Klinicheskoe obosnovanie primeneniya fiksirovannoy kombinatsii bisoprolola s amlodipinom pri arterial'noy gipertonii

Abstract

Full Text

Артериальную гипертонию (АГ) в настоящее время рассматривают как величайшую неинфекционную пандемию, являющуюся важнейшим фактором риска (ФР) развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта и определяющую высокую смертность в индустриально развитых странах, в том числе и России. По данным официальной статистики, АГ регистрируется у 25–40% населения, и, по некоторым прогнозам, ее распространенность в ближайшие годы будет возрастать во всем мире [1, 2]. В исследовании, проведенном Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 2009 г., было обнаружено, что АГ является лидирующим во всем мире ФР смерти, превосходя в этом табакокурение, гипергликемию, низкую физическую активность и ожирение [3]. Вместе с тем правильная организация и адекватное выполнение профилактических и лечебных мероприятий, как отмечают эксперты ВОЗ, оказывают благоприятное воздействие на данный модифицируемый ФР сердечно-сосудистых осложнений, поскольку уровень артериального давления (АД) рассматривается как весомая составляющая системы стратификации общего (суммарного) сердечно-сосудистого риска. Однако целевых уровней АД в нашей стране достигают не более 20% больных, что во многом связано с нерациональным выбором лекарственных средств, ошибками в выборе дозирования, недостаточным использованием приоритетных комбинаций препаратов [4]. В Европе эти цифры отличаются не намного – 60–81% пациентов с АГ, получающие антигипертензивную терапию, не достигают целевых значений АД<140/90 мм рт. ст. [5]. Как изложено в отечественных и Европейских рекомендациях, целью лечения пациентов с АГ является достижение максимальной степени снижения общего риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и смертности, лечение пациента с АГ должно быть комплексным, непрерывным, и стратегию лечения определяют с нескольких важнейших позиций: • модификация образа жизни (отказ от курения, злоупотребления алкоголем, ограничение потребления соли, умеренные физические нагрузки, снижение массы тела); • рациональная фармакотерапия с учетом возраста, пола, этнической принадлежности, ФР и степени поражения органов-мишеней. Препаратами 1-го ряда при терапии АГ являются диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), антагонисты кальция (АК) дигидропиридинового ряда и b-адреноблокаторы (БАБ). Однако монотерапия возможна только на ранних стадиях заболевания: при АГ 1-й степени и низком риске ССЗ. При высоком и/или очень высоком риске развития сердечно-сосудистых осложнений и наличии АГ 2–3-й степени показано назначение комбинированной антигипертензивной терапии [6–8]. Основанием для такого вывода явились многочисленные многоцентровые исследования. В частности, по данным исследования INVEST (Verapamil SR/Trandolapril Study), для достижения целевого уровня АД у больных АГ комбинированная терапия потребовалась 80%, еще большие цифры были получены в исследовании LIFE (Losartan Intervention For reduction in hypertension study) – 92% [9, 10]. Эффективная комбинированная терапия должна отвечать определенным требованиям. Механизм действия применяемых комбинаций должен быть взаимодополняющим, при этом используемые препараты должны иметь гипотензивный синергизм в сравнении с каждым медикаментом в отдельности. Кроме того, препараты, составляющие комбинацию, должны обладать минимальным влиянием на гемодинамические и гуморальные параметры, т.е. быть метаболически нейтральными [11]. Рациональными комбинациями антигипертензивных препаратов (АГП), как считают исследователи и доказала клиническая практика, являются [12]: • ИАПФ + АК; • ИАПФ + тиазидные диуретики (ТД); • БРА + ТД; • БРА + АК; • ТД + БАБ; • ТД + АК; • БАБ +АК. Назначение фиксированной комбинации имеет целый ряд преимуществ, прежде всего в отношении приверженности пациента лечению, повышая ее вдвое. Рациональная комбинация лекарственных средств потенцирует антигипертензивный эффект препаратов, входящих в данную комбинированную таблетку, увеличивая процент пациентов, у которых удалось добиться целевых значений АД после назначения лекарственной формы. Это происходит за счет разнонаправленности антигипертензивного эффекта входящих в нее компонентов и уменьшает частоту побочных эффектов, поскольку дозы входящих в состав таблетки препаратов невелики, а также за счет их взаимной нейтрализации. Что не менее важно, комбинирование уменьшает стоимость лечения. Рациональная комбинация лекарственных средств позволяет также воздействовать на многие звенья патогенеза АГ, в том числе на активность симпатикоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, водно-солевой баланс и другие механизмы, участвующие в регуляции сосудистого тонуса. Комбинация двух АГП представлена в препарате Конкор АМ, который является сочетанием высокоселективного БАБ бисопролола и дигидропиридинового АК амлодипина. Препарат выпускается в следующих дозировках бисопролола/амлодипина: 5/5 мг, 10/5 мг, 5/10 мг и 10/10 мг и назначается по 1 таблетке в день в тех же дозах компонентов, которые пациент получал ранее в свободной комбинации (т.е. как препарат для замены). Обоснованием такой комбинации служит тот факт, что в состав Конкора АМ входят препараты 1-го ряда, рекомендованные для лечения АГ. Так, широко применяемые уже более 40 лет для лечения АГ БАБ рекомендуют назначать также пациентам со стенокардией, безболевой ишемией миокарда, тахиаритмией, после перенесенного инфаркта миокарда, с сердечной недостаточностью, систолической дисфункцией левого желудочка, и важным моментом является их применение у беременных с АГ. Механизм антиишемического действия БАБ связан со снижением потребности миокарда в кислороде и улучшением его перфузии в фазу диастолы. Препараты этой группы, воздействуя на b1-адренорецепторы сердца, вызывают урежение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и снижение силы сокращений миокарда (отрицательный хронотропный и инотропный эффекты), что приводит к существенному уменьшению потребности миокарда в кислороде. Поскольку поступление крови в коронарные артерии происходит в фазу диастолы, урежение ЧСС и удлинение диастолы способствуют улучшению перфузии миокарда. Наряду с этим БАБ уменьшают автоматизм предсердий и желудочков, замедляют атриовентрикулярную проводимость, благодаря чему оказывают антиаритмическое действие. Однако следует помнить, что препараты этой группы противопоказаны при обструктивных заболеваниях легких, заболеваниях периферических сосудов, брадикардии и атриовентрикулярных блокадах, так как они могут усугублять имеющиеся негативные проявления этих состояний. Важнейшей характеристикой препаратов этой группы является степень их кардиоселективности. Селективные БАБ преимущественно воздействуют на b1-адренорецепторы сердца и в меньшей степени связываются с b2-адренорецепторами сосудов. Так, степень кардиоселективности (влияние на b2/b1- адренорецепторы) у одного из старейших БАБ атенолола равна 1:35, у метопролола – 1:20, у бисопролола – 1:75, в то время как у неселективного пропранолола индекс кардиоселективности равен 1,8:1. Степень влияния БАБ на рецепторы сосудов имеет важное клиническое значение. Известно, что катехоламины могут оказывать как сосудосуживающее (через a-адренорецепторы), так и сосудорасширяющее (через b2-адренорецепторы) воздействие на периферические артерии. В условиях, когда b2-адренорецепторы заблокированы, облегчается вазоконстрикторный эффект катехоламинов, опосредуемый через a-адренорецепторы. Таким образом, чем меньше кардиоселективность БАБ, тем в большей степени заблокированы b2-адренорецепторы и тем более выражен вазоконстрикторный эффект, что проявляется повышением периферического сосудистого сопротивления, с которым связывают неблагоприятные метаболические эффекты БАБ. В частности, вследствие уменьшения интенсивности кровотока в скелетных мышцах происходит снижение утилизации глюкозы и развивается инсулинорезистентность. Синдром инсулинорезистентности проявляется рядом других неблагоприятных метаболических эффектов: снижением уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, гипертриглицеридемией, снижением толерантности к глюкозе, в ряде случаев гиперурикемией. Выраженность неблагоприятного влияния БАБ на метаболические ФР тем меньше, чем больше кардиоселективность назначаемого препарата. Интересные данные были получены W.Elliott и соавт., опубликовавшими в журнале «Lancet» результаты метаанализа 22 рандомизированных клинических исследований у 143 153 больных АГ без признаков сахарного диабета при включении в исследование, в котором было показано, что при назначении БАБ риск развития новых случаев сахарного диабета выше, чем при назначении других АГП и плацебо, но ниже, чем в группе диуретиков [13]. Совсем недавно, в 2008 г., опубликованы результаты крупного метаанализа (Blood Pressure Lowering Treatment Trialist’s Collaboration), в котором были проанализированы результаты 31 исследования, общее число пациентов составило более 190 тыс. Одной из целей этого метаанализа стало сравнение действия разных групп АГП у пациентов с АГ разного возраста. В этом метаанализе не было получено различий по влиянию БАБ и ИАПФ или АК на вероятность осложнений АГ как у пожилых больных (старше 65 лет), так и у больных более молодого возраста [14]. АК, или блокаторы медленных кальциевых каналов, прочно удерживают лидирующее место в терапии ССЗ с 60-х годов XX в., когда был синтезирован первый препарат из группы фенилалкиламинов – верапамил, у которого A.Fleckenstein обнаружил отрицательный инотропный эффект. В проведенной серии опытов было продемонстрировано блокирование верапамилом возбуждения, вызванного притоком кальция по специфическим каналам внутрь кардиомиоцитов, что приводило к вазодилатирующему эффекту [15]. Позже были синтезированы нифедипин (1966 г.) и дилтиазем (1971 г.), обладающий, как и верапамил, отрицательным инотропным и хронотропным эффектами. АК неоднородны по химической структуре, электрофизиологическим свойствам, фармакологическим эффектам и клиническому применению. Общим свойством всех АК является конкурентный антагонизм в отношении потенциалзависимых кальциевых каналов. Основной механизм действия препаратов этой группы заключается в том, что они тормозят проникновение ионов кальция из экстрацеллюлярного пространства в мышечные клетки сердца и сосудов через медленные кальциевые каналы L-типа. Снижая концентрацию ионов Ca2+ в кардиомиоцитах и клетках гладкой мускулатуры сосудов, они расширяют коронарные артерии, периферические артерии и артериолы, оказывают выраженное сосудорасширяющее действие. Спектр фармакологической активности АК включает влияние на сократимость миокарда, активность синусного узла и AV-проводимость, тонус сосудов и сосудистое сопротивление, функцию бронхов, органов желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей. Эти препараты обладают способностью тормозить агрегацию тромбоцитов и модулировать выделение нейромедиаторов из пресинаптических окончаний. Будучи липофильными соединениями, при приеме внутрь большинство АК быстро абсорбируются, но в связи с эффектом «первого прохождения» через печень, биодоступность их очень вариабельна. Исключение составляют исрадипин, фелодипин и амлодипин, которые медленно всасываются и обеспечивают длительный (24 ч и более) эффект. Гипотензивный эффект дигидропиридиновых АК, одним из представителей которых является амлодипин, входящий в состав Конкора АМ, обусловлен периферической вазодилатацией и снижением вследствие этого периферического сосудистого сопротивления. Снижение же АД и уменьшение постнагрузки в свою очередь сопровождается уменьшением потребности миокарда в кислороде. Гипотензивный эффект препаратов этой группы сочетается с умеренным диуретическим и натрийуретическим действием, что приводит к дополнительному снижению периферического сосудистого сопротивления и объема циркулирующей крови. Важным является то, что эти препараты снижают АД пропорционально дозе; в терапевтических дозах дигидропиридиновые АК незначительно влияют на нормальное АД и не вызывают ортостатической гипотензии. Побочные эффекты дигидропиридинов обусловлены чрезмерной вазодилатацией и активацией в ответ на это симпатикоадреналовой системы, проявлением чего являются головная боль, головокружение, покраснение кожи лица, ощущение жара, рефлекторная тахикардия, менее выраженные при приеме амлодипина. Хорошо известно, что высокая ЧСС в покое является значимым ФР развития ССЗ и смерти от любой причины у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, и у пациентов с АГ, причем у последних в целом ЧСС в покое выше, чем у похожих по характеристикам нормотензивных пациентов. И наоборот, низкая ЧСС в покое ассоциируется с меньшим риском развития ишемической болезни сердца и внезапной смерти. Вместе с тем сочетание в 1 таблетке 2 препаратов, разнонаправленно влияющих на ЧСС, оказывает благоприятное воздействие, нивелируя потенциальный риск как брадикардии (при приеме бисопролола), так и тахикардии (воздействие амлодипина). Таким образом, применение современных комбинированных АГП, в частности фиксированной комбинации бисопролола с амлодипином (Конкор АМ), значительно расширяет возможности активного влияния на уровень АД и снижения сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ.