Patogeneticheskaya terapiya sindroma razdrazhennogo kishechnika

Full Text

Синдром раздраженного кишечника (СРК) относится к функциональным заболеваниям, при которых патогенез развития симптомов не может быть объяснен органическими причинами. Согласно современным представлениям СРК является психосоциальным расстройством с нарушением висцеральной чувствительности и двигательной активности кишечника, обусловленных или снижением порога восприятия боли, или увеличением интенсивности ощущения болевых импульсов при нормальном пороге их восприятия [1]. В то же время практически при всех органических заболеваниях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): язвенная болезнь, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, злокачественные опухоли, желчнокаменная болезнь, хронический панкреатит и др. и несколько реже других органов и систем отмечаются симптомы, свойственные СРК. Этот факт позволил ряду авторов высказать предположение о существовании синдрома перекреста СРК с другими заболеваниями или обозначить их как СРК-подобные расстройства или симптомы. Важно отметить, что принципы лечения СРК и СРК-подобных расстройств однотипны [2]. СРК считается самым распространенным заболеванием внутренних органов. Во всем мире приблизительно 10–20% взрослого населения имеют соответствующие симптомы СРК. По данным большинства исследований, женщины страдают приблизительно в 2 раза чаще мужчин. Пик заболеваемости приходится на самый активный трудоспособный возраст: 24–41 год. Симптомы СРК продолжаются в течение долгого времени, могут накладываться на другие функциональные расстройства и порой серьезно ухудшают качество жизни. В патогенезе СРК рассматриваются следующие факторы: измененная моторика ЖКТ, висцеральная гиперчувствительность, расстройство взаимодействия в системе «головной мозг – кишка», вегетативные и гормональные сдвиги, генетические факторы и факторы окружающей среды, последствия перенесенных кишечных инфекций и психосоциальные расстройства. Диагностические критерии СРК Для установления диагноза СРК используются критерии диагностики Римского консенсуса III (2006 г.), которые включают: наличие рецидивирующей боли в животе или дискомфорта по крайней мере 3 дня в месяц за последние 3 мес с началом симптомов не менее 6 мес, связанные с двумя или более из нижеследующих признаков: 1. Улучшение после дефекации. 2. Начало связано с изменением частоты стула. 3. Начало связано с изменением формы стула. Симптомы, подтверждающие диагноз, но не являющиеся частью диагностических критериев СРК, включают: 1. Нарушение частоты стула: стул менее 3 раз в неделю или более 3 раз в день. 2. Нарушение формы кала: твердый или бобовидный, разжиженный или водянистый. 3. Натуживание на протяжении акта дефекации или императивный позыв или чувство неполного опорожнения. 4. Выделение слизи. 5. Наличие метеоризма. По Римским критериям III, опираясь на Бристольскую шкалу формы кала, предлагается классифицировать пациентов с СРК на следующие группы: 1. СРК с запором при наличии твердого или бобовидного кала при более 25% из общего числа опорожнений кишечника, однако допускается и наличие разжиженного (кашицеобразного) или водянистого кала при менее 25% из общего числа опорожнений. 2. СРК с диареей, для которого характерно наличие кашицеобразного или водянистого кала при более 25% из общего числа опорожнений кишечника, однако допускается и наличие твердого или бобовидного кала при менее 25% из общего числа опорожнений кишечника. 3. Смешанный тип СРК, при котором имеет место чередование твердого или бобовидного кала и кашицеобразного или водянистого кала при 25% и более из общего числа опорожнений кишечника. 4. Неклассифицированный тип СРК – недостаточная выраженность отклонений консистенции кала для указанных типов. Необходимо отметить, что у одного и того же больного различные подтипы СРК могут варьировать на протяжении болезни [3]. Диагноз СРК – диагноз исключения, поэтому при его установлении обязательно выявление так называемых симптомов тревоги, указывающих на более серьезную патологию: немотивированная потеря массы тела; ночная симптоматика; постоянные интенсивные боли в животе как единственный ведущий симптом поражения ЖКТ; начало в пожилом возрасте; лихорадка; изменения в статусе (гепатомегалия, спленомегалия); изменения лабораторных показателей (кровь в кале, лейкоцитоз, анемия, увеличение скорости оседания эритроцитов, анемия, изменения в биохимии крови). Лечение больных с СРК Программа лечения СРК состоит из двух этапов – первичного курса и последующей базовой терапии. Целью первичного курса лечения является устранение симптомов заболевания и проверка ex juvantibus правильности постановки диагноза, что исключает необходимость дальнейшего поиска органической патологии и выполнения дополнительных диагностических процедур. Продолжительность первичного курса лечения составляет не менее 6–8 нед, базовой терапии – 1–3 мес. Выбор программы определяется взаимодействием нескольких факторов и зависит от ведущего симптома (боль, метеоризм, диарея, запор), его тяжести и влияния на качество жизни, а также от характера поведения пациента и его психического состояния. Больному назначают диету исключения, которая не содержит кофеин, лактозу, фруктозу, сорбитол, уксус, алкоголь, перец, копчености, а также продукты, вызывающие чрезмерное газообразование. Купирование абдоминальной боли При любом из вариантов ведущим симптомом СРК является абдоминальная боль. Клинические варианты болевого абдоминального синдрома при СРК отличаются вариабельностью и многообразием. Боли в животе могут быть тупыми, ноющими, распирающими, неопределенными, острыми, режущими, кинжальными, схваткообразными, жгучими; различной локализации и интенсивности. Наиболее частой локализацией болей является нижняя часть живота, реже прямая кишка. Главные механизмы развития абдоминальной боли обусловлены нарушением моторики кишечника и висцеральной гиперчувствительностью. В зависимости от состояния тонуса и перистальтической активности циркулярного и продольного слоев гладкой мускулатуры формируются два типа моторных нарушений:1) ускоренный транзит химуса по кишке, обусловленный повышением пропульсивной активности продольного мышечного слоя кишки с развитием диареи; 2) замедленный транзит кишечного содержимого за счет гипертонуса циркулярной мускулатуры (спастическая дискинезия) толстой кишки с формированием запора [4]. Мышечные релаксанты Поскольку гладкомышечный спазм является одной из основных составляющих абдоминальной боли при СРК, то препаратами выбора для снятия спазма любого генеза и купирования боли, особенно при функциональных нарушениях ЖКТ, считаются спазмолитики. Они воздействуют на конечный этап формирования гиперкинезии, независимо от ее причины и механизма. Двигательная функция кишечника находится под контролем многочисленных регулирующих влияний (центральной, периферической, энтеральной нервных систем и желудочно-кишечных пептидов), которые определяют нормальный тонус и сократительную активность гладких мышц кишечной стенки. В связи с этим воздействовать на гладкомышечную клетку можно различным способом. В зависимости от основного механизма воздействия на этапы сокращения мышечного волокна выделяют следующие группы мышечных релаксантов (см. таблицу). Антихолинергические средства снижают концентрацию интрацеллюлярных ионов кальция, что приводит к мышечной релаксации. Важно отметить, что степень релаксации находится в прямой зависимости от предшествующего тонуса парасимпатической нервной системы. Последнее обстоятельство определяет существенные различия индивидуальной эффективности препаратов данной группы. Довольно низкая эффективность, отсутствие селективности (действие практически на всю гладкую мускулатуру, включая мочевыделительную систему, сосуды и др., а также на секреторные железы) и в связи с этим широкий спектр побочных эффектов, а также опасность развития гиперрелаксации мышечного волокна ограничивают применение антихолинергических препаратов для курсового лечения при купировании болевого синдрома у больных с СРК. Блокаторы фосфодиэстеразы – миотропные спазмолитики (папаверин, дротаверин) способствуют накоплению в клетке циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и уменьшению концентрации ионов кальция, что тормозит соединение актина с миозином. Эти эффекты могут достигаться ингибированием фосфодиэстеразы, или активацией аденилатциклазы, или блокадой аденозиновых рецепторов, либо их комбинацией. При использовании указанной группы спазмолитиков необходимо учитывать существенные индивидуальные различия их эффективности, отсутствие селективности, развитие гипомоторной дискинезии и гипотонии сфинктерного аппарата пищеварительного тракта, особенно при длительном применении. Данные препараты используются кратковременно (от однократного приема до недели) для снятия спазма, но не для курсового лечения, направленного на купирование и профилактику рецидива заболевания. В регуляции моторики ЖКТ существенную роль играет серотонин. Выделяют несколько подтипов серотониновых рецепторов (5-NТ1–4), однако наиболее изучены 5-NТ3 и 5-NТ4. Связывание серотонина с 5-NТ3 способствует расслаблению, а с 5-NТ4 – сокращению мышечного волокна. В то же время точные механизмы действия серотонина на мышечные волокна ЖКТ не установлены. В настоящее время из препаратов этой группы известны антагонист 5-НТ3 алосетрон и цилансетрон, полный агонист 5-НТ4 – прукалоприд и частичный агонист 5-НТ4 – тегасерод. В России зарегистрирован прукалоприд под названием резолор для лечения функциональных запоров и СРК с запорами. Определенное значение в регуляции моторной функции органов ЖКТ отводится эндогенным опиатам. При связывании их с m (мю) и d (дельта) – опиатными рецепторами миоцитов происходит стимуляция, а с k (каппа) – замедление моторики. В настоящее время в лечении больных с СРК используется агонист опиатных рецепторов тримебутин – регулятор моторики ЖКТ. Селективные миотропные спазмолитики При лечении пациентов с СРК предпочтение отдается миотропным спазмолитикам с селективным действием на гладкие мышечные клетки ЖКТ (мебеверин, пинаверия бромид). К группе блокаторов быстрых натриевых каналов клеточной мембраны миоцита относится препарат мебеверин (Дюспаталин®), механизм действия которого сводится к блокаде быстрых натриевых каналов клеточной мембраны миоцита, что нарушает поступление натрия в клетку, замедляет процессы деполяризации и блокирует вход кальция в клетку через медленные каналы. В результате нарушается фосфорилирование миозина и прекращается сокращение мышечного волокна. Кроме того, препарат блокирует пополнение внутриклеточных депо ионами кальция, что в конечном итоге приводит лишь к кратковременному выходу ионов калия из клетки и ее гипополяризации, что предупреждает развитие длительной релаксации миоцита. Препарат назначается по 1 капсуле 2 раза в день за 20 мин до еды. На конечном этапе сбалансированная работа гладкомышечного аппарата зависит от концентрации ионов кальция в цитоплазме миоцита. Ионы кальция поступают в миоцит через специализированные мембранные каналы. Открытие кальциевых каналов приводит к увеличению концентрации кальция, образованию комплекса актин–миозин и сокращению гладких мышц, а блокирование каналов сопровождается, соответственно, уменьшением концентрации кальция в миоците и его расслаблением. Уже было обращено внимание на то, что антагонисты кальция, используемые для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (нифедипин и верапамил) оказывали релаксирующее влияние на гладкие мыщцы ЖКТ. Это послужило поводом для создания группы современных эффективных миотропных спазмолитиков – селективных блокаторов кальциевых каналов гладких мышц ЖКТ. Классическим представителем этой группы является пинаверия бромид. Препарат впервые был зарегистрирован в 1975 г. и с тех пор ежегодно назначается примерно 3 млн пациентов во всем мире. В настоящее время пинаверия бромид реализуется более чем в 60 странах. В России препарат зарегистрирован под названием Дицетел®. Дицетел® является антагонистом кальция с высокоселективным спазмолитическим действием в отношении гладких мышц кишечника. Это определяет его терапевтическое применение при боли в животе, кишечной дисфункции и кишечном дискомфорте, в том числе при СРК. В настоящее время благодаря результатам электрофизиологических и фармакологических исследований идентифицировано по крайней мере 4 типа кальциевых каналов: L, T, P, N. Каналы L-типа находятся на поверхности цитоплазматической мембраны гладкомышечных клеток и состоят из нескольких субъединиц, из которых наиболее важной является a1-субъединица. Исследованиями с использованием методик клонирования ДНК и полимеразной цепной реакции было продемонстрировано, что структура a1-субъединицы кальциевого канала клеток кишечника отличается от таковой a1-субъединицы кальциевых каналов в клетках других тканей. Дицетел® имеет высокое сродство к изоформе a1-субъединицы кальциевого канала, преимущественно локализованной в клетках кишечника, что определяет высокую селективность препарата в отношении данного органа мишени [5]. В активации кальциевых каналов L-типа гладкомышечных клеток ЖКТ участвуют два механизма: 1) деполяризация клеточной мембраны под влиянием нервного импульса; 2) контакты с гастроинтестинальными гормонами и медиаторами, такими как холецистокинин, гастрин или субстанция P, которые, связываясь со специфическими рецепторами, активируют рецепторуправляемые Са2+-каналы, что приводит к деполяризации клеточной мембраны и открытию потенциалзависимых кальциевых каналов. Следует учитывать, что при СРК указанные гормоны и медиаторы участвуют в формировании висцеральной гиперчувствительности. В случае медикаментозной блокады кальциевых каналов, например молекулами пинаверия бромида, действие указанных пищеварительных гормонов и медиаторов не может быть реализовано. Таким образом, Дицетел® обладает уникальным двойным терапевтическим эффектом: не только оказывает спазмолитическое действие, но и снижает висцеральную чувствительность кишки, что является чрезвычайно важным при лечении больных с СРК [6]. Фармакодинамика пинаверия бромида (Дицетел®) и терапевтические эффекты: • Пинаверия бромид обладает максимальным сродством к гладкомышечным клеткам толстой кишки. • Значительно укорачивает время транзита по толстой кишке, преимущественно за счет увеличения скорости пассажа через нисходящую и ректосигмоидальную зоны толстой кишки. • При диарее препарат не увеличивает подвижность толстой кишки. • Ингибирование не усиливается при повторном стимулировании и отличается тем, что не зависит от напряжения. • Препарат можно применять в течение длительного времени, не опасаясь развития гипотонии кишечника. На протяжении последних 20 лет эффективность Дицетела по купированию симптомов СРК при всех подтипах оценена в многочисленных многоцентровых открытых сравнительных и плацебо-контролируемых исследованиях как в России, так и за рубежом. Оценка эффективности Дицетела как со стороны исследователей, так и пациентов продемонстрировала высокую частоту хороших и очень хороших результатов по купированию основных симптомов СРК: абдоминальной боли, запора, диареи, вздутия живота. Препарат эффективно и быстро купирует боль, вызванную спастическими сокращениями кишечной стенки, и восстанавливает кишечный транзит. Отмечена хорошая переносимость препарата с минимальным количеством побочных эффектов. Метаанализ 26/23 исследований сгруппировал различные спазмолитики по наличию у них побочных реакций в сравнении с плацебо. Дицетел® был признан средством, обладающим лучшей переносимостью, чем гиосцин, тримебутин, циметропия бромид, отилония бромид, эфирное масло перечной мяты, дицикломина бромид [7]. Дицетел® не взаимодействует с вегетативной нервной системой и поэтому не обладает антихолинергическими побочными эффектами при использовании терапевтических доз. В связи с этим препарат может применяться у пациентов с СРК, имеющих сопутствующую гипертрофию предстательной железы, задержку мочи или глаукому. В отличие от стандартных антагонистов кальция Дицетел® в терапевтических дозах не обладает сердечно-сосудистыми эффектами. Это обусловлено очень низким уровнем его системной абсорбции, преимущественно гепатобилиарной экскрецией, и высокой специфичностью в отношении как гладкомышечной ткани кишечника, так и подтипов кальциевых каналов. Дицетел® назначается по 100 мг 3 раза в день во время еды. Комбинированная терапия различных типов СРК Дицетел® можно комбинировать с объемными слабительными (лактулоза, полиэтиленгликоль, псилиум) при лечении больных с СРК с запорами. Раздражающие слабительные для лечения СРК с запорами противопоказаны, поскольку могут провоцировать спастические сокращения кишки и усиливать болевой синдром. При СРК с преобладанием диареи эффективность Дицетела может быть увеличена комбинацией с обволакивающими препаратами и адсорбентами (карбонат кальция, активированный уголь, дисмектит, препараты висмута и др.). При наличии метеоризма к Дицетелу могут присоединяться препараты симетикона, диметикона, что увеличит эффективность лечения пациентов с СРК [8]. Коррекция кишечной микрофлоры В последнее время накопилось большое количество данных, свидетельствующих о роли нарушения кишечной микрофлоры в формировании СРК и СРК-подобных нарушений [9]. Особенно это актуально для больных с постинфекционным СРК, у которых симптомы развились после перенесенных острых кишечных инфекций [10]. Результаты экспериментальных и клинических исследований показали, что изменение состава и мест обитания кишечной микрофлоры сопровождается нарушениями двигательной активности и сенсорной чувствительности кишечника, что лежит в основе формирования симптоматики кишечной диспепсии, включающей абдоминальные боли, нарушения стула, метеоризм и др. [11]. При наличии избыточного бактериального роста в кишечнике, выраженном метеоризме, при выявлении условно-патогенной микрофлоры в посевах кишечного содержимого лекарственную терапию, независимо от типа СРК, рекомендуется дополнить назначением одного или двух 7-дневных курсов кишечных антисептиков широкого спектра действия (альфа-нормикс, фуразолидон, нифуроксазид, сульгин и др. в общепринятых дозах) со сменой препарата в очередном курсовом лечении и последующем использованием пробиотиков (бифиформ, линекс и др.). Психологическое лечение Подобное лечение должно использоваться тогда, когда симптомы СРК рефрактерны к медикаментозному лечению или имеются свидетельства, что стрессовые и психологические факторы способствуют обострению желудочно-кишечных симптомов. Понимание больным необходимости такого лечения является важным фактором успешности терапии. Лечение подбирается с участием психотерапевта. Антидепрессанты назначаются при СРК как препараты, непосредственно снижающие висцеральную гиперчувствительность и лишь во вторую очередь для купирования депрессивных симптомов, вызываемых болью [12]. При СРК также используются разнообразные дополнительные лечебные процедуры – лечебная физкультура, физиотерапия, гипнотерапия, методы, основанные на принципе биологической обратной связи, и групповое межличностное лечение. Индекс лекарственных препаратов: Пинаверия бромид: Дицетел® (ЭББОТТ ЛЭБОРАТОРИЗ ООО)

About the authors

N. A Agafonova

References

Supplementary files