Rol' olmesartana v klinicheskoy praktike

Abstract

Full Text

В последние годы блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА, АТ1-блокаторы, сартаны) находят все более широкое применение в качестве антигипертензивных средств. Это объясняется тем, что блокаторы ангиотензина 1-го типа (АТ I) сочетают высокую антигипертензивную эффективность с мощным органопротективным действием и превосходной переносимостью. Они способны вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и гладкой мускулатуры сосудистой стенки, уменьшают внутриклубочковую гипертензию и протеинурию, ослабляют развитие фиброзных изменений в сердце и почках. Все эти эффекты реализуются в основном благодаря селективной блокаде рецепторов к АТ I. В настоящее время считается, что связующим звеном между факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, такими как артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, сахарный диабет (СД) и курение, является сосудистая эндотелиальная дисфункция [1]. В норме сосудистый эндотелий определяет тонус сосудов, их структуру и проницаемость, адгезию и миграцию провоспалительных клеток, а также показатели гемостаза. Эндотелиальная дисфункция может быть одним из наиболее ранних изменений, приводящих в итоге к поражению органов-мишеней [2]. Очевидно, что лекарственные средства, блокирующие действие АТ II, должны предотвращать либо способствовать обратному развитию эндотелиальной дисфункции. К числу таких препаратов относятся БРА, последним из которых появился олмесартана медоксомил. Этот препарат является длительно действующим БРА, применяемым для лечения АГ разной степени тяжести в виде монотерапии либо в сочетании с другими препаратами. Фармакокинетика. Олмесартан, являясь пролекарством, при приеме внутрь быстро гидролизуется, превращаясь в активный метаболит; биодоступность его составляет около 25% (прием пищи на биодоступность не влияет). Олмесартан связывается с белками крови на 99%, имеет 2 пути экскреции: выводится с желчью и мочой, поэтому при умеренном нарушении функции печени и почек (клиренс креатинина – КК – свыше 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется; при КК более 20 мл/мин, согласно инструкции, – применение препарата с осторожностью; у больных с КК менее 30 мл/мин не следует превышать дозу олмесартана 20 мг/день; при КК менее 20 мл/мин, согласно инструкции, применение препарата противопоказано [3]. Пик концентрации в плазме крови достигается через 12 ч после приема препарата. Период полувыведения составляет 12–18 ч, что обеспечивает длительность действия более 24 ч при однократном приеме в сутки. Антигипертензивная активность. Гипотензивное действие олмесартана является дозозависимым (рис. 1) [4]. Максимальный антигипертензивный эффект достигается через 8 нед терапии, хотя следует подчеркнуть, что по сравнению с другими БРА (лозартан, валсартан, ирбесартан) при приеме олмесартана значительное снижение артериального давления (АД) наблюдается уже через 2 нед терапии (рис. 2) [5]. В исследовании OLMEPAS изучалась эффективность олмесартана у 11 959 пациентов с АГ. Через 12 нед снижение систолического (САД) и диастолического АД (ДАД) составило 28,4 и 14,2 мм рт. ст. соответственно. Более 80% пациентов ответили на терапию олмесартаном. При этом не было обнаружено гипотензии после приема 1-й дозы или синдрома отмены после прекращения исследования [6]. В большом количестве исследований осуществлялось сравнение олмесартана с другими, помимо сартанов, антигипертензивными препаратами. S.Chrysant и соавт. сравнили эффективность олмесартана 20 мг с амлодипином 5 мг у 440 пациентов с мягкой и умеренной АГ [7, 8]. Через 8 нед отмечено снижение среднесуточного ДАД и САД по сравнению с плацебо в каждой из двух групп препаратов (ДАД – на 7,7 и 7,0 мм рт. ст., САД – на 12,2 и 12,3 мм рт. ст. соответственно). Частота периферических отеков была значительно выше в группе амлодипина (9,1%) по сравнению с группой олмесартана (4,3%), тошнота встречалась только в группе амлодипина (2,7%) и отсутствовала в группе олмесартана. Олмесартан сравнивали по эффективности и переносимости еще с двумя антагонистами кальция – нитрендипином и фелодипином: было показано, что при сопоставимой эффективности указанных препаратов с олмесартаном на антагонистах кальция значительно чаще появлялись претибиальные отеки. При отсутствии должного эффекта от монотерапии целесообразен переход к комбинированной терапии, а пациентам с высоким и очень высоким дополнительным риском сердечно-сосудистых осложнений рекомендована комбинированная терапия уже на старте лечения [9]. Традиционно считается, что оптимальной является комбинация сартанов с диуретиками. В исследовании OLMEBEST изучались эффективность и переносимость олмесартана у пациентов с АГ как в качестве монотерапии, так и в комбинации с гидрохлоротиазидом (ГХТ) [10]. В исследование были включены 2306 пациентов 18–75 лет, страдающих АГ 1 и 2-й степени (ДАД 90–110 мм рт. ст.). В течение 8 нед все пациенты получали олмесартан в дозе 20 мг. Если через 8 нед терапии ДАД превышало 90 мм рт. ст. (таких пациентов оказалось всего 24%), 1/2 пациентов удваивали дозу, а остальным больным к олмесартану в дозе 20 мг добавляли 12,5 мг ГХТ. На фоне комбинированной терапии у большего числа пациентов удалось добиться нормализации ДАД (59% vs 47%) по сравнению с монотерапией, но при монотерапии олмесартаном в дозе 40 мг побочные эффекты развивались реже по сравнению с комбинацией олмесартана в дозе 20 мг с ГХТ (21,5% vs 28,3% соответственно). Еще одной комбинацией препаратов с доказанной высокой эффективностью является комбинация сартанов с амлодипином. В исследовании COACH [11] изучались эффективность и переносимость комбинированной терапии олмесартаном в дозе 10, 20 или 40 мг и амлодипином в дозе 5 или 10 мг у 1940 пациентов с АГ 1 и 2-й степени (исходно АД в среднем 164/102 мм рт. ст.). Достижение целевых уровней АД через 8 нед значительно чаще регистрировалось у пациентов, получающих комбинированную терапию (35,0–53,2%), в отличие от монотерапии олмесартаном (20,0–36,3%) и монотерапии амлодипином (21,1–32,5%; р< 0,005). В некоторых исследованиях показано, что комбинация олмесартана с ГХТ позволяет чаще достигать целевого уровня АД у пациентов с умеренной и тяжелой АГ, чем комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) беназеприла с амлодипином в широком диапазоне доз от 2,5 до 10 мг/сут [10, 12]. Поскольку сочетание ИАПФ и амлодипина в последнее время рассматривается как весьма эффективная комбинация, то доказательства более высокого антигипертензивного потенциала олмесартана в сочетании с ГХТ имеют важное клиническое значение. Для достижения целевого уровня АД при тяжелой АГ нередко требуется применение трех антигипертензивных лекарственных препаратов. Использование комбинации олмесартана 20 мг/сут с ГХТ 12,5–25 мг/сут и амлодипином 5–10 мг/сут практически в абсолютном большинстве (свыше 82%) случаев позволяло устойчиво контролировать АД на целевых цифрах у пациентов с тяжелой АГ [13, 14]. При этом пропорция больных, достигших целевого уровня АД≤140/≤90 мм рт. ст. и АД≤130/≤85 мм рт. ст., при применении тройной и двойной комбинации на основе олмесартана составила 92,7 и 83,8% соответственно. Органопротективные свойства олмесартана Согласно данным японских исследователей [15], только олмесартан, но не блокатор кальциевых каналов амлодипин, улучшает эндотелиальную функцию коронарных артерий у пациентов с АГ, значительно уменьшает сосудистое сопротивление в коронарных артериях, обеспечивая тем самым кардиопротективный эффект. Влияние олмесартана на морфологию сосудов изучалось в исследовании VIOS (Vascular Improvement with Olmesartan medoxomil Study) [16]. Целью данного исследования была оценка влияния 12-месячного приема олмесартана (20 мг/сут) и атенолола (50 мг/сут) на сосудистое ремоделирование у 100 больных АГ 1-й степени при оптимальном контроле АД. По завершении исследования средние значения индекса аугментации (маркер сосудистой растяжимости) достоверно снизились в группе олмесартана, но не изменились в группе атенолола. Аналогичным образом в другом исследовании уменьшилось отношение толщины сосудистой стенки к диаметру просвета сосуда (wall-to-lumen ratio, W/L) резистивных артерий в глютеальных подкожных биоптатах у больных АГ через 1 год приема олмесартана (11,1%±0,5 vs 14,9%±0,8 соответственно; р<0,01), в то время как в группе атенолола снижения отношения W/L не отмечено (рис. 3). Таким образом, у больных с АГ 1-й степени терапия олмесартаном в течение 1 года способна привести к нормализации морфологии резистивных сосудов независимо от снижения уровня АД. Несомненный интерес представляют результаты исследования MORE [17], в котором изучалось влияние на объем крупных (исходный объем бляшки не менее медианного –33,7 мл и более) атеросклеротических бляшек у 155 больных АГ, атенолола (50–100 мг/сут; n=77) и олмесартана (20–40 мг/сут; n=78). Через 2 года при сопоставимом снижении АД в группах олмесартана и атенолола уменьшение объема бляшки было достоверно более выраженным в группе олмесартана, чем в группе атенолола (-11,5 мл vs +0,6 мл соответственно; р=0,023). Наличие у олмесартана антиатеросклеротического действия было подтверждено в проспективном рандомизированном многоцентровом исследовании OLIVUS (Impact of OLmesarten on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by IntraVascular UltraSound) [18], в котором пациентов со стабильной стенокардией (n=247) рандомизировали в контрольную группу (без блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы – РААС) и группу лечения (олмесартан в дозе 10–40 мг, с титрованием дозы до 40 мг в течение 8 нед). Кроме того, пациенты могли получать b-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, диуретики, нитраты, сахароснижающие препараты и статины. Пациентам проводили внутрисосудистое ультразвуковое исследование до лечения и через 12–16 мес после него. В группе олмесартана было отмечено значительное снижение объема атеромы (-0,7% vs 3,1%) и скорости ее увеличения (0,6% по сравнению с 5,4%). Первым клиническим проявлением поражения почек при АГ, и особенно сопутствующем СД, является микроальбуминурия (МАУ), рассматриваемая сегодня как один из признаков дисфункции эндотелия, предиктор нефропатии и повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений. Как известно, РААС и ее повышенная активность играют важную роль в патогенезе не только АГ и хронической сердечной недостаточности, но и нефропатии при СД. Поэтому для лечения пациентов с диабетической нефропатией показаны блокаторы РААС (ИАПФ, БРА). Доказательная база в отношении нефропротективной активности существует у лозартана (RENAAL), ирбесартана (IDNT, IRMA), валсартана (MARVAL). Олмесартан не просто пополнил этот перечень БРА – он доказал, что обладает наиболее мощным антипротеинурическим действием. У больных АГ и СД типа 2 с МАУ, получавших какой-либо другой сартан, после перевода на олмесартан отмечено уменьшение степени МАУ (рис. 4) [19]. После того как была подтверждена способность олмесартана уменьшать МАУ, возник вопрос: удастся ли с помощью олмесартана предупредить появление МАУ у больных СД типа 2? Ответ на этот вопрос был получен в рандомизированном многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании ROADMAP (Randomized Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) [20]. В него были включены 4447 больных СД типа 2 без МАУ. Наличие АГ не было обязательным условием включения в исследование (исходное АД 136±15/81±10 мм рт. ст.). Больных рандомизировали в группу олмесартана (40 мг 1 раз в день) либо плацебо. Для достижения целевых цифр АД (менее 130/80 мм рт. ст.) при необходимости можно было использовать другие антигипертензивные средства, кроме БРА или ИАПФ. Срок наблюдения составил в среднем 3,2 года. Первичной конечной точкой исследования была продолжительность периода, предшествующего появлению МАУ. Вторичными конечными точками были почечные и сердечно-сосудистые исходы. Развитие МАУ было зарегистрировано у 8,2% больных в группе олмесартана и 9,8% больных в группе плацебо (р=0,01). Продолжительность периода до появления МАУ составила 576 дней в группе плацебо и 722 дня в группе олмесартана, т.е. продолжительность периода без МАУ в группе олмесартана оказалась на 23% больше (p=0,01; рис. 5). Любые нежелательные события несколько чаще регистрировались в группе олмесартана (11,4 и 7,5%; р<0,001), в первую очередь за счет более частого развития АГ. Частота сердечно-сосудистых осложнений/сердечно-сосудистой смерти составила 4,3% у больных, принимавших олмесартан, и 4,2% у больных в группе плацебо. Общая смертность в каждой из групп также встречалась с одинаковой частотой. Фатальный инфаркт миокарда или внезапная смерть преимущественно развивались у больных, страдавших ишемической болезнью сердца и с наибольшим снижением уровня САД. Важно отметить, что в группе олмесартана чаще встречались больные с синдромом перемежающейся хромоты (0,8% vs 0,4% в группе плацебо; р=0,07). Другими словами, в группе олмесартана были более тяжелые больные, у которых к тому же чаще регистрировалась АГ. Поэтому результаты исследования ROADMAP никоим образом не свидетельствуют об увеличении сердечно-сосудистой смертности среди больных СД типа 2 при применении олмесартана [21]. Поскольку в исследовании ROADMAP было показано, что олмесартан способен не только уменьшать выраженность МАУ, но и предупреждать ее появление как у пациентов с наличием, так и без АГ, целесообразно как можно более раннее назначение олмесартана у больных СД типа 2 (назначение только по показанию в инструкции – АГ) с целью предупредить развитие диабетической нефропатии. Важно учитывать, однако, что при исходно нормальном или незначительно повышенном уровне АД не следует в качестве стартовой выбирать дозу олмесартана 40 мг и допускать развития гипотонии. С провоспалительным статусом ассоциирован метаболический синдром, в этом значительную роль играет висцеральное ожирение. Оно приводит к нарушению нормального физиологического баланса адипокинов, инсулинорезистентности, эндотелиальной дисфункции и проатерогенному статусу. Понятен интерес к препаратам, способным снизить уровень маркеров воспаления у больных с метаболическим синдромом и ожирением. Влияние олмесартана на маркеры сосудистого воспаления изучено в исследовании EUTOPIA (European Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis). В это многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование были включены 199 пациентов с АГ и поражением коронарных и/или периферических артерий, СД типа 2 и/или дислипидемией (уровень холестерина ХС липопротеидов низкой плотности – ЛПНП 3,89–6,48 ммоль/л [22]. Помимо наличия АГ (ДАД 95–110 мм рт. ст.) критериями включения были уровень высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ) 3–20 мг/л, а также оценивались сывороточные концентрации интерлейкина-6 (ИЛ-6) и молекул межклеточной адгезии-1 (intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1). Пациенты были рандомизированы в группы плацебо либо олмесартана в дозе 20 мг/сут на протяжении 12 нед. Через 6 и 12 нед олмесартан достоверно снижал по сравнению с исходными уровнями концентрации вч-СРБ (рис. 6), высокочувствительного фактора некроза опухолей-a (вч-ФНО-a), ИЛ-6 (p<0,05 для всех маркеров по сравнению с исходными уровнями) после 6 и 12 нед терапии. Побочные эффекты Безопасность и переносимость олмесартана в дозах 2,5–80 мг оценивались у 3096 пациентов (2641 больной получал олмесартан, чаще всего в дозе 20 мг/сут, и 555 больных – плацебо). Олмесартан хорошо переносится, частота побочных эффектов оказалась сопоставима с плацебо (рис. 7) [23]. Частота головной боли оказалась даже чуть выше в группе плацебо (9,4%) по сравнению с группой олмесартана (7,8%). Уровень трансаминаз не изменился. Частота изменений электрокардиограмм в группах олмесартана и плацебо не отличалась. Частота развития побочных эффектов олмесартана по сравнению с другими БРА оказалась практически одинаковой: 8,2, 9,3, 9,0 и 7,5% в группах олмесартана, лозартана, валсартана и ирбесартана соответственно [24]; в 4,1 и 6,5% случаев в группах олмесартана и кандесартана в другом исследовании [25]. Клинический случай. Пациентка 48 лет, страдает АГ около 10 лет, АД не превышает 160/100 мм рт. ст., однако при этом появляются головная боль, головокружение, снижается работоспособность. Около 1 года больная принимала комбинированный препарат индапамида и периндоприла, но препарат был отменен из-за развития мучительного сухого кашля; последние 5 лет пациентка принимает лозартан 50 мг 2 раза в день, однако последнее время стала отмечать на фоне терапии (приверженность терапии высокая) повышение АД до 160/100 мм рт. ст. При добавлении к терапии индапамида пролонгированного действия эффекта не отмечено. Больная страдает ожирением на протяжении многих лет (индекс массы тела 34 кг/м2), 2 года назад диагностирован СД, компенсируется диетой. Менструации прекратились около 6 мес назад. Периодически беспокоят приливы, но больная на них внимание не акцентирует, заместительной гормональной терапии не получает, но отметила после наступления менопаузы увеличение массы тела. При обследовании на электрокардиограмме ритм синусовый, 62 в 1 минуту. Неполная блокада правой ножки предсердно-желудочкового пучка, в остальном без особенностей. По данным эхокардиографии – умеренная ГЛЖ (толщина задней стенки 1,3 см и межжелудочковой перегородки – 1,2 см, фракция выброса – 68%), нарушение диастолической функции 1-го типа. Общий анализ крови и мочи без особенностей. Обнаружена МАУ (120 мг/сут). Биохимический анализ крови без особенностей. Назначен олмесартан (препарат Кардосал®) 10 мг однократно в сутки, через 3 нед АД – 145/95 мм рт. ст.; доза препарата Кардосал® увеличена до 20 мг/сут. Еще через 2 нед АД снизилось до 120/75 мм рт. ст. Больная отмечает улучшение самочувствия, головные боли и головокружение не беспокоят. Рекомендовано ограничить потребление поваренной соли и калорийность рациона с целью снижения избыточной массы тела; повышение физической активности. В связи с наличием у пациентки ожирения хочется привести результаты недавнего исследования эффективности олмесартана у женщин с ожирением, в котором помимо влияния препарата на уровень АД, было изучено его влияние на уровень висфатина (недавно идентифицированный гормон жировой ткани, уровень которого в крови напрямую коррелирует с индексом массы тела, окружностью талии и индексом инсулиновой резистентности) [26]. Считается, что висфатин участвует в патогенезе сосудистых осложнений СД и атерогенезе. В связи с этим угнетение секреции гормонов жировой ткани, способствующих инсулиновой резистентности, или восстановление до нормальных значений содержания адипонектина, напротив, снижающего инсулинорезистентность, будут способствовать лучшей компенсации углеводного обмена при СД и профилактике развития его сосудистых осложнений. D.De Luis и соавт. изучили влияние олмесартана и ирбесартана на показатели метаболизма у женщин с ожирением, страдающих АГ. Пациентки были рандомизированы в группу олмесартана (40 мг/сут) и группу ирбесартана (300 мг/сут). Исследование продолжалось в течение 3 мес. Исследовались такие показатели как индекс массы тела, АД, базальный уровень глюкозы и инсулина, общий ХС, ХС липопротеидов высокой плотности, ЛПНП, триглицериды, индекс инсулинорезистентности (HOMA) и уровень висфатина. Снижение уровня общего ХС и ХС ЛПНП отмечено в каждой из двух групп, но снижение инсулина (2,28±2,77 vs 0,66±4,4 mU/L; p<0,05), HOMA-индекса (0,69±1,1 vs 0,48±1,6 ед.; p<0,05) и висфатина (5,6±13 vs 1,85±9,1 нг/мл; p<0,05) было достоверно более выраженным в группе олмесартана [27]. Результаты данного исследования, по мнению авторов, позволяют предположить наличие у олмесартана плейотропных эффектов в отношении жировой ткани, что делает олмесартан предпочтительным для профилактики атеросклероза у больных АГ женщин с ожирением. Заключение БРА олмесартана медоксомил является эффективным, быстро действующим, хорошо переносимым антигипертензивным препаратом, назначаемым 1 раз в день. В рекомендуемых дозах он снижает АД быстрее и в большей степени, чем другие представители класса сартанов. Олмесартан по противогипертензивной активности не уступает, а нередко и превосходит препараты из других, помимо сартанов, классов противогипертензивных препаратов [28]. Олмесартан прекрасно комбинируется со всеми антигипертензивными препаратами за исключением ИАПФ, обеспечивая явное стабильное снижение АД при АГ разной степени выраженности. Олмесартан обладает доказанным органопротективным действием: уменьшает выраженность эндотелиальной дисфункции, снижает уровень маркеров воспаления и жесткость сосудистой стенки, способствует уменьшению объема крупных атеросклеротических бляшек, оказывает антипротеинурическое действие. Важно отметить, что органопротективное действие олмесартана не зависит от его гипотензивного эффекта. Олмесартан выпускается фармацевтической компанией Берлин-Хеми/А.Менарини в таблетках по 10, 20 и 40 мг под названием Кардосал®. Начальная суточная доза для взрослых составляет 10 мг, оптимальная суточная доза – 20 мг, максимальная суточная доза – 40 мг. Высокая эффективность, хорошая переносимость и удобство применения препарата Кардосал® являются гарантией приверженности больных назначенной терапии, что является важнейшей составляющей успешного лечения АГ.