Rol' b-adrenoblokatorov v snizhenii smertnosti bol'nykh s khronicheskimi formami ishemicheskoy bolezni serdtsa, sistolicheskoy formoy khronicheskoy zastoynoy serdechnoy nedostatochnosti

Abstract

Full Text

В нашей стране отсутствуют эффективно действующие программы по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), обусловленных атеротромбозом. Также не нашли широкого применения эффективные, отвечающие требованиям доказательной медицины подходы в лечении больных с ССЗ. Кроме того, более широкое использование инвазивных методов лечения, например больных со стенокардией, сопровождается большим количеством сосудистых осложнений из-за отсутствия у многих из них адекватной терапии [1, 2]. Последнее в значительной степени связано с нерациональными затратами больными своих ограниченных средств на приобретение препаратов, не имеющих доказательств положительного влияния на выживаемость, а также с высокой стоимостью эффективных, как правило, зарубежных средств [3]. Среди препаратов, получивших доказательства положительного влияния на выживаемость больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), сердечной недостаточностью (СН) наибольшее значение имеют блокаторы b-адренорецепторов. В связи с этим врачу очень важно располагать информацией по сравнительной оценке их влияния на отдаленные исходы при лечении больных с хронической ИБС и СН. Целью данного анализа является предоставление сравнительных результатов терапии больных с наиболее распространенными проявлениями наличия ССЗ с помощью b-адреноблокаторов (БАБ), которые были получены в контролируемых исследованиях с использованием плацебо. К таким заболеваниям относятся документированная хроническая ИБС (стабильная форма стенокардии напряжения, перенесенный инфаркт миокарда – ИМ) и систолическая форма нарушения функции левого желудочка – ЛЖ (сниженная его фракция выброса – ФВ, застойная СН). Этими двумя формами проявления заболевания сердца представлено большинство случаев смерти вне стационаров. Поэтому только эффективное лечение может снизить летальность среди этих больных. Большинство исследований с блокаторами b-адренорецепторов было выполнено с включением больных, перенесших ИМ, и весьма малое количество – среди больных со стабильной стенокардией. В определенной степени это обусловлено тем, что, начиная с 70-х годов ХХ в., организуются преимущественно исследования по оценке эффективности аортокоронарного шунтирования, а затем – коронарной ангиопластики. В обзорной статье M.Everly и соавт. [4] приведены опубликованные результаты всех исследований, оценивавших БАБ у больных, перенесших ИМ с января 1966 г. по октябрь 2002 г. Полученные данные продемонстрировали наличие положительного действия этой группы препаратов, что проявилось уменьшением летальности на 19–48% и частоты повторного инфаркта – на 28%. Из этих исследований самым большим было американское многоцентровое исследование ВНАТ, в которое были включены спустя 5–21 день после ИМ 3837 больных, получавших пропранолол в дозе 60–80 мг 3 раза в день или плацебо. В течение в среднем 25 мес наблюдения установлено, что общая летальность составила 7,2% в группе, получавшей БАБ, и 9,8% – в группе плацебо, относительное снижение общей летальности – на 26% (р<0,005), внезапной смерти – на 28% (р<0,05). В дальнейшем дополнительный анализ показал, что среди больных с высоким риском (383 человека), получавших пропранолол, риск смерти был меньше на 43% по сравнению с теми, кто принимал плацебо (р<0,01). Показатели летальности в группах низкого или промежуточного риска, получавших в течение 1 года БАБ или плацебо, существенно не отличались [5]. В другом обзоре опубликованных данных было продемонстрировано, что БАБ сохраняют свою эффективность также и у больных старше 80 лет, в частности, летальность на терапии была на 32% меньше, чем у тех, кто не получал этих препаратов [6]. Эти данные очень важны для сравнительной оценки пользы применения небиволола, изучавшегося также у больных пожилого возраста. Примерно у 50% больных, перенесших ИМ и не подвергшихся вмешательству на коронарных артериях, выявляются стенокардия или безболевая ишемия миокарда. Поэтому полученные в целом положительные результаты позволили сформулировать рекомендации и по лечению больных с документированной ИБС, включая больных со стенокардией. Оценка эффективности БАБ только у больных со стенокардией была дана в сравнительно небольших исследованиях (TIBBS, IMAGE, FEMINA, TIBET), которые были проведены в 1996–1999 гг. В них было показано, что БАБ в адекватных дозах позволяют в определенной степени контролировать возникновение преходящей ишемии миокарда, провоцируемой стрессом. В некоторых из них приведены также данные об их положительном влиянии на частоту конечных точек. В двойном слепом рандомизированном исследовании TIBВS [7] сравнили эффективность бисопролола в дозах 10 мг и 20 мг с нифедипином SR 20 мг и 40 мг 2 раза в день у больных с положительной пробой на нагрузке и имевших 2 и более эпизодов депрессии сегмента ST во время регистрации в течение 48 ч Холтер-электрокардиографии. На первых дозах препаратов антиишемический эффект у бисопролола был достоверно более выражен, чем у нифедипина, в отношении продолжительности эпизодов депрессии сегмента ST, которая уменьшилась на приеме БАБ в среднем с 99±10 до 32±5 мин/48 ч и на антагонисте кальция – с 101±9 до 73±8 мин (р=0,0001). Удвоение дозы достоверно увеличило только эффект бисопролола. Частота ритма сердца на БАБ снизилась на 14±1 уд/мин (р<0,001) и не изменилась на терапии нифедипином. Количество эпизодов депрессии сегмента ST на терапии бисопрололом в дозе 20 мг уменьшилось на 80,5%, а на нифедипине – на 49% (р<0,0001). Конечные точки (смерть, ИМ, госпитализация в связи с возникновением нестабильной стенокардии) среди больных на терапии бисопрололом в течение 1 года были зарегистрированы у 22%, а на терапии нифедипином – у 33%; различия достоверны (р=0,03). В целом неблагоприятные отдаленные исходы возникали почти в 2 раза чаще среди тех, у кого были депрессии сегмента ST после начала терапии (32%), по сравнению с не имевшими их (17,5%); различия достоверны (р=0,03). В группе больных, имевших более 6 эпизодов депрессии сегмента ST, по сравнениюс теми, кто имел меньше 2 эпизодов, частота конечных точек была в 2,5 раза больше ( 32,5 и 13% соответственно; р≤0,001). Таким образом, бисопролол улучшил исходы у больных на терапии в течение 1 года. Маркером более плохого прогноза являлась сохраняющаяся на терапии депрессия сегмента ST. В контролируемое рандомизированное исследование FEMINA [8] были включены 356 больных со стабильной стенокардией в возрасте 18–75 лет, которые лечились метопрололом SR в дозе 100–200 мг в день, но, несмотря на это, у них был положительный тест с физической нагрузкой. Присоединение к проводившейся терапии фелодипина ER в дозе 5–10 мг в день обеспечило прирост толерантности (время появления депрессии сегмента ST на 1 мм) в среднем на 45 с (20–65 с; р<0,05). Замена метопролола на терапию только фелодипином сопровождалась увеличением частоты сердечного ритма, двойного произведения и достоверным увеличением числа побочных реакций (р<0,01). Полученные данные позволили прийти к заключению, что в случае недостаточного эффекта от терапии БАБ комбинированное назначение препаратов предпочтительнее перехода на прием только дигидропиридинового антагониста кальция. В двойное слепое рандомизированное исследование [9] были включены 280 больных моложе 76 лет со стабильной стенокардией и положительным результатом теста с физической нагрузкой. При использовании теста с нагрузкой сравнивалась эффективность комбинированной терапии метопрололом и нифедипином с монотерапией спустя 6 и 10 нед от начала терапии. В конце 6-й недели на приеме нифедипина ретард в дозе 20 мг 2 раза в день продолжительность нагрузки до появления депрессии сегмента ST увеличилась в среднем на 43 с (р<0,01), а на терапии метопрололом в дозе 200 мг в день возросла достоверно в большей степени (70 с). На их комбинации прирост продолжительности нагрузки увеличился до 107 с в основном за счет тех больных, у которых монотерапия была малоэффективной. Эти данные подтвердили результаты наших исследований, которые были выполнены в начале 80-х годов XX в. и в которых было показано, что комбинированная терапия препаратами из группы БАБ с антагонистами кальция оказывает более выраженное антиишемическое действие. В механизме более выраженного антиангинального эффекта комбинации препаратов, вероятно, существенную роль играют уменьшение уровня артериального давления в покое и во время нагрузки, дальнейшее снижение потребности миокарда в кислороде, улучшение кровоснабжения в зоне, подвергающейся ишемии [10]. Кроме того, с помощью повторных нагрузок было также доказано, что для значительного повышения толерантности к нагрузке и предупреждения развития ишемии миокарда у больных со стабильной стенокардией и депрессией сегмента ST на нагрузке требуется назначение индивидуальных доз БАБ. В частности, индивидуальная разовая доза пропранолола в среднем составила 80 мг. А так как продолжительность действия препарата не превышала 8 ч, то суточная доза при его приеме 3 раза в течение 24 ч колебалась в больших пределах и в среднем составляла почти 260 мг. При сравнении эффекта пропранолола с тенормином (атенололом) их средние разовые дозы не отличались, но суточная доза была меньше на терапии тенормином (в среднем 186 и 258 мг соответственно), так как последний оказывает антиишемическое действие в течение 12 ч, что предполагает его прием больным не менее 2 раз в сутки, а не однократно, что очень часто, к сожалению, использовалось в последних сравнительных исследованиях. БАБ сегодня также получили доказательства положительного влияния на отдаленные исходы у больных с систолической формой СН, хотя на начальных этапах их изучения результаты были отрицательными. Последнее было обусловлено тем, что тактика их назначения была неправильной. В частности, терапию начинали без предварительного обеспечения стабилизации состояния больных и без титрования дозы, начиная с очень малой. К сожалению, это и сегодня не всегда учитывается, что демонстрируется тем, что в принятых рекомендациях предлагается начинать терапию БАБ больных с острой декомпенсацией хронической застойной СН до того, как будет обеспечена хотя бы относительная их компенсация. В двойное слепое исследование СIBIS-2 [11] были включены 2647 больных с СН NYHA (New York Heart Association) III или IV функционального класса – ФК (ФВ<35%) в возрасте 18–80 лет, находившихся в стабильном состоянии. Доза бисопролола постепенно увеличивалась с 1,25 мг до 10 мг при условии ее переносимости. Все больные получали вазодилататоры (преимущественно ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ), диуретики и при необходимости – дигоксин. Длительность наблюдения в среднем составила 1,3 г. Исследование было досрочно остановлено, так как общая летальность была достоверно меньше на терапии бисопрололом (11,8 и 17,3% соответственно; р<0,0001). Препарат обеспечил положительные результаты терапии у больных с разной этиологией СН, а также в одинаковой степени при III и IV ФК. Почти 1/2 (43%) больных получали бисопролол в дозе 10 мг и лишь меньшая часть (32%) – в дозе менее 5 мг. Целью двойного слепого исследования MERIT-HF [12] была оценка на фоне стандартной терапии (ИАПФ, диуретики, дигоксин) влияния метопролола сукцината на выживаемость больных с СН II–IV ФК (ФВ≤40%) по сравнению с плацебо. Всего взяли под наблюдение 3991 больного, исследование продолжалось 1 год и досрочно было прекращено из-за достоверного снижения общей летальности на терапии метопрололом. Доза его титровалась, начиная с 12,5–25 мг в день, и постепенно повышалась до максимальной – 200 мг 1 раз в сутки (при условии хорошей переносимости). Средняя суточная доза составила 159 мг. По сравнению с плацебо общая летальность снизилась в группе больных, получавших метопролол (7,2 и 11% в течение 1 года; р=0,0009), за счет снижения кардиоваскулярной, включая внезапную смерть (р=0,0002), а также летальность в связи с ухудшением СН (р=0,0002). В исследование CAPRICON [13] были включены 1959 больных, перенесших ИМ и имевших дисфункцию ЛЖ (ФВ<40%); из них 975 – получали карведилол и 984 – плацебо. Доза карведилола титровалась, начиная с 6,25 мг и повышалась до 25 мг 2 раза в день. Кроме того, все больные получали ИАПФ. Наблюдение продолжалось 1,3 года. В результате не было установлено значимых различий между группами больных в частоте конечных точек (35 и 37%), хотя общая смертность была несколько меньше на терапии карведилолом (12 и 15% соответственно). В качестве первичных конечных точек были приняты общая летальность и госпитализация по кардиальным причинам. Большое практическое значение имеет исследование СОМЕТ [14], в котором сравнили результаты терапии больных с СН малыми дозами метопролола короткого действия и карведилола в максимальной разрешенной дозе. Это исследование было многоцентровым двойным слепым рандомизированным, в котором в течение 58 мес наблюдались 3029 больных с СН II–IV ФК по классификации NYHA. Все больные получали диуретик и ИАПФ, а дополнительно – карведилол в дозе до 25 мг 2 раза в сутки (оптимальная доза) или метопролола тартрат короткого действия (до 8 ч) в дозе до 50 мг 2 раза в сутки (оптимальная доза этой формы метопролола должна составлять до 200 мг, разделенных на 3 приема в сутки). В группе больных, получавших карведилол, общая летальность составила 34%, а среди тех, кто получал метопролол, – 40%. Частота комбинированной конечной точки достигла 74 и 76% соответственно (р=0,1). Сравнительная оценка результатов демонстрирует, что оптимальное лечение карведилолом весьма умеренно превышает эффективность метопролола в недостаточной дозировке. Полученные результаты не свидетельствуют в пользу карведилола. Вероятно, это можно объяснить тем, что препарат кроме свойств БАБ обладает также свойством блокировать a-адренорецепторы подобно празозину, который в плацебо-контролируемом исследовании DIG оказал отрицательное влияние на выживаемость больных с СН, из-за чего в настоящее время, хотя препарат оказывает вазодилатирующее действие, не рекомендован для лечения больных с данной патологией. Практические наблюдения свидетельствуют, что пульсурежающее действие карведилола меньше, чем у бисопролола и метопролола при их использовании в целевых дозах. Эффективность небиволола изучалась в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании у больных старше 70 лет с хронической СН преимущественно II ФК – 56%, III ФК – 39%, IV ФК – лишь 2% больных [15]. Лечение в течение 21 мес проводилось небивололом (1067 человек) в дозе до 10 мг/сут или плацебо (1061 человек). Общая летальность составила 16 и 18% соответственно (р=0,2). Выбыли из исследования 35 и 36% соответственно. Отсутствие значимых различий в летальности на терапии небивололом или плацебо, а также огромное число больных, выбывших из исследования, указывают на малую эффективность такой терапии. Имеющиеся в настоящее время данные, полученные в проспективных рандомизированных и контролируемых исследованиях, являются доказательством пользы терапии БАБ, что позволило включить их в национальные рекомендации по лечению больных с кардиоваскулярными заболеваниями. В принятых в последние годы руководствах были только уточнены некоторые положения. В частности, в Британском руководстве от 2011 г. [16] по лечению больных, перенесших ИМ, БАБ рекомендуется назначать независимо от наличия или отсутствия систолической дисфункции ЛЖ больным, которые относятся к группе повышенного риска возникновения сердечно-сосудистых событий. В Американском руководстве от 2011 г. БАБ рекомендованы как препараты, имеющие доказательства положительного влияния на летальность (класс 1 А) у больных с ИБС со сниженной ФВ≤40%, с СН или перенесших ИМ [17]. У больных, не имеющих нарушения сократительной функции ЛЖ, перенесших острый коронарный синдром, включая ИМ, терапия БАБ должна продолжаться в течение 3 лет (доказательства класса 1 В). Более длительное их применение (без ограничения времени) у больных, перенесших ИМ и не имеющих сниженной ФВ, отнесено к доказательству класса II А. Доказательства пользы класса II В от их применения имеются у больных с хронической ИБС и другими сосудистыми заболеваниями. В октябре 2012 г. в журнале «JAMA» [18] были опубликованы результаты анализа наблюдений, содержащихся в регистре REACH (Reduction of Atherothrombosis for Continued Heart), из которого была взята информация о 44 708 больных, отвечавших избранным критериям. Из них 14 043 пациента перенесли ИМ, 12 012 – имели документированную ИБС и 18 653 – только факторы риска ИБС. Результаты длительного наблюдения за этими больными были получены в срок до апреля 2009 г. В качестве первичной конечной точки был взят комбинированный показатель, включавший случаи смерти от кардиоваскулярных заболеваний, а также случаи нефатального ИМ и инсульта. Вторичная конечная точка объединяла первичную со случаями госпитализации в связи с развитием заболеваний, обусловленных атеротромбозом, а также включала больных с реваскуляризационными вмешательствами на коронарных артериях. Средний срок наблюдения составил 44 мес. Из 44 708 больных почти 1/2 (21 860 человек) были избраны с помощью метода определения двойников (Score-matched). Здесь важно подчеркнуть, что в этот анализ не включали больных из рандомизированных двойных слепых исследований. Сравнение отдаленных результатов среди «меченых двойников» выявило увеличение конечных точек на терапии БАБ среди больных с ИБС и лиц с факторами риска ее развития. Только у больных после ИМ в течение 1-го года наблюдения отмечено уменьшение количества вторичных конечных точек. В дополнительном анализе результатов исследований, включенных в данный регистр, Ph.Steg и соавт. обратили внимание на то, что почти у 1/2 (44%) частота ритма сердца была более 70 уд/мин [19]. Это указывает на то, что у этих больных не обеспечивалось эффективное лечение БАБ. В заключение авторы отметили, что среди больных, включенных в международный регистр REACH, прием (но не адекватное лечение. – Прим. авт.) в течение 44 мес БАБ не ассоциировался с более низкой частотой кардиоваскулярных конечных точек. Поэтому был сделан вывод, что требуется проведение новых исследований (NB!) для определения подгрупп больных, у которых терапия БАБ будет полезной, а также определения оптимальной ее продолжительности. Выполненный анализ данных, полученных с помощью ретроспективного метода формирования групп, характеризуется малой доказательностью и не считается руководством для создания практических рекомендаций. Кроме того, принципиально новой информации этот анализ не показал. В американском исследовании с БАБ [5] была установлена их польза при применении у больных, перенесших ИМ; при дополнительном, спустя несколько лет (в 1993 г), анализе результатов исследования было установлено, что положительное влияние на отдаленные исходы получено только в подгруппе больных, имевших высокий риск плохого исхода. В подгруппах умеренного или низкого риска польза от терапии БАБ отсутствовала. Эти данные полностью подтвердили результаты нашего проспективного рандомизированного контролируемого исследования с пропранололом, выполненного в 1982 г. [20]. Значение публикации S.Bangalore и соавт. [18] сводится к тому, что в ней обращено наше внимание на важность разделения больных с ИБС на группы риска и что в соответствии с этим должен осуществляться выбор их лечения, которое имеет доказательства снижения риска общей летальности за счет уменьшения летальности от кардиоваскулярных заболеваний. Кроме того, данная публикация должна послужить важным стимулом для организации исследований, в которых исходно должны выделяться группы с разной величиной риска фатального исхода. Такой подход позволит повысить качество полученных результатов даже при включении в исследования меньшего числа больных. Важным является также вопрос о длительности лечения больных с помощью БАБ. Ответ на него прост в случае наличия у больного преходящего нарушения (например, устранение ишемии миокарда после его реваскуляризации). Но так как современная медицина не излечивает кардиологических больных, большинство нарушений (дислипидемия, артериальная гипертония, аритмия) требуют проведения терапии в течение всей их жизни, включая использование БАБ, которые кроме антиишемического действия оказывают гипотензивное, антиаритмическое, особенно антифибрилляторное, а также антиадренергическое действие, проявляющееся в виде отрицательного хронотропного эффекта. В отличие от ивабрадина, который угнетает только функцию синусового узла, БАБ обеспечивают контроль многих патофизиологических нарушений, имеющихся у этих больных. Поэтому у больных с ИБС, относящихся к группе высокого риска смерти, такая терапия должна проводиться пожизненно. Прекращение их приема приводит, что было установлено давно, к ухудшению состояния больных (учащению приступов стенокардии, повышению артериального давления, увеличению количества желудочковых экстрасистол) и увеличению риска внезапной смерти [21]. Таким образом, представленные результаты проведенных контролируемых исследований позволяют прийти к заключению, что наибольшими доказательствами положительного влияния на выживаемость больных с ИБС, СН обладают бисопролол и метопролол в случае использования их в целевых дозах (до 10–20 мг бисопролола и до 200 мг метопролола). Карведилол в целевой дозе (50 мг) по эффективности несколько превышает эффект неоптимальной дозы метопролола (до 100 мг), что следует учитывать врачу при выборе терапии. Небиволол не получил доказательств положительного влияния на выживаемость больных с ИБС, а у больных с СН его влияние на летальность сопоставимо с эффектом плацебо.