Sovremennye podkhody k terapii postgerpeticheskoy nevralgii troynichnogo nerva

Abstract

Full Text

Постгерпетическая невралгия (ПГН) занимает третье место по частоте среди всех типов невропатической боли и развивается у 25–50% больных старше 50 лет, перенесших опоясывающий герпес [1]. Постгерпетическая невропатическая боль в большинстве случаев, особенно у лиц старческого возраста, сохраняется в течение длительного времени, может продолжаться годами и даже в течение всей оставшейся жизни, часто резистентна к разным методам терапевтического воздействия, вследствие чего больные не только теряют трудоспособность, но и ограничены в повседневной активности. Хроническая боль неизбежно приводит к изменениям в психоэмоциональной сфере пациентов, как у женщин, так и у мужчин выявляются депрессии и неврозоподобные состояния [2]. Постгерпетическая невропатическая боль возникает в результате нарушенного взаимодействия ноцицептивных и антиноцицептивных систем вследствие поражения соматосенсорной системы. Вирус Varicella zoster в 20–25% случаев поражает узлы чувствительных черепно-мозговых нервов [3], чаще всего сенсорный ганглий тройничного нерва (ТН) с распространением на офтальмическую ветвь ТН вследствие наименьшей ее миелинизации [4]. Повреждение нервных волокон вызывает активацию a-2-d-субъединиц кальциевых каналов в тригеминальном ганглии с увеличением высвобождения нейротрансмиттеров [5], генерацию спонтанной эктопической активности, периферическую сенситизацию, что приводит к усилению активности центральных ноцицептивных нейронов – центральной сенситизации [6]. Постгерпетическая тригеминальная невралгия – постоянная или периодически лицевая боль, длящаяся более 4 мес от дебюта герпетической инфекции [6], имеет достаточно высокую распространенность, 2 случая заболевания на 1 тыс. населения, а в возрастной группе старше 75 лет 10 случаев на 1 тыс. населения [7]. Факторы риска Факторами риска возникновения ПГН являются пожилой возраст, женский пол, наличие интенсивной боли в продромальном и остром периоде герпетической инфекции, массивные кожные высыпания и последующие рубцовые изменения, наличие аллодинии. Риск развития ПГН существенно уменьшается при раннем назначении противовирусных препаратов (не позже 72 ч от начала высыпаний) и обеспечении адекватного обезболивания в остром периоде герпетической инфекции [6]. Возможности терапии Согласно Европейским рекомендациям 2009 г. по лечению нейропатической боли в разделе «Лечение ПГН» терапию первой линии представляют препараты с доказанной эффективностью (класс А): антиконвульсанты габапентин и прегабалин, трициклические антидепрессанты (амитриптилин), местноанестезирующие средства – 5% лидокаин (пластырь). В случае недостаточного эффекта назначаются лекарственные средства второй линии (класс В): опиоиды, капсаицин [8]. Антиконвульсанты прегабалин и габапентин (лиганды кальциевых a-2-d-каналов) – препараты первого выбора для лечения любого типа невропатической боли, доказана их высокая эффективность в купировании болевого синдрома у больных с ПГН [8]. Прегабалин обладает аналогичным механизмом действия с габапентином: является аналогом g-аминобутировой кислоты, усиливает синтез g-аминомасляной кислоты, модулирует активность NМDА-рецепторов, блокирует a-2-d-субъединицы потенциалзависимых кальциевых каналов в центральной нервной системе и подавляет поток ионов кальция в нейроны, тем самым вызывая снижение высвобождения моноаминов и активности натриевых каналов, уменьшает синтез и транспорт возбуждающего нейромедиатора глутамата; способствует уменьшению частоты потенциалов действия периферических нервов. Данный механизм действия объясняет анальгетическую, противосудорожную и анксиолитическую активность прегабалина [9]. Согласно литературным данным, прегабалин с габапентином обладают одинаковой эффективностью в отношении уменьшения невропатической боли. В ряде рандомизированных плацебо-контролируемых исследований продемонстрирована высокая эффективность прегабалина у больных с ПГН пожилого и старческого возраста (65 лет и старше) [10]. В экспериментальных исследованиях одна и та же средняя терапевтическая концентрация действующего вещества в плазме достигалась приемом габапентина в дозе 4800 мг/сут, а прегабалина – 900 мг [11]. Заслуживает внимания широкий диапазон выпуска разных дозировок препарата прегабалин, в одной капсуле содержится 25, 75, 150, 300 мг, что обеспечивает удобство применения и позволяет больным даже при максимальной суточной дозе использовать минимальное количество таблеток. Прегабалин, в отличие от габапентина, не требует медленного титрования и имеет удобный режим дозирования (2 раза в день), вследствие чего прегабалин нашел широкое применение в клинической практике. Эффективная начальная доза прегабалина составляет 75 мг 2 раза в день, при недостаточном противоболевом эффекте уже через 3–7 дней от начала терапии дозу увеличивают до 150 мг 2 раза в день, при необходимости суточная терапевтическая доза может быть увеличена до 300 мг 2 раза в день. Начальная доза габапентина составляет в 1-й день 300 мг, на 2-й день – 300 мг 2 раза, на 3-й день – 300 мг 3 раза, на 4–6-й дни – 300, 300 и 600 мг, на 7–10-й дни – 300, 600 и 600 мг, на 11–14-й дни – 600 мг 3 раза в день. Суточная терапевтическая доза габапентина составляет 1800–3600 мг/день. В ходе нескольких рандомизированных исследований продемонстрировано быстрое и стойкое купирование болевого синдрома прегабалином у больных с ПГН. Прегабалин достоверно снижает интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) в течение 24 ч по сравнению с плацебо (p<0,001), снижение интенсивности боли прямо пропорционально увеличению дозы [12]. Стойкое развитие противоболевого эффекта достигается в течение первой недели приема [13]. Интенсивность болевого синдрома через 6 нед применения прегабалина снижается в среднем на 62% [14]. Длительность обезболивающего эффекта у больных, принимавших прегабалин в течение 15 мес, составила минимум 2 года [15]. Вызывают интерес сравнительные исследования, свидетельствующие об одинаковой эффективности прегабалина и 5% лидокаина [16], что имеет важное практическое значение, так как у части больных с ПГН выявляются аллергические реакции на лидокаин. Крайне важно проведенное исследование эффективности прегабалина у больных, резистентных к предыдущей терапии, доказавшее снижение интенсивности боли даже у пациентов с устойчивостью к терапии габапентином и трициклическими антидепрессантами [17]. Нарушения сна и тревога – коморбидные состояния, которые возникают практически у всех пациентов с ПГН. Прегабалин достоверно снижает уровень тревоги и улучшает сон по сравнению с плацебо. Пациенты отмечали улучшение общего самочувствия на 60% и более, улучшение качества жизни, уменьшение депрессии (p<0,05) [18]. Прегабалин хорошо переносится и крайне редко вызывает побочные реакции (в основном легкое головокружение и сонливость). Прегабалин обладает безопасностью, низким потенциалом взаимодействия с другими препаратами. Все же из-за опасности потенцирования эффектов не следует применять его в сочетании с алкоголем, транквилизаторами, барбитуратами, наркотиками. Концентрация прегабалина в плазме достигает пика – 1 ч и менее после приема [19]. Интервал дозирования не должен превышать 12 ч. Биодоступность составляет 90 и более процентов. Период полувыведения прегабалина составляет 6,3 ч, что позволяет принимать препарат 2 раза в день. Прегабалин обладает линейной фармакокинетикой, не зависящей от приема пищи, что обеспечивает предсказуемый дозозависимый эффект [19]. Препарат выводится преимущественно почками, в печени метаболизируется крайне мало (<2%). При нарушении функции почек проводится индивидуальный подбор дозы с учетом клиренса креатинина. Собственное исследование Целью нашего исследования стало сравнение клинической эффективности препаратов первой линии терапии для лечения постгерпетической тригеминальной невралгии. Методы В исследовании приняли участие 120 больных с ПГН ТН (49 мужчин и 71 женщина), средний возраст 67,4±5,5 года. Пациенты методом простой рандомизации разделены на три группы по 40 человек, сопоставимые по клиническим и демографическим характеристикам. Больным 1-й группы назначали амитриптилин 50–75 мг/сут, лидокаин 5% – 3 пластыря в сутки. Вторая группа принимала габапентин 1800 мг/сут. Пациенты 3-й группы получали прегабалин 300 мг/сут. Для оценки наличия и степени выраженности депрессии и тревожности применялись психометрические тесты Бека и Спилбергера. Интенсивность нейропатической боли измерялась по 11-балльной ВАШ (0 – нет боли, 10 – максимально возможная боль). Пациенты обследовались до лечения и через 1, 2, 3 и 6 нед терапии. Результаты В исследовании приняли участие 120 больных с ПГН ТН (40 больных в группе амитриптилин+лидокаин, 40 больных в группе габапентина и 40 больных в группе прегабалина). Завершили исследование 106 больных (32 больных в группе амитриптилин+лидокаин, 34 больных в группе габапентина и 40 больных в группе прегабалина). У всех обследованных больных до лечения выявлялись высокие показатели депрессивных проявлений (шкала Бека) и тревожных расстройств (шкала Спилбергера), снижение качества жизни (табл. 1). Основными клиническими признаками ПГН ТН у обследованных больных являлись: интенсивный перманентный болевой синдром в области лба и волосистой части головы до венечного шва, жгучего, зудящего характера, с малоинтенсивными прострелами, провоцируемые прикосновением к коже лба на стороне поражения. Распределение чувствительных расстройств в зоне боли было следующим: наличие позитивных сенсорных симптомов в виде аллодинии, гипералгезии, гиперпатии, дизестезии, гипералгезии выявлялось у 30 (75%) больных – 1-я группа, у 22 (55%) – 2-я группа, у 25 (62,5%) больных – 3-я группа; негативные сенсорные симптомы (гипестезия, гипоалгезия, аналгезия) определялись у 10 (25%) больных – 1-я группа, у 18 (45%) – 2-я группа, у 15 (37,5%) больных – 3-я группа. Длительность болевого синдрома у пациентов 1-й группы составила в среднем 5,8 года. Длительность заболевания у больных 2-й группы составила в среднем 4,3 года. У больных 3-й группы длительность постгерпетической прозопалгии составила в среднем 5,1 года. Средние значения интенсивности боли по ВАШ до назначения терапии были сходными в трех группах и составили в 1-й группе 7,2 балла, во 2-й группе – 7,1 балла и в 3-й группе – 7,3 балла. Анализ средних еженедельных оценок снижения интенсивности боли по сравнению с интенсивностью боли до лечения не выявил значимых различий между группами (см. рисунок, табл. 2). Выявлено статистически значимое улучшение (р<0,001) – снижение интенсивности боли через 6 нед терапии в исследуемых группах. По окончании исследования средние значения оценки боли по ВАШ составили в 1-й группе 2,5±0,2 балла, во 2-й группе 2,4±0,1 балла, в 3-й группе 2,3±0,2 балла. После завершения лечения выявлено достоверное уменьшение выраженности депрессии и реактивной тревоги, а также улучшение качества жизни во всех группах (табл. 3). В 3-й группе выявлено улучшение всех исследуемых показателей. Причем достоверно снизились как реактивная, так и личностная тревога по данным анализа шкалы личностной и реактивной тревоги Спилбергера. Шесть больных из 1-й группы из-за выраженных побочных эффектов (выраженная сухость во рту, запоры, задержка мочи) прекратили прием амитриптилина, у двоих больных из 1-й группы развились аллергические реакции на лидокаин в виде крапивницы, в связи с чем они были исключены из исследования. Четыре больных из 2-й группы по окончании 1-й недели исследования отказались от дальнейшего приема габапентина в связи с отсутствием снижения боли и необходимостью принимать «много таблеток», двое из 2-й группы периодически забывали принимать габапентин 3 раза в день и соответственно были исключены из дальнейшего исследования. У больных 3-й группы отмечен высокий комплаенс в отношении лечения, все (40 человек) завершили исследование. Проведенное исследование подтвердило высокую клиническую эффективность препаратов первой линии терапии ПГН у больных с ПГН ТН. Однако больные старческого возраста, как правило, не следуют рекомендациям о повышении дозы препарата, в связи с чем не всегда удается добиться купирования болевого синдрома при назначении габапентина. Выявлен высокий комплаенс к терапии прегабалином, особенно у лиц старческого возраста, в связи с простотой применения и быстрым купированием болевого синдрома. Преимуществами прегабалина являются практически полное отсутствие противопоказаний, быстрый индивидуальный подбор дозы с развитием раннего стойкого противоболевого эффекта, благоприятное влияние на качество жизни со значительным снижением уровня тревоги и депрессии, улучшением сна и минимальный риск побочных эффектов.