Kombinirovannaya farmakoterapiya arterial'noy gipertenzii

Abstract

Full Text

Одним из базовых понятий клинической фармакологии является понятие комбинированной фармакотерапии – взаимодействия лекарственных средств, принимаемых одновременно с целью усиления эффективности за счет аддитивного действия, суммации или потенцирования эффектов [1, 2]. Традиционно комбинированная фармакотерапия ассоциируется с формально увеличивающимся числом принимаемых в сутки препаратов, что нередко вызывает негативную реакцию пациентов: снижается их приверженность выполнению рекомендаций – как за счет забывчивости в приеме, так и из-за отрицательного отношения к завышенному, с их точки зрения, количеству лекарств. Логичным компромиссом между врачебной обоснованностью комбинированной терапии и негативным отношением больных к увеличивающемуся списку лекарств является создание фиксированных комбинаций. Особенно актуальны фиксированные комбинации при лечении гипертонической болезни, так как факт необходимости применения нескольких лекарственных средств для достижения целевого артериального давления (АД) убедительно доказан в крупномасштабных многоцентровых исследованиях последних лет, в частности таких, как ALLHAT [3], SHEP [4], LIFE [5], ASCOT [6]. Комбинации из двух гипотензивных препаратов и более рекомендуется назначать пациентам уже на этапе стартовой терапии, в первую очередь больным с высоким сердечно-сосудистым риском, субклиническим поражением органов-мишеней, имеющим сахарный диабет или метаболический синдром, а также тем, у кого уже имеются ассоциированные клинические состояния [7, 8]. В арсенале врача имеется 8 клинико-фармакологических групп антигипертензивных лекарственных средств. За исключением диуретиков и антагонистов кальция (АК), 6 других групп изначально создавались с целью нивелирования негативных эффектов, связанных с избыточной активностью симпатоадреналовой (b-адреноблокаторы – БАБ, центральные агонисты адренергических систем, a-адреноблокаторы) и/или ренин-ангиотензиновой – РАС (блокаторы AT1-рецепторов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ, прямой блокатор ренина алискирен) – систем. Рациональная комбинация антигипертензивных средств подразумевает использование препаратов из разных классов с разным механизмом действия с целью получения дополнительного гипотензивного эффекта и снижения риска развития нежелательных явлений. Согласно отечественным рекомендациям [7, 8] наиболее рациональными считаются следующие комбинации антигипертензивных препаратов: • БАБ + диуретик; • ИАПФ + диуретик; • блокатор рецепторов антгиотензина II (БРА) + АК; • дигидропиридиновый АК+БАБ; • АК + диуретик; • a-адреноблокатор + БАБ. Комбинации АК дигидропиридиновый + АК недигидропиридиновый, БАБ+ИАПФ (БРА), ИАПФ+БРА, a-адреноблокатор + ИАПФ (или БРА, АК, диуретик) являются менее предпочтительными. Нерационально комбинировать препараты с одинаковым механизмом действия (возможно усиление компенсаторных механизмов повышения АД) и сходным спектром нежелательных явлений. Высокий риск возникновения неблагоприятных фармакодинамических взаимодействий существует при выборе нерациональных комбинаций лекарственных средств, в частности такой, как БАБ + недигидропиридиновый АК. Артериальная гипертензия (АГ) является многофакторным заболеванием [9, 10], следовательно, сочетание лекарственных средств с разным механизмом действия, дополняющих друг друга, позволяет оптимально воздействовать на разные патогенетические механизмы АГ. Сочетание препаратов с разным механизмом действия также может уменьшить изменения в тканях, по-разному влияя на механизмы повреждения органов-мишеней: сердца, сосудов и почек. Одна из приоритетных тенденций рациональной фармакотерапии АГ на сегодняшний день состоит в широком применении низкодозовых комбинаций уже на начальном этапе лечения вместо монотерапии антигипертензивными препаратами. Действующие вещества, модифицирующие РАС, наиболее актуализированы в фиксированных комбинациях, так как не только доказали свою эффективность и безопасность в десятках многоцентровых исследований, но и с успехом используются для лечения гипертензии, осложнений и ассоциированных состояний этого заболевания (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, сахарный диабет и заболевания почек). Наиболее детально изучены и зарекомендовали себя два класса препаратов, подавляющих РАС: БРА и ИАПФ [11]. Диуретики служат наиболее активным компонентом комбинированной фармакотерапии, успешно используются с адреноблокаторами, ИАПФ, прямым ингибитором РАС, БРА. Одним из недостатков активных диуретиков является гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, приводящая к «рикошетной» задержке жидкости, особенно при применении петлевых диуретиков короткого действия фуросемида и буметанида 1 раз в день. Повышенная экскреция натрия и воды во время диуреза сменяется их задержкой в остальное время суток. В результате этого суточная экскреция натрия и воды может увеличиваться незначительно, если только короткодействующие диуретики не назначаются в высоких дозах или 2 раза в день. В сравнении с большинством других диуретиков индапамид в меньшей степени активирует РАС в связи с большей продолжительностью действия. Кроме того, с появлением индапамида преодолеваются существующие ограничения при применении первых петлевых и тиазидных диуретиков (негативное влияние на углеводный и липидный обмен, снижение уровня калия), так как индапамид имеет наименьшую выраженность неблагоприятных эффектов и дополнительные свойства АК. Традиционно от исследований отдельных препаратов, например, часто назначаемых в России эналаприла [12, 13] и индапамида [14], а также их сравнения между собой [15–17], авторы приступают к изучению комбинации этих средств [18–21]. Наиболее детально в России комбинация индапамида с эналаприлом изучена в исследовании ЭПИГРАФ-1 с включением более 500 пациентов с первичной и вторичной гипертензией 2–3-й степени [22]. Исходно АД составило 174/101 мм рт. ст. Доза индапамида у всех на протяжении наблюдения была равна 2,5 мг, а доза эналаприла зависела от исходного уровня систолического АД (САД). В 1-й группе (124 пациента, САД 160–170 мм рт. ст.) эналаприл назначался в начальной дозе 5 мг/сут, во 2-й (328 больных, САД 170–180 мм рт. ст.) – 10 мг/сут, в 3-й (98 больных, САД>180 мм рт. ст.) – 20 мг/сут. В случае отсутствия достижения целевого уровня через 4 нед доза эналаприла удваивалась. Столь тщательное титрование дозы позволила форма выпуска изучаемой комбинации в виде препарата Энзикс дуо. В составе данного препарата ИАПФ и индапамид находятся не в виде фиксированной неделимой комбинации, а в рядом расположенных ячейках одного блистера [23]. Через 3 мес лечения 78% пациентов остались на исходных дозах лекарств, к концу исследования средняя доза эналаприла составила 15,2 мг в комбинации с 2,5 мг индапамида. Лечение нефиксированной комбинацией эналаприла с индапамидом позволило за 12 нед снизить АД на 38,8/17,5 мм рт. ст. (p<0,001). При этом 70% пациентов достигли целевого уровня АД. Побочные реакции отмечены лишь у 8,1% больных. У 5,4% отмечены симптомы гипотонии, что может быть устранено менее агрессивным подбором дозы. Кашель отмечен у 2,7% пациентов. Известно, что комбинация эналаприла и индапамида имеет дополнительный вазопротективный эффект [24]. В многоцентровом исследовании ПОЭМА изучено влияние эналаприла и индапамида на жесткость магистральных артерий по динамике скорости пульсовой волны (СПВ) и ультразвукового индекса жесткости у больных АГ 1–3-й степени. К 3-му месяцу лечения снижение СПВ составило 2,45 и 6,1% (р<0,05 для каждого способа) и дополнительно 3,25 и 7,4% к 6-му месяцу (р<0,00) по плечелодыжечному и каротидно-феморальному способам соответственно, 42,6% больных достигли полной нормализации исходно повышенной СПВ. Снижение САД и диастолического АД составило 16,8 и 14% к 3-му месяцу и дополнительно 1,6 и 1,7% к 6-му месяцу соответственно (везде р<0,001). Целевого уровня АД (менее 140/90 мм рт. ст.) достигли 82,7% больных. К концу периода наблюдения ультразвуковой индекс жесткости сосудистой стенки снизился на 30,5% (р<0,001). Достоверная связь между степенью снижения САД и степенью уменьшения СПВ выявлена только в первые 3 мес лечения (r=0,402; р=0,005, в последующие 3 меc эта связь ослабла и потеряла достоверность (r=0,28; р=0,055), что, вероятно, обусловлено наличием собственного вазопротективного действия препаратов [24]. Верифицировано позитивное влияние комбинации эналаприла и индапамида в отношении микроальбуминурии [17]. В многоцентровом сравнительном рандомизированном исследовании ЭПИГРАФ-2 [25] участвовали 313 больных, которые распределились в 2 группы: в группу Энзикса (211 пациентов) и группу контроля (102 пациента), получавшую терапию антигипертензивными препаратами, за исключением ИАПФ и диуретиков. Через 2, 4 и 6 нед лечения больным, не достигшим целевого уровня АД, дозу эналаприла удваивали. Лечение больных контрольной группы проводилось по усмотрению лечащего врача. Общая длительность лечения составила 14 нед. Все пациенты, рандомизированные в группу Энзикса, были разделены на 2 подгруппы в зависимости от исходного уровня АД. В 1-й подгруппе 118 пациентам с АГ 1-й степени была назначена комбинация 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида. В процессе лечения 88 (74,6%) больных продолжали принимать первоначальную дозу, а для 26 (22,1%) пациентов доза эналаприла была увеличена в 2 раза (10 мг утром + 10 мг вечером). В 1-м случае потребовалось назначение комбинации 40 мг эналаприла (20 мг утром + 20 мг вечером) и 2,5 мг индапамида. Во 2-й подгруппе 93 пациента с АГ 2-й степени и САД 160–180 мм рт. ст. лечение начинали с 20 мг эналаприла (по 10 мг утром и вечером) и 2,5 мг индапамида. У 46 пациентов эта дозировка была сохранена, а у 45 больных доза эналаприла была увеличена до 40 мг/сут (20 мг утром + 20 мг вечером). Двум больным исходную дозу эналаприла уменьшили до 10 мг при сохранении исходной дозы 2,5 мг индапамида, что соответствовало форме Энзикс. В итоге через 16 нед лечения больные, принимавшие нефиксированную комбинацию эналаприла с индапамидом, чаще достигали целевого уровня АД (73% больных), чем пациенты в группе контроля (67% пациентов). Подводя итоги исследования, авторы сделали выводы о нефропротективных свойствах комбинации, ее способствовании уменьшению гипертрофии левого желудочка, улучшении качества жизни больных АГ и хорошей переносимости препаратов. Кроме того, отмечены фармакоэкономические преимущества Энзикса перед произвольными комбинациями антигипертензивных препаратов [26]. Общеизвестно, что после выписки из стационара степень приверженности приему лекарств у пациентов снижается. Важно отметить результаты исследования, подтвердившие высокую эффективность лечения и приверженности терапии комбинированным препаратом Энзикс у больных АГ в амбулаторных условиях [27]. Сочетание блокатора РАС и диуретика, независимо от наличия или отсутствия хронической сердечной недостаточности, является обоснованным с точки зрения взаимосвязи между выделением жидкости больными и целым рядом сложных нейрогормональных сдвигов, сопровождающих течение кардиологического континуума. Блокаторы РАС не только улучшают прогноз, но и предупреждают рефрактерность к диуретикам, в частности, даже малые дозы ИАПФ позволяют преодолевать рефрактерность к мочегонным. При наличии отечного синдрома требуется усиление диуретической фармакотерапии. Современный подход к комбинированию диуретиков при хронической сердечной недостаточности актуализирует сочетание петлевого и тиазидного диуретика, уже начиная со II функционального класса, сопровождающегося признаками застоя. Подключение к Энзиксу петлевого диуретика допустимо и рационально, приоритетом при этом должен пользоваться торасемид, в связи с меньшим негативным влиянием на электролитный и углеводный обмен, наличием антиальдостеронового и органопротективного эффектов, доказанным снижением общей и сердечно-сосудистой смертности по сравнению с больными, получавшими фуросемид [28–33]. При недостаточном эффекте двухкомпонентных схем лечения АГ возможно назначение трех препаратов, наиболее рациональными сочетаниями которых могут быть следующие: ИАПФ+АК (дигидропиридин) + БАБ; • БРА+АК (дигидропиридин) + БАБ; • ИАПФ+АК + диуретик; • БРА+АК + диуретик; • ИАПФ + диуретик + БАБ; • БРА + диуретик + БАБ; • АК (дигидропиридин) + диуретик + БАБ. • Таким образом, преимуществом комбинированной фармакотерапии в сравнении с монотерапией является потенцирование гипотензивной эффективности за счет воздействия на разные пути патогенеза АГ, уменьшение вероятности развития побочных эффектов за счет использования более низких дозировок препаратов при их комбинации, усиление органопротективной эффективности в плане обратного ремоделирования сердечно-сосудистой системы, в частности гипертрофии миокарда и микроальбуминурии. Нефиксированная комбинация Энзикс позволяет в реальной клинической практике добиться адекватного контроля АД у большинства пациентов. Наличие в Энзиксе двух действующих средств в одном блистере способствует повышению комплаентности. В случае недостаточного эффекта с учетом рекомендаций о трехкомпонентных комбинациях Энзикс возможно совмещать с другими клинико-фармакологическими группами антигипертензивных лекарственных средств (дегидропиридиновые и недигидроперидиновые антагонисты кальция, b-адреноблокаторы). Фиксированные и нефиксированные комбинации повышают приверженность пациента к лечению за счет простоты назначения, более высокой эффективности и уменьшения стоимости терапии.