Nesteroidnye protivovospalitel'nye preparaty v perioperatsionnom obezbolivanii onkologicheskikh bol'nykh

Full Text

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в настоящее время рассматриваются как значимый фактор снижения возбудимости периферических рецепторов, индуцирующих дальнейшее развитие центральной сенситизации и гипералгезии в условиях повреждения и воспаления тканей, сопровождающегося снижением порога ноцицептивных афферентов [1, 2]. Повреждение тканей запускает синтез арахидоновой кислоты, опосредованный ферментом фосфолипазой, а арахидоновая кислота, в свою очередь, метаболизируется при участии циклооксигеназ (ЦОГ) с образованием простагландинов (ПГ). Последние сенсибилизируют ноцицепторы к медиаторам боли (брадикинину, гистамину), понижая порог чувствительности рецепторов. НПВП ингибируют ЦОГ, снижая уровень ПГ в тканях и, таким образом, уменьшают не только спонтанную боль, но и гиперчувствительность рецепторов. Поскольку ПГ играют роль генераторов не только периферической, но и центральной сенситизации и гипералгезии [3], понятно, что снижение их продукции в поврежденных тканях с помощью фармакологических агентов, таких как НПВП, может иметь большое значение в уменьшении последствий любой травмы, в том числе хирургической. Это и послужило основанием для широких целенаправленных исследований эффективности НПВП как антиноцицептивного компонента периоперационной анестезиологической защиты. Прежде чем перейти к характеристике НПВП – ингибиторов синтеза ПГ, необходимо подчеркнуть неоднородность класса ПГ и ферментов, участвующих в их образовании из арахидоновой кислоты, что определяет и неоднородность созданных с учетом этого НПВП. Благодаря развитию молекулярной биологии в человеческих хромосомах идентифицированы гены, кодированные к двум разным изоферментам ЦОГ: ЦОГ1 и ЦОГ2 [4]. Физиологическая роль ЦОГ1 и ЦОГ2 различна. ЦОГ1 вырабатывается в организме в строго определенных количествах и контролирует продукцию ПГ, регулирующих ряд важных естественных функций (целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта – ЖКТ, функции тромбоцитов, почечный кровоток). ЦОГ2 в нормальных условиях обычно отсутствует; она образуется под действием ряда тканевых факторов, инициирующих воспаление и боль, например при повреждении, а подавляется глюкокортикоидами [1, 4]. ЦОГ2, участвующая в синтезе ПГ Е2 при воспалении, экспрессируется в «воспалительных» клетках – макрофагах, но индукция этого изофермента до определенного базового уровня происходит в некоторых тканях и в нормальных условиях. Это имеет место в периферической нервной системе и спинном мозге, а также в почках и других органах мочеполовой системы, где ЦОГ2 участвует в регуляции ноцицепции, электролитного баланса и фертильности. Таким образом, физиологическое значение обеих ЦОГ многообразно, что находит свое отражение в спектре свойств искусственно созданных противовоспалительных лекарственных средств – ингибиторов ЦОГ разных групп, а именно: кроме искомых лечебных эффектов (противовоспалительный и анальгетический) НПВП могут оказывать нежелательное побочное действие на течение некоторых естественных физиологических процессов в организме, регулируемых ПГ. Характер и степень выраженности основных и побочных эффектов разных НПВП зависит не только от особенностей их ингибирующего действия на ЦОГ1 и ЦОГ2, но и от периода полувыведения препарата. Клинико-фармакологическая характеристика НПВП Выделяют 2 основные группы НПВП: неселективные, т.е. ингибирующие как «воспалительную» ЦОГ2, так и физиологическую ЦОГ1, и селективные – ингибирующие преимущественно ЦОГ2. Соотношение блокирующей активности НПВП ЦОГ1/ЦОГ2 характеризует потенциальную токсичность конкретного препарата: чем ниже эта величина, тем меньше токсичность. По данному критерию разные представители НПВП могут различаться в сотни раз. Лечебная эффективность и степень токсичности являются основными факторами при выборе оптимального препарата, особенно при назначении его на этапах хирургического лечения больного. Лечебные свойства как неселективных, так и селективных НПВП связаны с ингибированием ЦОГ2 и, следовательно, продукции ПГ Е2, ответственного за развитие боли и воспаления. Побочные эффекты НПВП являются проявлением их неравномерного распределения в тканях и органах. Неселективные НПВП отличаются высокой связываемостью с белками и сосудистым эндотелием; они преимущественно накапливаются в зонах с кислой средой (очаги воспаления, ЖКТ, почечные канальцы) [4], поэтому наряду с полезными свойствами (обезболивающее и противовоспалительное действие вследствие блокады ЦОГ2 в патологическом очаге) им присущи побочные эффекты, связанные с блокадой ЦОГ2 в зонах селективного накопления: • снижение барьерной функции слизистой оболочки ЖКТ с возможным эрозированием; • повышенная кровоточивость вследствие ослабления агрегационной способности тромбоцитов; • тенденция к снижению почечного кровотока и диуреза, задержке воды, натрия и калия. При хроническом воспалении дыхательных путей накопление НПВП в кислой среде слизистой оболочки бронхов может способствовать бронхоспазму. Частота нежелательных явлений со стороны ЖКТ зависит не только и не столько от класса НПВП, но от совокупности нескольких факторов (селективность, период полувыведения, «тропность» к тканям). Селективные ингибиторы ЦОГ2 не оказывают существенного гастротоксического действия, однако, как и неселективные ингибиторы ЦОГ, могут способствовать снижению экскреции почками воды и солей, развитию гипертентензии и отеков, что особенно значимо для пациентов пожилого возраста и страдающих артериальной гипертензией и хронической сердечно-сосудистой недостаточностью. Считают, что, в отличие от неселективных ингибиторов ЦОГ, селективные ингибиторы ЦОГ2 оказывают не только периферическое действие, но и тормозят ЦОГ2 на уровне центральной нервной системы. По своим фармакокинетическим характеристикам (низкая абсорбция и элиминация) селективные препараты менее пригодны для острой боли, чем неселективные, и находят свое применение преимущественно в лечении ревматоидных и остеоартритов [5]. Именно поэтому, наряду с патогенетической значимостью НПВП как средств, тормозящих развитие острой боли, периферической и центральной гипералгезии у оперируемых больных, следует принимать во внимание присущие им побочные эффекты, способные осложнить состояние пациента. В этом аспекте важен правильный выбор оптимальных препаратов для периоперационного применения с учетом их активности (анальгетической, противовоспалительной) и скорости элиминации из организма. При острой «хирургической» боли целесообразно использовать высокоактивные и быстро элиминирующиеся НПВП. При этом в случае развития побочных явлений риск осложнений после отмены быстро элиминирующегося НПВП будет меньше по сравнению с медленно элиминирующимися. К группе высокоактивных и быстро элиминирующихся препаратов относятся кетопрофен, лорноксикам, кеторолак, период полувыведения которых колеблется от 2 до 10 ч. Существенно, что НПВП не оказывают центрального депрессивного влияния на сознание и дыхание. Все НПВП почти полностью (до 99%) связываются с альбуминами плазмы, метаболизируются в печени, выделяются через почки [4, 6]. Актуальным остается вопрос о выборе оптимального препарата среди многочисленных НПВП в качестве одного из важных патогенетических компонентов антиноцицептивной защиты. В нашей практике эти препараты (кеторолак, кетопрофен, лорноксикам) широко применяются для периоперационной аналгезии. Опыт института по использованию предупреждающей и послеоперационной аналгезии у онкохирургических больных превышает 20 000 наблюдений [7, 8]. Среди неселективных НПВП наибольший интерес представляет кетопрофен, производное пропионовой кислоты, привлекающий анестезиолога целым рядом преимуществ. Весьма важно, что кетопрофен выпускается в разнообразных формах (инъекционной, таблетированной, в форме капсул, крема и в виде свечей). Разовая доза составляет 100 мг, суточная доза препарата – 200 мг. Препарат характеризуется быстрым и мощным анальгетическим эффектом, сравнимым с опиоидным (инъекционная форма Кетонала начинает действовать уже через 8 мин после введения), а потому находит оправданное применение в хирургической практике при подготовке к операции и в послеоперационном периоде. Кетопрофен отличается коротким периодом полувыведения (1,5–2 ч), исключающим кумуляцию. В настоящее время выпущена новая форма кетопрофена – Кетонал® ДУО 150 мг, отличающаяся от обычных капсул особым высвобождением активного вещества. Капсулы содержат два вида пеллет: белые (около 60% общего количества) и желтые (покрытые оболочкой). Кетопрофен быстро высвобождается из белых пеллет и медленно из желтых, что обусловливает сочетание быстрого и пролонгированного действия. Прием таблеток Кетонал® ДУО 150 мг осуществляется 1 раз в сутки и обеспечивает полноценную аналгезию в течение 24 ч при бережном отношении к печени, сердцу и желудку. Перевод пациента с инъекционной формы кетопрофена на таблетированную не составляет труда и, по показаниям, осуществляется не ранее, чем через 10 ч после последней инъекции. Кетопрофен не оказывает угнетающего воздействия на кроветворение [8–11]. Материал и методы Сравнительное исследование разных НПВП как средств периоперационной аналгезии проведено у 150 онкохирургических больных преимущественно среднего и пожилого возраста (51±10,9 года) с разнообразной сопутствующей патологией (2–3 ASA), которым в условиях общей анестезии (мидазолам, пропофол, фентанил, кетамин в сбалансированных дозах) выполнены обширные онкологические операции на органах брюшной полости (n=60), малого таза (n=46), головы и шеи (n=44). Из исследования исключали пациентов с язвенной болезнью, бронхиальной астмой, нарушением функции почек, геморрагическими проявлениями. Все НПВП применяли по принципу «preemptive analgesia» с профилактическим внутримышечным введением терапевтической дозы анальгетика за 40–60 мин до начала операции и дальнейшим продолжением этой базовой терапии после операции. 30 больных получали после операции кеторолак (Кетанов® – 60–90 мг/сут), 30 – кетопрофен (Кетонал® – 200 мг/сут), 30 – кетопрофен (Артрозилен® – 320 мг/сут), 30 – лорноксикам (Ксефокам – 16 мг/сут). Контрольную группу составили 30 пациентов, не получавших НПВП. У больных всех групп в схему анестезии (начиная с этапа индукции) включали еще один антиноцицептивный агент – ингибитор кининогенеза апротинин (суммарная доза – 60 000 КИЕ) и продолжали его введение в течение 2 сут после операции (30 000 КИЕ/сут). Все группы были сопоставимы по характеру оперативных вмешательств, физическому состоянию, возрасту и полу пациентов. Профилактическая доза НПВП в составе премедикации за 1 ч до начала операции в сочетании с мидазоламом и атропином в общепринятых дозах составила для кеторолака 30 мг, кетопрофена/Кетонала 100 мг/2 мл, лизиновой соли кетопрофена 160 мг, лорноксикама 8 мг внутримышечно. Обезболивание каждым НПВП, выполнявшим роль базисного анальгетика, продолжали в послеоперационном периоде, по показаниям дополняя его опиоидом средней или мощной потенции в зависимости от травматичности вмешательства. По окончании операции тактика послеоперационного обезболивания была следующей: при появлении первых признаков послеоперационной боли вводили соответствующий НПВП в терапевтической дозе, аналогичной предоперационной, внутримышечно. В дальнейшем на фоне базовой анальгезии НПВП применяли опиоидный анальгетик. Качество послеоперационной аналгезии НПВП оценивали по шкале вербальных оценок – ШВО (0 – боли нет, 1 балл – слабая боль при движении, 2 балла – слабая боль в покое и умеренная при движении, 3 балла – умеренная боль в покое и сильная при движении, 4 балла – сильная боль в покое и очень сильная боль при движении) и по суточной потребности в опиоиде. Учитывали побочные эффекты НПВП. Проводили непрерывный мониторинг артериального давления, частоты сердечных сокращений, насыщения крови кислородом, электрокардиографию и динамическое наблюдение за показателями кислотно-основного состояния, основными биохимическими показателями; для оценки возможного увеличения кровоточивости под влиянием НПВП использовали метод электрокоагулографии. Результаты и их обсуждение После окончания операции болевой синдром отсутствовал у всех больных в течение первых 2–3 ч, что можно объяснить профилактическим применением НПВП. Первую послеоперационную дозу одного из НПВП вводили в отделении интенсивной терапии при появлении первых болевых ощущений, не дожидаясь развития сильной боли. Интенсивность боли колебалась от 1,3 до 2,1 балла (т.е. от слабой до умеренной). Объективизацию эффекта НПВП проводили через 1 ч после введения (табл. 1). При последующем появлении боли обезболивание продолжали одним из опиоидов: трамадол или бупренорфин в зависимости от травматичности операции с дальнейшим продолжением сочетанной аналгезии одним из НПВП и опиоидом. Оценка качества аналгезии, выполненная на 2-е сутки послеоперационного периода, представлена в табл. 2 и 3. Как следует из табл. 2, суточная доза трамадола у подавляющего большинства больных на фоне базовой аналгезии НПВП не превысила 200 мг/сут (2 внутримышечных инъекции по 100 мг), у первого больного из группы опухоли головы и шеи (ОГШ) 100 мг и у двух гинекологических больных – 300 мг. Это обеспечило хорошую или отличную аналгезию у всех больных. Средняя интенсивность боли составила 0,7–0,8 балла (от 0 до 2 баллов). В большинстве наблюдений (90%) оценка боли соответствовала слабой или незначительной (менее 1 балла), у 6% пациентов боль полностью отсутствовала и у 4% больных была умеренной (2 балла). Побочных эффектов в этой группе больных не наблюдали. В группах с кетопрофеном и кеторолаком суточная доза трамадола также не превысила 300 мг и была несколько выше, чем в основной группе, однако данные статистически недостоверны. В контрольной группе (без использования НПВП) доза трамадола была достоверно вдвое выше. У больных, планово получавших НПВП для послеоперационного обезболивания, суточная доза бупренорфина составила 0,6 мг почти у всех пациентов, у 1 пациента после торакальной операции – 0,9 мг и у 1 ослабленного абдоминального больного пожилого возраста – 0,3 мг. Указанные дозы бупренорфина, как и трамадола, значительно ниже применяемых после подобных операций при опиоидной моноанальгезии, по данным литературы и собственных исследований [7–9]. То есть на фоне профилактического и послеоперационного применения НПВП потребность в опиоидах снижается в среднем в 2 раза (р<0,05). Качество аналгезии во 2-е сутки после операции оценено как отличное (90% пациентов) или хорошее (10% пациентов). Показатели кровообращения, газообмена и метаболизма у всех больных были стабильными. Побочных эффектов, связанных с введением НПВП, не отмечено. Ни в одном случае не были превышены рекомендуемые суточные дозы НПВП, трамадола и бупренорфина. При сравнении кеторолака, кетопрофена и лорноксикама установлено, что превентивное введение всех исследованных НПВП перед операцией с продолжением плановой терапии в послеоперационном периоде значительно снижает интенсивность болевого синдрома (средние значения интенсивности послеоперационной боли в разных группах не превышали слабой степени) и уменьшает потребность в опиоидном анальгетике. Благодаря низким дозам опиоида не отмечено его существенных побочных эффектов. У некоторых больных наблюдалась седация легкой степени. Побочных симптомов, связанных с применением исследованных НПВП не отмечено. Как описано выше, НПВП могут оказывать влияние на систему гемостаза, снижая способность к агрегации тромбоцитов и усиливая кровоточивость. Для мониторирования показателей системы гемостаза нами использован метод электрокоагулографии и анализ динамики количества тромбоцитов в течение всего периода исследования. Следует еще раз подчеркнуть, что НПВП использовались нами только в рекомендуемых инструкцией терапевтических дозах. Длительность применения НПВП в послеоперационном периоде – не более 5–7 сут. При этом необходимо отметить, что в отличие от кеторолака пролонгированная форма кетопрофена (Кетонал® ДУО 150 мг) не имеет ограничения по длительности приема. Влияние НПВП на систему гемостаза по данным электрокоагулографии представлено в табл. 4. Исходные показатели времени начала (ВНС), окончания (ВОС), продолжительности (ПС) свертывания крови и время начала фибринолиза (ВНФ) у большинства больных указывали на наличие гиперкоагуляции. Средние показатели ВНС, ВОС и ПС приближались к нижним границам нормы. Фибринолиз не выявлялся у всех пациентов. После премедикации в 1 и 2-е сутки после операции на фоне терапии исследованными НПВП все показатели свертывания крови практически не отличались от исходных, однако отмечен замедленный фибринолиз, начиная с этапа премедикации. В целом полученные данные свидетельствуют об отсутствии нежелательного действия НПВП на гемостатические показатели у оперированных больных. При исследовании общего анализа крови не было зафиксировано ни одного случая тромбоцитопении на фоне обезболивания НПВП (кетопрофен, лорноксикам и кеторолак) в рекомендуемых терапевтических дозах. Выводы 1. Превентивное профилактическое и системное послеоперационное применение НПВП является важным звеном в достижении полноценного и адекватного послеоперационного обезболивания у онкологических больных. 2. Применение НПВП в сочетании с опиоидами снижает потребность в опиоидном анальгетике и повышает безопасность аналгезии. 3. Превентивное внутримышечное введение Кетонала 100 мг/2 мл за 1 ч до начала операции и в раннем послеоперационном периоде предотвращает развитие сильного болевого синдрома и на 50% снижает потребность в опиоидном анальгетике. 4. Применение НПВП для профилактики и лечения послеоперационного болевого синдрома не сопровождается геморрагическими осложнениями и не изменяет показателей гемокоагуляции. 5. Наличие у Кетонала пролонгированной формы Кетонал® ДУО 150 мг позволяет безопасно переводить пациентов с инъекционной формы на капсульную в процессе выздоровления. Индекс лекарственных препаратов: Кетопрофен: Кетонал® ДУО (Сандоз)

About the authors

V. V Petrova

N. A Osipova

V. E Khoronenko

Yu. S Donskova

References

Supplementary files