Pronoran® – otsenka effektivnosti terapii bol'nykh s bolezn'yu Parkinsona pri motornykh fluktuatsiyakh i lekarstvennykh diskineziyakh

Abstract

Full Text

Болезнь Паркинсона (БП) – хроническое прогрессирующее заболевание головного мозга, преимущественно связанное с дегенерацией дофаминергических нейронов черной субстанции и проявляющееся сочетанием гипокинезии с ригидностью, тремором покоя и постуральной неустойчивостью. БП – одна из наиболее частых неврологических патологий пожилого возраста: распространенность БП среди лиц старше 65 лет достигает 2%. Согласно популяционным исследованиям распространенность БП составляет от 120 до 180 на 100 тыс. населения, заболеваемость – от 12 до 20 случаев на 100 тыс. населения в год [1]. Применение препаратов леводопы позволяет в течение многих лет поддерживать двигательную активность пациентов и за счет этого на годы увеличить продолжительность их жизни. Но через несколько лет, а иногда и несколько месяцев после начала приема леводопы у подавляющего большинства пациентов с БП меняется реакция на леводопу – долговременная реакция ослабевает и появляются колебания эффекта леводопы (колебания двигательной активности) в течение дня, которые обозначаются как моторные флуктуации и отражают наличие лишь кратковременной реакции, сохраняющейся на протяжении лишь нескольких часов, а также появляются насильственные движения (дискинезии), которые существенно ограничивают терапевтический ресурс препаратов леводопы. В среднем распространенность моторных флуктуаций среди больных БП увеличивается с каждым годом приема препарата леводопы примерно на 10% [2]. Помимо двигательных функций, происходят колебания и немоторных функций (вегетативных, психических или сенсорных). У 1/3 пациентов немоторные флуктуации оказывают на их состояние более неблагоприятное влияние, чем колебания моторных симптомов. Изменение реакции на леводопу проявляется и в снижении порога развития дискинезий. Таким образом, на фоне длительного приема леводопы, которую приходится назначать всем пациентам с БП, почти неизбежно возникают флуктуации и дискинезии, не только ограничивающие полезность препарата, но и у части больных перерастающие в самостоятельную, иногда главную проблему [3]. В ряде исследований показано, что риск флуктуаций и дискинезий увеличивается с повышением давности лечения, принимаемой на данный момент пациентом дозы, а также от кумулятивной (суммарной) дозы леводопы, которую тот принял в течение заболевания [4]. Известно, что на поздней стадии БП дополнительное назначение Пронорана к леводопасодержащим средствам (ЛСС) позволяет сохранить эффективность проводимой терапии при снижении дозы ЛСС. Назначение Пронорана больным с поздними стадиями БП приводит к увеличению продолжительности периода «включения», снижению продолжительности периода «выключения», нарастанию продолжительности и эффективности действия однократной дозы ЛСС, позволяет уменьшить дозу леводопы на 20–30% без потери терапевтического эффекта, а также снизить степень выраженности лекарственных дискинезий. Кроме того, терапия Пронораном больных на разных стадиях БП вызывает улучшение повседневной активности, показателей качества жизни, уменьшение когнитивных и аффективных расстройств. Проноран® занимает особое место среди других агонистов дофаминовых рецепторов в связи с влиянием на адренергическую и норадренергическую нейротрансмиссию, что позволяет влиять на аффективные, когнитивные нарушения и ряд немоторных симптомов БП. Повышение норадренергической активности при назначении Пронорана, возможно, приводит к нейропротекторному эффекту. Очень важным является хорошая клиническая и биологическая переносимость, которая дает возможность назначать Проноран® практически каждому пациенту с БП [5]. Цель исследования – оценка влияния Пронорана на моторные флуктуации и лекарственные дискинезии в комбинированной терапии с ЛСС у больных с поздними стадиями БП. Материалы и методы Проведено лечение 10 пациентов с клиническим диагнозом БП, осложненная моторными флуктуациями и лекарственными дискинезиями (средняя степень тяжести по Хен–Яру у исследуемой группы больных колебалась от 2 до 4 и составила в среднем 3,3±0,64). Средний возраст пациентов составил 63,5±6,26 года. Соотношение мужчин и женщин в данном исследовании составило 1:1. Средняя длительность заболевания БП составила 6,7±1,62 года. Средняя суточная доза препаратов леводопы до начала исследования варьировала от 250 до 800 мг/сут (в среднем 559,5±138,3 мг/сут). У больных с поздними стадиями развития БП при длительном применении ЛСС наступают изменения клинической картины, основными проявлениями которых являются моторные флуктуации (колебания двигательной активности пациента в течение дня) и лекарственные дискинезии. Среди моторных флуктуаций у больных с развернутой стадией БП преобладал феномен «включения-выключения» (90%). Частота встречаемости феномена «истощения» конца дозы леводопы составила 100%, феномена «застывания» – 20%, непредсказуемые «выключения» у 3 (30%) больных. В исследуемой группе больных отмечались дискинезии «выключения» (40%), дискинезии «пика дозы» (60%). Всем больным до коррекции лечения и в процессе комбинированной терапии проведено исследование по следующим шкалам: 1. III и IV часть Унифицированной шкалы БП – осложнения лечения (UPDRS III, IV, S.Fahn и соавт., 1987). 2. Шкала оценки тяжести моторных флуктуаций и дискинезий BSF (T.Eichhorn и соавт., 1995). 3. Модифицированный вариант опросника моторных и немоторных флуктуаций – WOQ-9 (M.Stacy и соавт., 2005). 4. Дневник больного с БП для оценки длительности и тяжести периодов «включения» и «выключения» и дискинезий (R.Hauser и соавт., 2000). Пациентам к применяемым леводопасодержащим препаратам добавлен Проноран® по 1 таблетке 4–5 раз в день (суточная доза 150–200 мг). Длительность исследования составила 3 мес, причем контроль эффективности и переносимости лечения проводился через 1, 2 и 3 мес от начала комбинированной терапии. Критериями оценки явились оценка выраженности клинических симптомов, выраженность моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий, а также оценка переносимости комбинированной терапии (по оценке врача и по оценке пациента). Для оценки переносимости лечения применялась Шкала переносимости в баллах, где: 1 балл – хорошая (не отмечаются побочные эффекты); 2 балла – удовлетворительная (наблюдаются незначительные побочные эффекты, не причиняющие серьезных проблем пациенту и не требующие отмены препарата); 3 балла – неудовлетворительная (имеет место нежелательный побочный эффект, оказывающий значительное побочное влияние на состояние больного, требующий отмены препарата). Результаты исследования По Унифицированной шкале оценки БП (UPDRS) III часть (двигательная) в течение 3 мес сочетание Пронорана в дозе 150–200 мг/сут в комбинации с леводопой улучшает моторные симптомы на 14%. Через 3 мес лечения леводопасодержащими препаратами и Пронораном отмечалось снижение степени двигательных нарушений с уменьшением показателей шкалы UPDRS на 14,6%. Повседневная активность пациентов увеличилась на 11,9% к концу 3-го месяца комбинированной терапии. Двигательная активность возросла на 13,2% от исходного уровня. При добавлении Пронорана удалось снизить суточную дозу леводопасодержащих препаратов на 9%. Средняя суточная доза препаратов леводопы через 3 мес исследования составила в среднем 507,5±116,7 мг/сут. За 3 мес комбинированной терапии ЛСС с Пронораном выраженность гипокинезии, оцениваемая соответствующими пунктами III части UPDRS, уменьшилась на 6,0%, ригидности – на 8% и тремора – на 4% (табл. 1). Добавление Пронорана к проводимой леводопасодержащей терапии уменьшало выраженность феномена истощения, оцениваемой по шкале BSF, на 16%, феномена «включения-выключения» на 23,7%. У исследуемых больных продолжительность периода «выключения», оцениваемая по дневникам пациентов, в среднем сократилась на 0,53±0,47 ч (уменьшилась на 21,5%) и на 23% увеличилась продолжительность периода «включения». Кроме того, отмечалось увеличение средней продолжительности действия однократной дозы ЛСС в среднем на 25 мин, что составило 5,5%. На фоне проводимой комбинированной терапии отмечалось уменьшение выраженности дискинезий периода выключения на 37% и дискинезий пика дозы на 17,4% (табл. 2). К концу 3-го месяца терапии хороший эффект комбинированной терапии наблюдался у 4 (40%), умеренный – у 3 (30%), минимальный – у 2 (20%), а у 1 (10%) больного эффект отсутствовал. Побочные эффекты в виде тошноты отмечались у 2 больных в начале добавления Пронорана, которые впоследствии регрессировали на фоне приема мотилиума. Переносимость Пронорана, по мнению врача и пациентов, хорошая (1 балл), у 80% пациентов не отмечено побочных эффектов, у 2 (20%) человек отмечен наиболее распространенный побочный эффект – тошнота в первые дни приема препарата. Случаев аллергических реакций, ортостатической гипотензии, психических расстройств не отмечено. За 3 мес приема препарата отмены и корректировки дозы не проводилось. Выводы Таким образом, назначение Пронорана больным с поздними стадиями БП, получающим ЛСС, приводит к увеличению продолжительности периода «включения», снижению продолжительности периода «выключения», нарастанию продолжительности и эффективности действия однократной дозы ЛСС, уменьшению выраженности дискинезий пика дозы и периода выключения. На поздней стадии БП дополнительное назначение Пронорана к ЛСС позволяет сохранить эффективность проводимой терапии при снижении дозы ЛСС. Терапия Пронораном в комбинации с ЛСС пациентов на поздних стадиях БП вызывает улучшение повседневной активности, показателей качества жизни. Также отмечена хорошая переносимость препарата, которая дает возможность назначать Проноран® практически каждому пациенту с БП.