фоне сочетания хронического холецистита и патологии ДПК (хронический дуоденит, язвенная болезнь ДПК, папиллит). Это связано с анатомо-эмбриональным единством ДПК и билиарного тракта. Помимо анатомического существует и тесное функциональное единство гепатобилиопанкреатодуоденальной области. ДПК в данном случае является регулирующим органом, соподчиненно которому функционирует панкреатобилиарное звено пищеварительной системы. Поэтому у пациентов, страдающих хроническим бескаменным холециститом, необходимо проведение комплексного обследования с включением эзофагогастродуоденоскопии для своевременного выявления возможной сопутствующей дуоденальной патологии, усугубляющей течение основного Важнейшая функция желчного пузыря заключается в том, что он является буферным резервуаром. При затруднении оттока желчи происходит пассивное расширение желчного пузыря, который начинает играть роль буфера, препятствующего существенному расширению желчных протоков. Однако свойство буферного резервуара желчный пузырь может выполнять лишь при сохранении эластичности его стенок. При наличии хронического холецистита отмечается склерозирование и ригидность стенки желчного пузыря, что значительно уменьшает его способность к растяжению. Ответом на повышение давления в полости желчного пузыря является рефлекторное сокращение гладкомышечных структур стенок и сфинктеров, что приводит к формированию болевого синдрома. Описанный механизм подтверждается и гистологической картиной, характерной для хронического воспаления стенки желчного пузыря: лимфомакрофагальная инфильтрация слизистой оболочки с включением сегментоядерных лейкоцитов и эозинофилов; очаговая атрофия и полиповидная складчатость слизистой. Наряду с желчным пузырем воспалительные изменения охватывают и протоковую систему. Пренеопластическим фактором является появление тубулярных микроаденом, чаще локализованных в теле желчного пузыря. Характерно также утолщение мышечной оболочки за счет ее гипертрофии и фиброза [1]. Моторные нарушения, обусловленные нарастающей ригидностью стенки желчного пузыря, усугубляются и за счет изменения реологических свойств желчи. Так, при хроническом холецистите изменяются как физико-химические свойства желчи, так и ее состав: нарушается коллоидное равновесие желчи в полости желчного пузыря, снижается содержание в желчи фосфолипидов, липидного комплекса, желчных кислот, увеличивается содержание билирубина, изменяется рН. Все эти факторы способствуют персистированию воспалительного процесса в желчном пузыре и предрасполагают к камнеобразованию [1, 6]. Терапия Рассматривая терапию хронического бескаменного холецистита, необходимо отметить, что для купирования выраженного болевого синдрома в комплекс лечебных мероприятий включаются спазмолитики (папаверин, мебеверин, пинаверия бромид, альверина цитрат). Прием этой группы препаратов и соблюдение частого дробного питания направлены на обеспечение функционального покоя желчного пузыря [5, 6, 15]. По мере стихания выраженности болевого абдоминального синдрома целесообразно введение в комплексную терапию желчегонных препаратов, что позволяет нормализовать функцию желчного пузыря и сфинктерного аппарата, улучшить реологические свойства желчи. Для профилактики рецидива болевого абдоминального синдрома необходимо постепенное увеличение дозы желчегонных препаратов [12, 15]. В последние годы внимание профессионалов привлекают исследования, оценивающие эффективность растительных лекарственных препаратов в терапии хронического бескаменного холецистита. Тщательно изучаются их переносимость и безопасность и особенно в гериатрической и педиатрической практике. Причина этого заключается в том, что растительные желчегонные средства во многих случаях действуют мягче, чем истинные синтетические холеретики. Основными компонентами препаратов растительного происхождения являются эфирные масла, флавоны, фитостерины, терпены, сапонины, гликазиды, ментол и его эфиры, аскорбиновая кислота, виноградный сахар, дубильные вещества, фионциды, горечи [12, 15, 16]. В зависимости от состава растительные желчегонные препараты обеспечивают преимущественно один или несколько механизмов действия. Так, бессмертник, кукурузные рыльца, володушка повышают секрецию желчи, увеличивая содержание в ней холатов; бессмертник, шиповник, мята перечная оказывают противомикробное действие; трава датиски коноплевой, экстракт пижмы сухой обладают дополнительным спазмолитическим эффектом [12, 15]. Среди растительных препаратов, широко применяемых как гастроэнтерологами, так и терапевтами, обращает на себя внимание комбинированный гепатопротектор с желчегонным действием – Гепабене. Препарат представляет собой сочетание натуральных активных растительных компонентов: экстракта плодов расторопши пятнистой 83,1 мг (Fructus Silybi mariani) со стандартизированным количеством флавоноидов (50 мг силимарина, в том числе не менее 22 мг силибинина) и экстракта дымянки аптечной 275 мг (Fumaria officinalis), содержащей не менее 4,13 мг алкалоида протопина. Фумарин (основное действующее вещество дымянки аптечной) имеет следующие свойства: • холеретические; • холекинетические; • спазмолитические; • уменьшает литогенность желчи; • нормализует количество секретируемой желчи; • уменьшает метеоризм; • нормализует тонус толстой кишки [4]. Возвращаясь к разобранным аспектам формирования билиарной боли, стоит отметить, что фумарин оказывает патогенетическое воздействие по отношению к большинству из них (рис. 1). Холекинетическое и спазмолитическое действие фумарина не противоречат друг другу, приближая фумарин к эффектам, оказываемым холецистокинину. В норме холецистокинин высвобождается из слизистой оболочки верхних отделов тонкой кишки при стимуляции ее аминокислотами и жирными кислотами пищи. Вызывая сокращение желчного пузыря, холецистокинин в то же время расслабляет сфинктер Одди путем прямого действия на гладкую мускулатуру [4, 12]. Желчегонный эффект дымянки аптечной реализуется за счет производного фурамовой кислоты – алкалоида протопина, который эффективно восстанавливает дренажную функцию билиарной системы, а значит, предупреждает трансформацию хронического бескаменного холецистита в желчнокаменную болезнь, лечение которой проводится лишь хирургическими методами. Таким образом, холеретическое, холекинетическое, спазмолитическое, нормализующее физико-химические свойства и объем желчи воздействия фумарина, входящего в состав Гепабене, обусловливают эффективность препарата в лечении хронического бескаменного холецистита [12, 14, 16, 17]. Вторым компонентом комплексного препарата растительного происхождения Гепабене является экстракт расторопши пятнистой, основным действующим веществом которого является силимарин, обладающий следующими эффектами: • мембраностабилизирующий; • антиоксидантный; • метаболический (стимулирует синтез белка, регенерацию); • противовоспалительный; • дезинтоксикационный; • уменьшение выраженности жировой дистрофии печени; • уменьшение содержания нейтрального жира в печени; • снижение содержания холестерина в крови [4, 18–20]. Перечисленные эффекты обусловливают гепатопротекторное действие силимарина, что представляется чрезвычайно важным в силу того, что патология желчного пузыря часто сопровождается нарушением функции печени и наоборот. На анатомо-физиологическую связь этих органов неоднократно указывали отечественные исследователи. Так, согласно определению О.Н.Минушкина и В.А.Максимова (2008 г.) билиарно-печеночная дисфункция развивается в результате моторно-тонической дисфункции желчного пузыря, желчных протоков и сфинктеров с одновременной ответной функциональной реакцией печени, ведущей либо к коррекции билиарных расстройств, либо к их усугублению и закреплению [21]. В силу этого дополнительный терапевтический бонус имеют препараты, обладающие как гепатопротекторным, так и желчегонным действием. В виду того что избыток продуктов перикисного окисления липидов и свободных радикалов играет альтерирующую по отношению к гепатоцитам роль, антиоксидантный эффект силимарина представляется чрезвычайно важным. Взаимодействуя со свободными радикалами в печени, силимарин трансформирует их в нетоксичные формы, при этом сохраняя запасы в клетках организма естественного эндогенного антиоксиданта – глутатиона [19, 20, 22]. Цитопротективный эффект препарата опосредован возможностью силимарина к активации ДНК-зависимой РНК – полимеразы I; усиления синтеза рибосомальной РНК; стимуляции образования зрелых рибосом и биосинтеза протеина и фосфолипидов клеточной мембраны [22–24]. Силимарин обладает также антитоксическим действием, которое в первую очередь реализуется в препятствии проникновения токсинов в гепатоциты за счет блокировки связующих их доменов. Наиболее широко известный антитоксическим терапевтическим эффектом силимарин описан при отравлениях ядовитыми грибами рода Amanita, которые содержат два мощных гепатотоксина – аманитин (a-аманитин) и фаллоидин. В литературе также описаны терапевтические эффекты силимарина при лекарственных отравлениях и отравлениях органическими соединениями [22, 25, 26]. Важно отметить и противовоспалительный эффект силимарина, который реализуется за счет комплексного опосредованного действия многих факторов, таких как: • подавление ДНК-связывающей активности ядерного фактора kB (NF-kB); • стабилизация мембран тучных клеток; • торможение хемотаксиса нейтрофилов; • угнетение активации клеток Купфера; • супрессия синтеза лейкотриенов и простагландинов [19, 20, 23]. Перечисленные гепатопротекторные эффекты силимарина представлены в схематичном виде на рис. 2. Рекомендуемая доза Гепабене колеблется от 3 до 6 капсул в день. Согласно нашему опыту терапию лучше начинать с назначения по 1 капсуле двукратно (утро, обед), а затем увеличивать дозу на 1 капсулу каждые 2–4 дня для исключения излишней стимуляции желчного пузыря, что особенно актуально у пациентов, предъявлявших жалобы на боли спастического характера в правом подреберье. Целесообразен индивидуальный подбор дозы в зависимости от выраженности моторно-тонических нарушений, а также общей массы пациента. В отличие от рекомендаций, данных производителем, мы считаем целесообразным назначение препарата за 30 мин до еды. Такой режим дозирования, на наш взгляд, более физиологичен, так как дымянка подготавливает желчный пузырь к сокращению, а сам факт приема пищи является дополнительным стимулирующим фактором. В результате желчь взаимодействует с химусом более активно. Если выделение желчи происходит с запозданием, после эвакуации химуса из ДПК, в межпищеварительный период может появляться горечь во рту, дискомфорт в эпигастрии за счет патологического дуоденогастроэзофагеального рефлюкса и формирования рефлюкс-гастрита. Во многих клинических исследованиях, проведенных к настоящему времени, отмечается высокая безопасность и хорошая переносимость препарата Гепабене и его составляющих, в том числе и у пожилых пациентов [4, 16, 17, 27, 28]. Благоприятный прогноз хронического бескаменного холецистита зависит от соблюдения больным рекомендаций по модификации образа жизни и адекватности проводимой медикаментозной терапии. В этой связи Гепабене может считаться одним из препаратов выбора, благодаря его эффективности, разноплановой биологической активности и хорошей переносимости. Индекс лекарственных препаратов: Сухой экстракт травы дымянки лекарственной, сухой экстракт плодов расторопши пятнистой: Гепабене (Тева)

About the authors

I. V Maev

D. T Dicheva

D. N Andreev

I. Yu Gurtovenko

References

Supplementary files