Farmakoterapiya ishemicheskoy bolezni serdtsa: vozmozhnosti ingibitora angiotenzinprevrashchayushchego fermenta zofenoprila pri ostrom infarkte miokarda

Abstract

Full Text

Введение Ишемическая болезнь сердца (ИБС) стала в последние десятилетия одной из главных причин смертности и заболеваемости населения цивилизованных стран. Терапия больных с установленным диагнозом ИБС длительное время включала в себя антиагреганты, липидснижающие препараты и b-блокаторы как средства с доказанной эффективностью. Назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) рекомендовали только при сопутствующей сердечной недостаточности, артериальной гипертензии (АГ), нарушениях углеводного обмена или после перенесенного острого инфаркта миокарда (ОИМ) [7, 23]. Однако исследования последних лет в изучении патофизиологии ИБС и совершенствование знаний о процессах развития атеросклероза, АГ и сердечной недостаточности позволили оценить роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Значение РААС в патофизиологии ИБС В организме РААС представлена двумя основными компонентами – циркулирующей (плазменной) и локальной (тканевой), имеющими определенные функциональные различия. Активация циркулирующей РААС носит кратковременный и приспособительный характер, в то время как повышение активности локальной РААС приводит к хроническим неблагоприятным воздействиям на структуру и функции органов и тканей. Воздействие эндо- и экзогенных факторов на эндотелий сосудов (курение, АГ, гипергликемия, гиперлипидемия и др.) приводит к хронической гиперактивации тканевой РААС и вызывает развитие и прогрессирование эндотелиальной дисфункции (ЭД) [17, 18]. Последняя в свою очередь ускоряет процессы развития атеросклероза, ремоделирования сердца и сосудов, вызывает нарушения в системе гемостаза. Одним из основных компонентов РААС является АПФ, основная часть которого локализована непосредственно на мембранах эндотелиальных клеток крупных, мелких артерий и артериол, а также в адвентиции сосудов. В связи с этим применение ИАПФ при ИБС является патогенетически обоснованным и целесообразным, при этом наибольшим эффектом должны обладать препараты с высокой тропностью к тканевой РААС [19]. В целом ряде крупномасштабных исследований было подтверждено, что лекарственные средства этой группы уменьшают или устраняют патологические процессы, повреждающие тканевые структуры сердца, сосудов и эндотелия, которые наблюдаются при активации тканевой РААС. К настоящему времени в клиническую практику внедрены 3 поколения ИАПФ, которые имеют некоторые различия. Активность ИАПФ, степень ингибирования АПФ, их фармакокинетические и фармакодинамические свойства во многом определяются тем, насколько прочно химическая группа связана с цинк-лигандом АПФ и имеются ли дополнительные участки связи. В зависимости от характера химической группы в молекуле препарата, ответственной за взаимодействие с активным центром АПФ, различают 3 группы ИАПФ (рис. 1), содержащих: 1) сульфгидрильную группу: каптоприл, зофеноприл; 2) карбоксильную группу: эналаприл, лизиноприл, хинаприл, рамиприл, трандолаприл, периндоприл, моэксиприл; 3) фосфинильную группу: фозиноприл. При лечении больных с ИБС наибольшее распространение получили периндоприл и зофеноприл – ИАПФ, обладающие специфическими фармакологическими особенностями и доказанной эффективностью в профилактике ССЗ. Периндоприл имеет большую доказательную базу, прежде всего у больных со стабильными формами ИБС, в частности при стабильной стенокардии, зофеноприл – при ОИМ. ИАПФ периндоприл широко изучен при стабильных формах ИБС. Об этом свидетельствуют результаты большого количества исследований, в том числе и наших. Одним из самых крупных, посвященных изучению возможности снижения сердечно-сосудистого (СС) риска с помощью периндоприла у больных со стабильным течением ИБС, стало исследование EUROPA [46]. В ходе этого исследования, а также в ряде его подысследований было доказано, что у больных со стабильным течением ИБС препарат воздействует на клеточные и молекулярные механизмы, замедляя развитие атеросклероза, предотвращает изменения сосудистой стенки, уменьшает выраженность ЭД, приводит к снижению уровней ангиотензина II, фактора некроза опухоли a (ФНО-a), скорости эндотелиального апоптоза, а также к увеличению уровня брадикинина и активности синтазы оксида азота (NO) [5, 22, 39, 46]. Фармакологические особенности зофеноприла При ОИМ наибольшую доказательную базу имеет ИАПФ зофеноприл (Зокардис® 7,5, Зокардис® 30, А.Менарини Мэнюфекчеринг Лоджистикс энд Сервисиз С.Р.Л., Италия) в силу фармакодинамических особенностей, которые отличают его от других представителей данного класса (рис. 2). Зофеноприл содержит сульфгидрильную группу, являющуюся активным лигандом цинка, что усиливает силу связывания его с активным центром АПФ и в целом повышает активность ингибитора [21]. Он характеризуется рядом определенных химических свойств. Обладая высокой липофильностью, зофеноприл имеет высокое сродство к тканевой РААС, как следствие – выраженное и продолжительное ингибирование АПФ в периферических тканях и сердце, а значит, продолжительный антиишемический, а также органопротективный эффекты. В экспериментальных исследованиях были доказаны вазопротективные, кардиопротективные и антиатеросклеротические свойства зофеноприла, обусловленные увеличением активности NO, снижением показателей оксидативного стресса эндотелия [32, 38, 40]. Сульфгидрильная группа (SH-) обеспечивает антиоксидантную активность, элиминируя супероксидные анионы [30] и несупероксидные радикалы [12], являющиеся одним из главных повреждающих факторов, ведущих к развитию дисфункции эндотелия сосудов. Также наличие SH-группы снижает превращение NO в эндогенный оксидант пероксинитрит и продукцию эндотелина-1 [16]. Последний, как маркер ЭД, имеет важное прогностическое значение при ССЗ. Он также является маркером коронарного атеросклероза и коронарной ЭД, нарушения функционирования печени, снижения функции почек. Повышение уровня эндотелина-1 в плазме наблюдается при разных состояниях: ишемии, сепсисе, высокой степени легочной гипертензии и АГ [41]. Начальные стадии атеросклероза характеризуются адгезией циркулирующих лейкоцитов к эндотелию с последующей трансэндотелиальной миграцией. Этот процесс частично опосредован молекулами клеточной адгезии, такими как молекулы сосудистой адгезии (VCAM-1 – vascular cell adhesion moleсule-1) и молекулы межклеточной адгезии (ICAM-1 – intercelluar cell adhesion moleсule-1), и Е-селектином, который вырабатывается на мембране эндотелия в ответ на воздействие некоторых воспалительных цитокинов (интерлейкин-1, ФНО и интерферон) [42]. Клинический опыт применения зофеноприла Зофеноприл используется в клинической практике более 10 лет и имеет достаточно большую доказательную базу. Результаты клинических исследований показали эффективность и хорошую переносимость раннего и длительного применения зофеноприла у больных с разными ССЗ. Так, у больных впервые выявленной мягкой АГ через 5 лет наблюдения по данным сонографических исследований на фоне приема зофеноприла отмечено достоверное снижение прогрессирования проявлений атеросклероза церебральных сосудов [33]. Наш собственный опыт изучения зофеноприла у больных АГ с метаболическим синдромом также свидетельствует в пользу наличия у этого препарата наряду с антигипертензивным эффектом влияния на активность адипокинов, маркеров ЭД и показатели экспрессии эндотелия ICAM. Причем снижение активности эндотелина-1 под влиянием зофеноприла было отмечено как в группе больных, достигших целевого уровня артериального давления (АД), так и у больных с недостаточным антигипертензивным эффектом. Данный факт свидетельствует о наличии положительных метаболических эффектов препарата, не зависящих от степени снижения АД [3, 4, 31]. Но, конечно же, самым крупным проектом, подтверждающим кардиопротективные свойства зофеноприла, является проект SMILE (Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation), который включает в себя серию клинических исследований на разных группах больных с ИБС, и, в первую очередь, с ОИМ, оценивающих влияние зофеноприла на СС заболеваемость и смертность (см. таблицу). Первое пилотное исследование SMILE было направлено на изучение профиля безопасности перорального применения зофеноприла в острой стадии ИМ. Оно включало 204 пациента и дало положительные результаты. Результаты этого исследования показали также, что среди больных с ОИМ более достоверный кардиопротективный эффект зофеноприла имеет место у пациентов с метаболическим синдромом [9, 14]. Исследование SMILE-I было выполнено с целью изучения эффективности зофеноприла у пациентов с ОИМ передней стенки левого желудочка (ЛЖ) без тромболитической терапии (ТЛТ) [10, 11]. В исследование были включены 1156 пациентов, которые рандомизировались относительно приема зофеноприла (7,5 мг/сут; n=772) либо плацебо (n=784) в первые 24 ч от развития симптомов. Доза препарата постепенно увеличивалась каждые 48 ч до 15–30 мг 2 раза в сутки при отсутствии артериальной гипотонии. Терапия зофеноприлом в течение 6 нед привела к снижению частоты развития первичной конечной точки – смертельных исходов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) на 34% (p=0,018), общей смертности – на 22%, риска развития тяжелой ХСН – на 49% (p=0,018). Эффект был сравнимо одинаковым в разных возрастных группах, и у пожилых пациентов влияние терапии зофеноприлом на первичную и вторичные конечные точки было сопоставимо с эффектом у пациентов среднего возраста. Важно, что снижение риска было более значимым у больных с ОИМ и сопутствующими факторами риска, в частности, в группах пациентов с сахарным диабетом и АГ снижение риска было более значимым, чем в целом по общей группе. Изучение собственных антиишемических свойств зофеноприла было проведено в исследовании SMILE–ISCHEMIA [13], в котором участвовали 349 пациентов, перенесших ОИМ с сохранной функцией ЛЖ. Результаты исследования подтверждают эффективность зофеноприла в качестве средства вторичной профилактики у пациентов с ИБС, перенесших ОИМ. Основной целью исследования SMILE-2 было проведение оценки сравнительной безопасности и переносимости зофеноприла и другого ИАПФ лизиноприла у 1024 больных с ОИМ через 12 ч после проведения тромболизиса [12]. Длительность периода наблюдения составила 42 дня. Через 6 нед лечения частота тяжелой артериальной гипотензии была достоверно ниже в группе лечения зофеноприлом. По результатам данного исследования можно заключить, что терапия как зофеноприлом, так и лизиноприлом безопасна и сопровождается относительно низкой частотой развития выраженной артериальной гипотензии. Однако зофеноприл по сравнению с лизиноприлом при одинаковой эффективности лучше переносится больными. Взаимодействие ИАПФ с ацетилсалициловой кислотой Исследование SMILE-4 [1] имеет большое практическое значение не только потому, что это еще одно доказательство высокой эффективности зофеноприла, но еще и потому, что оно отвечает на чрезвычайно важный и актуальный вопрос взаимодействия препаратов ИАПФ с ацетилсалициловой кислотой (АСК). Эта проблема актуальна и широко дискутируется в последнее время. АСК в дозах 75–325 мг/сут является основным препаратом для вторичной профилактики кардиоваскулярных событий у больных с разными проявлениями ИБС – и при стабильной стенокардии, и с острым коронарным синдромом, и с постинфарктным кардиосклерозом, осложненным развитием ХСН. Также очень часто она используется в комбинации с ИАПФ [45]. Однако вопрос о целесообразности одновременного применения ИАПФ и АСК вызывает много споров и до настоящего времени остается открытым [2, 24, 28, 29]. Специальных исследований в этой области не проводилось, а имеющиеся данные очень противоречивы. Результаты некоторых метаанализов даже позволяют предположить, что взаимодействие двух препаратов носит антагонистический характер и приводит к ослаблению положительного влияния ИАПФ на показатели заболеваемости и смертности [15, 36, 44]. Во многом результаты использования сочетанной терапии ИАПФ и АСК зависят от характера основной патологии и дозы АСК. Так, доказано, что при АГ АСК в малых дозах мало влияет на эффекты ИАПФ [34], в то же время есть сообщения о том, что применение больших доз может сопровождаться уменьшением гипотензивного действия ИАПФ [11]. Наиболее противоречивы данные об одновременном применении ИАПФ и АСК при ХСН [8, 25, 35]. Также до настоящего времени остается открытым вопрос о возможном нежелательном влиянии при взаимодействии АСК и ИАПФ на выживаемость кардиологических больных [20, 26, 37, 43, 45]. В связи с этим исследование SMILE-4 представляет большой интерес. Это рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах с участием 900 больных. Пациенты получали зофеноприл (30 мг 2 раза в сутки) + АСК (100 или 325 мг) или рамиприл (5 мг 2 раза в сутки) + АСК (100 или 325 мг) в течение 12 мес. Первичная конечная точка включала СС смертность и заболеваемость; вторичные – однолетнюю СС смертность и смертность по любой причине, госпитализацию в течение 1 года по СС причине и число СС событий, не требующих госпитализации, изменения фракции выброса (ФВ) ЛЖ, уровня предсердного натрийуретического пептида, общую частоту побочных эффектов, не связанных с СС системой, артериальной гипотонии и ухудшения функции почек. Результаты этого исследования показали, что зофеноприл более эффективен, чем рамиприл, при лечении постинфарктных больных с дисфункцией ЛЖ (рис. 3), а также, что зофеноприл повышает антитромбоцитарную активность АСК. В свою очередь, АСК в меньшей степени влияет на зофеноприл [1]. Взаимодействие ИАПФ с нитратами Говоря о возможностях и преимуществах зофеноприла в лечении больных с ИБС (оим), нельзя не остановиться еще на одной очень важной и достаточно часто встречающейся в повседневной клинической практике проблеме. Это проблема развития толерантности к нитратам – постепенного снижения их антиангинального и гемодинамического эффектов при долгосрочном применении. Не секрет, что, несмотря на широкое внедрение в клиническую практику современных препаратов, доказавших свое влияние на клинические проявления и прогноз, распространенность нитратов остается еще достаточно высокой. Многие больные сохраняют приверженность этому классу антиангинальных средств. Однако, как уже говорилось, долгосрочный их прием зачастую приводит к развитию толерантности, частота которой, по данным разных авторов, достигает 60–75%, при этом полное отсутствие терапевтического эффекта регистрируется в 10–15% наблюдений [6, 27]. Механизмы развития толерантности к нитратам сложные, и в настоящее время существует несколько гипотез, объясняющих этот феномен. Одна из них – метаболическая, согласно которой постоянно высокий уровень нитратов в крови ведет к истощению запасов SH-групп, обеспечивающих превращение молекул нитратов в NO, вследствие чего снижается реактивность сосудов и ослабляется вазодилатирующий эффект нитратов. Это сопровождается снижением почечного кровотока и повышением продукции контррегуляторных нейрогуморальных факторов для поддержания адекватного кровотока в почках. В первую очередь повышается активность РААС. Именно эти механизмы во многом объясняют тот факт, что для преодоления толерантности к нитратам наряду с прочими мерами используют назначение так называемых корректоров – препаратов, которые могут служить донаторами SH-групп. Бесспорно, к таким препаратам относятся некоторые ИАПФ, содержащие SH-группу, – каптоприл и зофеноприл. Именно за счет наличия в молекуле сульфгидрильной группы зофеноприл может усиливать влияние нитратов на эндотелийрасслабляющий фактор, что было показано в экспериментальных и клинических исследованиях. В клинической ситуации это повышает толерантность к физическим нагрузкам при длительном лечении нитратами, независимо от системных сосудистых эффектов [47]. Заключение Таким образом, ИАПФ зофеноприл является эффективным лекарственным средством с хорошо изученным профилем безопасности, которое целесообразно назначать больным с ИБС, начиная с первых дней и даже часов после перенесенного ОИМ. Фармакологические особенности препарата (антиаксидантные свойства, высокая липофильность, метаболические и антиишемические эффекты) позволяют воздействовать на активность РААС, что в итоге обеспечивает снижение риска СС событий (в том числе стенокардии, желудочковой аритмии), частоты госпитализаций по СС причинам в сочетании с хорошей переносимостью и низким риском возникновения гипотензии. Специфический механизм взаимодействия зофеноприла с АСК может способствовать еще большему улучшению прогноза постинфарктных больных, а с нитратами – преодолению развития толерантности. Литература