Podkhody k terapii IBS, mesto trimetazidina

Abstract

Full Text

Проблема смертности от сердечно-сосудистой патологии не утрачивает своей актуальности на протяжении десятилетий. Анализ структуры заболеваемости в секторе «Болезни сердца и сосудов» в Российской Федерации определяет, что около 80% смертельных случаев приходится на ишемическую болезнь сердца (ИБС) [1]. На долю ИБС совместно с цереброваскулярной патологией с учетом возрастно-половых особенностей приходится 74,9% летальных исходов среди мужчин и 72,2% среди женщин в возрасте от 25 до 64 лет [2]. С точки зрения патофизиологии ИБС представляет собой комплекс биохимическо-морфологического дисбаланса в сердечной мышце и сосудистом русле, проявляющегося в ишемии, т.е. возникновении несоответствия между доставкой кислорода с кровью и потребностью тканей в кислороде. В основе биохимического и морфологического дисбаланса ИБС лежит состояние, именуемое эндотелиальной дисфункцией (ЭД). ЭД представляет собой синдромокомплекс, сопровождающийся вазоконстрикцией, активацией процессов атерогенеза и иммуннокомпетентных клеток, гиперкоагуляции [3]. В процессе повреждения эндотелия запускаются ранние механизмы атеросклероза, что сопровождается увеличением секреции хемокинов, молекул лейкоцитарной адгезии, повышенным окислением липопротеидов низкой плотности, активацией тромбоцитов, миграционных и пролиферативных процессов гладкомышечных клеток. ЭД вызывает нарушение миокардиальной перфузии и миокардиальную ишемию (результат парадоксальной вазоконстрикции), модулирует архитектуру атеросклеротической бляшки, обусловливает ее деструкцию, лежит в основе развития острого коронарного синдрома [4, 5]. В клинической практике для лечения ИБС используется широкий диапазон препаратов: антиангинальные препараты, антиагреганты, b-адреноблокаторы (БАБ) и т.д. Действие лекарственных препаратов направлено на устранение спазма, неспецифического воспаления, снижение нагрузки на миокард, уменьшение вероятности тромбоза и сохранение запасов аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ), которые снижаются при ишемии и приводят к развитию метаболических изменений, нарушений электрофизиологии и сократимости сердца, развитию электрокардиографических и клинических проявлений. БАБ, например, снижают высвобождение жирных кислот из депо, уменьшая их поступление к сердцу, и тем самым запускают глюкозный путь получения энергии, менее затратный с точки зрения использования кислорода. В настоящее время в клинической практике при терапии ИБС многие специалисты используют метаболический цитопротектор триметазидин. Назначение данного препарата является оправданным при ведении пациента с разными формами ИБС. Триметазидин частично ингибирует окисление длинноцепочечных жирных кислот в митохондриях кардиомиоцитов, позволяет сердцу синтезировать АТФ в условиях недостаточного поступления кислорода, предупреждая или уменьшая выраженность ишемических явлений. При этом устранение или уменьшение выраженности ишемии происходит вне зависимости от причины, обусловившей проблему. Антиангинальная эффективность триметазидина медленного высвобождения была показана в разных рандомизированных плацебо-контролируемых и сравнительных исследованиях, подтверждена метаанализами и систематическим обзором1. В 2011 г. был опубликован сетевой метаанализ, в который были включены более 200 исследований и данные почти 20 тыс. пациентов. Анализ показал, что нет существенных различий в выраженности антиангинального эффекта триметазидина и других антиангинальных препаратов, включая нитраты, антагонисты кальция и относительно новые препараты, такие, как ранолазин и никорандил. Триметазидин входит в американские, европейские и российские рекомендации по лечению пациентов со стабильной стенокардией. В 2007 г. препарат вошел в европейские рекомендации по вторичной профилактике у пациентов, перенесших острый коронарный синдром без подъема сегмента ST. С целью определения тактики комбинированной терапии у пациентов со стабильной стенокардией проводилось исследование «Параллель», в котором пациенты лечились БАБ, но после титрации доз были разделены на 2 группы. У части больных к назначенной терапии был добавлен триметазидин МВ, другим добавили изосорбида динитрат. Наблюдение составило 3 мес. Было показано, что добавление триметазидина МВ к терапии БАБ при длительном лечении в большей степени, чем добавление изосорбида динитрата, снижало частоту приступов стенокардии и необходимости приема короткодействующих нитратов. Можно полагать, что длительное лечение метаболическим цитопротектором увеличивает эффективность терапии, длительное же назначение пролонгированных нитратов, наоборот, способствует развитию толерантности к назначенной терапии. Наличие стенокардии в анамнезе сопряжено со снижением качества жизни больных, однако добавление триметазидина в значительно большей степени, чем добавление изосорбида динитрата, улучшает показатели качества жизни, которые оценивались по специальному Сиэтлскому опроснику. Приведенные данные позволяют заключить, что качество жизни пациентов со стабильной стенокардией тесно связано с прогнозом, и, в частности, плохое качество жизни увеличивает риск развития летального исхода в течение ближайшего года в 2,4 раза. В рамках многоцентрового российского исследования была проведена также оценка влияния триметазидина МВ в комплексной терапии ИБС на ее течение. Назначение триметазидина МВ в достоверно большей степени снижает частоту приступов стенокардии, чем терапия, не содержащая метаболического цитопротектора, важно, что при длительной терапии антиангинальный эффект препарата нарастает. Аналогичным образом снижалась и потребность в приеме короткодействующих нитратов. Следует отметить, что в группе лиц, принимавших триметазидин МВ, уменьшалось число пациентов с тяжелыми функциональными классами (ФК) стенокардии, в 7 раз увеличивалось число пациентов с I ФК стенокардии. Достижение I ФК, когда лишь необычно тяжелая или интенсивная нагрузка для данного пациента вызывает приступы стенокардии, является основной целью лечения пациентов со стабильной стенокардией. Метаанализ 11 рандомизированных исследований показал, что использование триметазидина приводит к значимому увеличению фракции выброса (ФВ) и сократимости миокарда, уменьшению конечно-систолического объема левого желудочка. Это свидетельствует о том, что при использовании триметазидина МВ сокращение миокарда становится более эффективным. Данные об увеличении ФВ на фоне приема триметазидина при сердечной недостаточности имеют прогностическое значение: общедоказано, что низкая ФВ увеличивает риск летального исхода. В исследовании Metro оценили риск смерти в течение 6 мес после инфаркта миокарда в зависимости от типа антиангинальной терапии, проводившейся до инфаркта миокарда. Показано, что лишь наличие в терапии триметазидина достоверно снижает риск смерти в последующие полгода после инфаркта. В России выпускается генерический препарат триметазидина Тримектал®. Результаты российского пилотного многоцентрового открытого исследования ТРИМИ (ТРИмектал в лечении больных Множественной Ишемической патологией) [6] показали, что дополнительное назначение Тримектала к базисной терапии в дозе 20 мг 3 раза в день в течение 6 нед привело к явному регрессу проявлений множественных ишемических расстройств, таких как тяжесть стенокардии напряжения и сердечной недостаточности, связанной с ишемической кардиомиопатией, симптомов дисциркуляторной энцефалопатии. Лечение Тримекталом улучшало качество жизни больных. Эффективность, по мнению врачей, составила 85%, по мнению больных – 87%. Переносимость Тримектала была хорошей, побочные эффекты наблюдались редко, примерно в 2% случаев. Преимущества МВ-формы Тримектала: • удобство применения; • лучшая защита миокарда в утренние часы; • большой опыт клинического применения. Официальная позиция Российского кардиологического общества: Из известных в настоящее время миокардиальных цитопротекторов наиболее изученным препаратом с доказанным антиангинальным и антишемическим действием является триметазидин. Механизм действия триметазидина связан с подавлением b-окисления жирных кислот и усилением окисления пирувата в условиях ишемии, что помогает сохранить в кардиомиоцитах необходимый уровень АТФ, снизить внутриклеточный ацидоз, избыточное накопление ионов кальция. Триметазидин может быть назначен на любом этапе терапии стенокардии напряжения для усиления антиангинальной эффективности БАБ, антагонистов кальция и нитратов. Таким образом, клиническая обоснованность применения триметазидина очевидна: снижение частоты приступов стенокардии, снижение риска смерти после сердечно-сосудистой катастрофы, увеличение ФВ и сократимости миокарда, уменьшение конечно-систолического объема левого желудочка – все это улучшает прогноз и выживаемость пациентов с разными формами ИБС. Оригинальное исследование На базе НИИ молекулярной медицины и патобиохимии сотрудниками кафедры поликлинической терапии, семейной медицины и ЗОЖ с курсом ПО ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого проводились исследования по влиянию триметазидина МВ на клетки сосудов и кровеносного русла. Данные, полученные в ходе исследований, позволяют рассматривать препарат как высокоэффективный цитопротектор, улучшающий состояние эндотелия сосудов и клеток лимфоцитарного ряда. В проводимом исследовании участвовали пациенты 3 групп: 1-я – лица без сердечно-сосудистой патологии в анамнезе (30 человек); 2-я – пациенты с гипертонической болезнью (ГБ) III стадии, ИБС. Стабильная стенокардия напряжения II ФК (30 человек), ГБ+ИБС; 3-я – ГБ III стадии, ИБС. Прогрессирующая стенокардия напряжения (30 человек), ГБ + прогрессирующая ИБС (ПИБС). Все пациенты, участвующие в исследовании, относились к одному возрастному диапазону. Каждый больной предоставил добровольное согласие на участие в исследовании. К основной терапии пациентов 2 и 3-й групп был добавлен триметазидин МВ в дозировке 1 таблетка 2 раза в день регулярно. Из исследования были исключены пациенты, страдающие эндокринными, системными, онкологическими, инфекционными заболеваниями, а также патологиями, которые могут повлиять на состояние иммунной системы. Всем пациентам проводился забор венозной крови в момент первичного осмотра перед включением в исследование и повторно, в динамике лечения. Схема исследования включала клинический осмотр, изучение лабораторно-инструментальных показателей, анализ периферической венозной крови на содержание эндотелиальных клеток как маркеров дисфункции эндотелия [7]. Выделение из периферической крови изучаемых маркеров проводилось методом ультрацентрифугирования [8] с последующим подсчетом с использованием фазово-контрастного микроскопа и увеличением ×900. Статистическая достоверность определена с использованием критерия Колмогорова–Смирнова в поправке Лилиефорса, линейной корреляции Пирсона. Цель исследования заключалась в оценке степени состояния ЭД у пациентов указанных групп. Анализируя клинические проявления нозологий, включенных в исследование, нами была составлена таблица, отражающая наиболее часто предъявляемые жалобы и их динамику в исследуемых группах пациентов (см. таблицу). Как видно из приведенной таблицы, статистически значимые различия по жалобам отмечаются между пациентами до и после приема триметазидина МВ: дискомфорт в сердечной области, ощущение сердцебиения, парестезии, слабость – их коррекция очевидно связана с назначением препарата. В группах до получения триметазидина МВ число пациентов, отмечавших улучшение самочувствия, было статистически значимо ниже (p<0,05). Всем участникам исследования проводился подбор дозы применяемых лекарственных препаратов. Стоит отметить, что пациенты после получения триметазидина МВ указывали на полноценный образ жизни с маловыраженным или отсутствием влияния эмоциональных стрессов и физических нагрузок на общее самочувствие. Для оценки влияния триметазидина МВ на клетки сосудов и кровеносного русла нами оценивались общепризнанные маркеры ЭД: блеббингование лимфоцитарной фракции (%), количество слущенных эндотелиоцитов (шт./мл) [9]. Блеббинг – динамическое изменение состояния клеточной мембраны, проявляющееся вакуолизацией мембраны. Оценка и анализ периферической крови проводились до начала терапии триметазидином, а также спустя 4 нед после приема препарата и после 3 мес непрерывной терапии триметазидином МВ. На рис. 1 и 2 прослеживается связь тяжести состояния пациентов с сердечно-сосудистой патологией с увеличением абсолютного количества циркулирующих эндотелиоцитов, степени блеббингования лимфоцитарной фракции, что в свою очередь коррелирует со степенью тяжести ЭД. Сравнение уровня циркулирующих эндотелиальных клеток и процента блеббингования лимфоцитарной фракции показывает, что у пациентов, страдающих ГБ III стадии в сочетании со стабильной стенокардией напряжения II ФК, увеличивается число лимфоцитов в состоянии блеббинга до 80% по сравнению с абсолютно здоровыми людьми, а количество свободных эндотелиальных клеток возрастает до 31 Ед/мл, тогда как в контрольной группе это число составляет 2,3 Ед/мл. На фоне терапии триметазидином МВ в течение 1 мес наблюдается практически 2-кратное снижение уровня блеббинга лимфоцитов и 3-кратное уменьшение циркулирующих лимфоцитов в кровяном русле. После 3 мес приема препарата при анализе крови отмечалось 10-кратное снижение уровня блеббингования до 6,3% и 4-кратное уменьшение циркулирующих эндотелиальных клеток до 8,8 Ед/мл в сравнении с данными, полученными до начала терапии. Важно отметить, что изменение клеточного состава периферической крови коррелировало с улучшением субъективного состояния пациентов. Данные рис. 2 повторяют взаимозависимости, обозначенные ранее: тяжесть состояния определяет увеличение рассматриваемых маркеров ЭД, однако на фоне приема триметазидина МВ происходит заметное снижение как блеббингования клеток лимфоцитарного ряда, так и слущенных эндотелиоцитов. Дополнительное включение в терапию триметазидина МВ приводит к более быстрому и значимому регрессу маркеров дисфункции эндотелия и степени тяжести сердечно-сосудистой патологии. Выбор триметазидина в качестве дополнительной или самостоятельной терапии был обусловлен его безопасностью, положительными эффектами на улучшение самочувствия пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, что на момент построения дизайна исследования гипотетически было обосновано влиянием триметазидина на функциональное состояние эндотелиальных клеток и позволяло провести лабораторную сравнительную оценку состояния эндотелия, адаптировать разрабатываемые диагностические методики для оценки состояния эндотелия до и на фоне лекарственной терапии [10]. Заключение Приведенный обзор, собственные клинические и оригинальные экспериментальные данные позволяют рассматривать триметазидин МВ в качестве одного из базисных антигипоксантов, применяемых в патогенетической комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Препарат не только положительно влияет на состояние сосудистой стенки, но и позволяет уменьшить дозы препаратов 1-й линии, использующихся для терапии ИБС, существенно повышает качество жизни пациентов. Препарат Тримектал® можно рекомендовать для более широкого применения в кардиологической и терапевтической практике, что определяется как его высокой кардиоцитопротективной эффективностью, так и исходя из фармакоэкономической составляющей лечения.