Perspektivy ispol'zovaniya koenzima Q pri ateroskleroze i khronicheskoy serdechnoy nedostatochnosti

Abstract

Full Text

В литературе широко обсуждается вопрос о роли свободнорадикального перекисного окисления липидов (ПОЛ) в этиологии и патогенезе атеросклероза [1–4]. Известно, что мембраны клеток и субклеточных органелл, а также липопротеиды плазмы крови содержат в своем составе фосфолипиды, в b-положении которых локализованы полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), легко окисляющиеся в присутствии кислорода по свободнорадикальному механизму с образованием лабильных липидных гидропероксидов [5, 6]. В качестве первичных индукторов ПОЛ в биомембранах могут выступать так называемые активные формы кислорода, такие как супероксидный анион-радикал О2•-, оксид азота NO•, пероксид водорода Н2О2, гидроксильный радикал НО•, липидные радикалы LO• и LО2•, а также пероксинитрит ONOO- [5, 6]. Активные формы кислорода образуются во всех типах клеток в процессе нормального функционирования ферментных систем митохондриальных и микросомальных цепей переноса электронов, при окислении пуринов ксантиноксидазой, в фагоцитирующих лейкоцитах и клетках-киллерах и т.д. [5, 6]. Алифатические липогидропероксиды, образующиеся в процессе неферментативного свободнорадикального окисления липидов в качестве первичных продуктов, весьма лабильны и могут подвергаться дальнейшей окислительной деструкции с образованием разнообразных вторичных продуктов. Наиболее важными из них являются низкомолекулярные дикарбонилы альдегидной природы, такие как малоновый диальдегид (МДА) и продукты взаимодействия альдегидов с аминосодержащими соединениями – флюоресцирующие шиффовы основания [5, 6]. Поскольку липопероксиды и МДА могут вызывать окислительные повреждения важнейших биомолекул, таких как ненасыщенные липиды, углеводы (глюкоза) и биополимеры (белки, нуклеиновые кислоты), и, кроме того, являются мутагенами, обладая выраженной цитотоксичностью [7, 8], в организме существуют регуляторные механизмы, контролирующие избыточное накопление этих высокотоксичных продуктов ПОЛ. Ведущую роль в регуляции процессов ПОЛ в организме играют антиоксидантные ферменты, способные утилизировать О2•- (супероксиддисмутаза – СОД), Н2О2 (каталаза, глутатионпероксидаза – GSH-пероксидаза – ГП) и липогидропероксиды (ГП, глутатион-S-трансфераза) [5, 6] (рис. 1). Необходимо отметить, что ГП является одним из важнейших антиоксидантных ферментов вследствие того, что она обладает широкой субстратной специфичностью, позволяющей ей утилизировать не только Н2О2, но и липогидропероксиды, а также действовать в качестве нитритредуктазы, детоксицируя пероксинитрит [5, 6] (см. рис. 1). Свободнорадикальное окисление ПНЖК в биомембранах могут подавлять также природные антиоксиданты фенольной природы, важнейшими из которых являются a-токоферол (витамин Е) и восстановленная форма коэнзима Q10. Эти соединения, входящие в состав биомембран клеток и липопротеидов плазмы крови, активно реагируют с липидными радикалами LO• и LО2• [5, 6] (см. рис. 1). Коэнзим Q, открытый в 50-е годы XX в. Ф.Крейном и К.Фолкерсом, является одним из важнейших природных липофильных антиоксидантов. Он получил второе название «убихинон» из-за своей повсеместной (ubiquitous) распространенности во всех тканях животных и человека, где он преимущественно локализован в митохондриях клеток и является компонентом электронно-транспортной цепи. При этом коэнзим Q является единственным липидорастворимым антиоксидантом, который синтезируется в клетках животных и человека [6, 7]. Восстановление коэнзима Q в митохондриальной дыхательной цепи превращает хинонную форму в фенольную и сообщает ему свойства эффективного антиоксиданта: QН+2е-+2Н+→QН2, причем в плазме крови в качестве восстановителя этого хинона может выступать аскорбиновая кислота (витамин С), окисляющаяся при этом в дегидроаскорбиновую кислоту: QН+НO-Asc-ОН→QН2+O=Asc=О. Следует отметить, что 1 молекула a-токоферола (витамина Е) способна детоксицировать только 1 липидный радикал: LО• (LО2•)+a-ТОН→LОН (LООН)+a-ТО•, тогда как 1 молекула полностью восстановленного коэнзима Q может нейтрализовать 2 липидных радикала с промежуточным образованием полувосстановленного семихинона (•QН): LО• (LО2•)+QН2→LОН (LООН)+•QН LО• (LО2•)+•QН→LОН (LООН)+Q . Необходимо подчеркнуть, что при реакции липидных радикалов с a-токоферолом образуется токофероксильный радикал (a-ТО•), который, несмотря на сравнительно малую активность, способен вновь инициировать окисление высоконенасыщенных липидов биомембран и липопротеидов [5, 6]. В то же время фенольная форма коэнзима Q легко регенерирует токофероксильный радикал a-токоферола с образованием полувосстановленного семихинонного радикала коэнзима Q (•QН): a-ТО•+QН2→a-ТОН+•QН, который в процессе дальнейшей реакции с еще одним токофероксильным радикалом превращается в нерадикальную полностью окисленную форму Q: a-ТО•+•QН→a-ТОН+Q. Таким образом, очевидно, что антиоксидантные потенции восстановленного коэнзима Q вдвое выше, чем у такого высокоэффективного природного антиоксиданта, как витамин Е. В соответствии с этим показано, что снижение содержания коэнзима Q в митохондриях сопровождается усилением свободнорадикального окисления мембранных липидов, а его восстановление – обратным эффектом [7]. На рис. 2 представлены полученные нами данные, характеризующие сравнительную эффективность разных природных антиоксидантов при окислении биомембран. При этом отчетливо видно, что антиокислительная активность коэнзима Q значительно превышает таковую не только b-каротина (относительно слабого антиоксиданта), но и стандартного коммерческого комплекса витаминов-антиоксидантов (включающего b-каротин, витамины Е и С, а также антиоксидантный элемент селен, входящий в активный центр ГП). Необходимо отметить, что содержание коэнзима Q в миокарде значительно выше, чем во всех остальных органах, и его уровень в митохондриях разных тканей млекопитающих находится в обратной корреляции со скоростью образования активных форм кислорода. Концентрация коэнзима Q в органах претерпевает разную динамику в течение жизни, причем значительно снижается в миокарде при старении организма, однако добавление коэнзима Q к рациону сопровождается ростом его концентрации в митохондриях сердца [6, 7]. В настоящее время широко обсуждается возможность использования коэнзима Q в адъювантной терапии сердечно-сосудистых заболеваний, и прежде всего при артериальной гипертонии, хронической сердечной недостаточности (ХСН) и миалгии, индуцированной приемом статинов [8–10]. Так, в выполненных в последние годы исследованиях было показано, что дополнительное введение в терапию больных артериальной гипертонией препаратов коэнзима Q сопровождается отчетливым снижением давления у пациентов [8]. По данным ряда исследований 2008–2012 гг., низкий уровень коэнзима Q в крови можно рассматривать как независимый предиктор ХСН и смертности у пожилых людей. В частности, было показано, что при низком уровне коэнзима Q смертность от ХСН была значительно выше, причем тяжесть заболевания находится в обратной корреляции с уровнем коэнзима Q [9]. В длившемся в течение 5 лет исследовании, в котором 443 пробанда в возрасте 70–88 лет постоянно получали коэнзим Q, было отмечено двукратное уменьшение смертности по сравнению с плацебо (5,9% vs. 12,6%; p=0,015), а также значительное снижение уровня натрийурептического пептида типа B и существенное улучшение сердечной функции (по данным эхокардиографии) [10]. Относительное содержание коэнзима Q в плазме крови уменьшается в ряду: молодые здоровые > пожилые здоровые > с гиперлипидемией без осложнений > с гиперлипидемией и гипертонией, причем у здоровых людей концентрация витамина Е в плазме в несколько раз выше содержания коэнзима Q, тогда как в тканях ситуация обратная [7]. Тем не менее показано, что именно восстановленная форма коэнзима Q, а не витамин Е, который транспортируется этими частицами в периферические ткани, защищает липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) от свободнорадикального окисления в процессе циркуляции в кровяном русле [11–13]. Высокую антиоксидантную эффективность коэнзима Q в ЛПНП при его низком содержании в этих частицах объясняют особенность его расположения (приближенность фенольных групп к сайтам свободнорадикальной атаки ПНЖК) и последующая быстрая биорегенерация окисленной формы коэнзима Q в плазме крови. Ненасыщенные фосфолипиды наружного слоя частиц ЛПНП весьма подвержены свободнорадикальному окислению, причем нами было показано, что не окисленные (липопероксидсодержащие) ЛПНП, а ЛПНП, модифицированные продуктом окислительной деструкции липопероксидов – МДА, способны эффективно захватываться культивируемыми моноцитами-макрофагами (тест на атерогенность ЛПНП) [14]. В стенке сосудов in situ окислительно модифицированные ЛПНП также активно поглощаются макрофагами и трансформированными гладкомышечными клетками при посредстве скавенджер-рецепторов, в результате чего возникают перегруженные липидами «пенистые клетки», скопление которых образует зоны липоидоза, которые рассматриваются в качестве предатерогенных повреждений сосудистой стенки [11–12]. Попытки использования витамина Е для подавления окисляемости ЛПНП и уменьшения манифестирования атеросклероза не привели к желаемым результатам, что, вероятно, связано с неверным выбором антиоксиданта [3, 4], поскольку из ранее сказанного очевидно, что не витамин Е, а коэнзим Q перспективно использовать для предотвращения атерогенной окислительной модификации ЛПНП. Это заключение тем более оправданно, что, согласно полученным нами данным, при атеросклерозе окисленность ЛПНП резко возрастает, причем при наличии гиперхолестеринемии (ГХС) окисленность ЛПНП увеличивается в большей степени (рис. 3). Тем не менее при сахарном диабете типа 2 (СД 2) уровень окисленных ЛПНП повышается катастрофически (см. рис. 3), однако даже этот запредельно высокий уровень окисленных ЛПНП более чем вдвое возрастает у больных с ХСН (см. рис. 3). Эти результаты были подтверждены в другом проведенном нами клиническом исследовании, данные которого вновь показали, что у пациентов с ХСН уровни окисленных ЛПНП и МДА весьма значительно превышают заведомо высокие уровни этих показателей у больных СД 2, причем при сочетании ХСН с СД содержание окисленных ЛПНП и МДА достигало критических величин (рис. 4). Одновременно у больных с ХСН и больных с ХСН и сопутствующим СД по сравнению с больными СД 2 были отмечены резкое увеличение окисляемости ЛПНП в модельной системе (уменьшение лаг-фазы на кинетических кривых медьинициируемого окисления, свидетельствующее о снижении уровня основного антиоксиданта ЛПНП – коэнзима Q), а также значительное падение активности эритроцитарных антиоксидантных ферментов – СОД и ГП (см. рис. 4). Таким образом, у больных с ХСН (и в несколько большей степени с ХСН в сочетании с СД) наблюдается существенное увеличение содержания первичных и вторичных продуктов свободнорадикального окисления на фоне весьма значительного подавления эффективности работы неферментативных и ферментативных систем утилизации свободных радикалов. Подобное состояние организма принято характеризовать как окислительный стресс. В связи с этим данные о благоприятном действии эффективного природного антиоксиданта коэнзима Q при комплексной терапии ХСН [7, 10] не являются неожиданными. Следует отметить, что антиоксидантная функция коэнзима Q у больных атеросклерозом и ХСН снижена вследствие целого ряда причин: возрастного уменьшения биосинтеза коэнзима Q (эти заболевания значительно чаще наблюдаются у пожилых людей), уменьшения алиментарного пула коэнзима Q при назначении больным ГХС-диеты (коэнзим Q содержится в тех же пищевых продуктах, что и холестерин – ХС), вследствие того, что у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями содержание восстановленной (антиоксидантной) формы коэнзима Q падает более чем вдвое [1, 7]. Еще одним фактором, вызывающим активное уменьшение содержания коэнзима Q в организме больных с патологией сердечно-сосудистой системы, является широкое (и не всегда полностью оправданное) использование ХС-снижающих лекарств из класса ингибиторов редуктазы гидроксиметил-глютарового кофермента А (ГМГ-КоА-редуктаза) – статинов. Дело в том, что, как видно из схемы, представленной на рис. 5, статины ингибируют образование ХС на весьма раннем этапе его биосинтеза (на стадии образования мевалоната), что приводит к одновременному подавлению синтеза ряда важных метаболитов и, в частности, угнетению биосинтеза изопреноидов, необходимых для образования гидрофобного «хвоста» молекулы коэнзима Q, и селенопротеидов – белков, необходимых для сборки молекулы важнейшего антиоксидантного фермента селенсодержащей ГП [1, 2, 13]. Таким образом, терапия статинами, направленная на снижение содержания ХС в тканях, одновременно выключает действие важнейших неферментных (коэнзим Q) и ферментных (ГП) защитных систем, предотвращающих возникновение окислительного стресса, что крайне нежелательно для больных с ХСН, у которых опасность развития окислительного стресса и без того достаточно велика (см. ранее). Следовательно, у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями обеспеченность важнейшим природным антиоксидантом коэнзимом Q исходно существенно снижена, а длительная терапия статинами может способствовать развитию еще большей недостаточности коэнзима Q. К каким последствиям может привести дефицит коэнзима Q в организме? Известно, что биологические функции коэнзима Q не сводятся только к его антиоксидантному действию. Не менее важным является участие коэнзима Q в энергообеспечении клеток в качестве промежуточного переносчика электронов в дыхательной цепи [6, 7]. Подавление биосинтеза коэнзима Q при терапии статинами, несомненно, должно негативно влиять на энергообеспечение тканей и, что особенно опасно при атеросклерозе и ХСН, на энергообеспечение миокарда. В наших экспериментах на крысах, получавших симвастатин в дозах, адекватных назначаемым пациентам с ишемической болезнью сердца (ИБС), достоверное снижение уровня основных макроэргических соединений аденозинтрифосфата (АТФ) и креатинфосфата было отмечено в сердечной мышце всего через 4 нед после начала введения препарата (рис. 6). В аналогичном исследовании при введении крысам в течение 4 нед аторвастатина наблюдали весьма существенное снижение интенсивности сократительной функции миокарда (рис. 7). При моделировании окислительного стресса в изолированном сердце животных, получавших аторвастатин, сократительная функция миокарда нарушалась в значительно большей степени, чем при моделировании окислительного стресса в изолированном сердце интактных крыс (см. рис. 7). Следовательно, снижение энергообеспечения сердечной мышцы при терапии статинами приводит к функциональным нарушениям в миокарде, наиболее остро проявляющимся при окислительном стрессе, который, как следует из приведенных данных, сопровождает развитие атеросклероза и ХСН. Таким образом, снижение энергообеспечения кардиомиоцитов при терапии статинами может приводить к дистрофическим процессам в мышечной ткани и способствовать проявлению таких негативных побочных действий этих препаратов, как встречающаяся при использовании статинов миалгия, а также миопатия и рабдомиолиз, потенциальная опасность возникновения которых (особенно при высоких дозировках) возможна при использовании любых статинов [1, 13]. Показательно, что история клинического применения одного из наиболее перспективных препаратов этого класса – церивастатина («микростатина», эффективно снижавшего уровень ХС в ЛПНП при суточной дозе 0,4 мг) в недавнем прошлом завершилась громким скандалом и полным запрещением производства препарата вследствие случаев рабдомиолиза с летальным исходом. Подобное побочное действие статинов заставляет с особой осторожностью относиться к их назначению при разных формах кардиомиопатии и ХСН, т.е. именно в тех случаях, когда заведомо страдают энергообеспечение миокарда и его функциональная активность. Действительно, как следует из полученных нами данных, экстремальные проявления окислительного стресса, выражающиеся в резком накоплении окисленных ЛПНП у тяжелых больных с ХСН и сопутствующим СД (см. рис. 4), в еще большей степени усугубляются при длительной терапии этих пациентов статинами (увеличение содержания окисленых ЛПНП почти в 2 раза по сравнению с пациентами, которым статины не назначали); рис. 8. Результаты, полученные в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, свидетельствуют о том, что при длительной терапии больных с ИБС и ГХС разными статинами содержание окисленных ЛПНП в крови пациентов достоверно увеличивается, причем в ряде случаев достигает экстремально высоких значений. Так, терапия правастатином (6 мес по 40 мг/сут), симвастатином (2 мес по 20 мг/сут) или церивастатином (6 мес по 0,4 мг/сут) приводила к последовательному возрастанию уровня окисленных ЛПНП в крови пациентов, соответственно, почти на 30%, более чем в 2 раза или более чем в 6 раз (рис. 9). Трудно усомниться в том, что прооксидантный эффект статинов в этих исследованиях был связан с подавлением этими препаратами биосинтеза природного антиоксиданта ЛПНП коэнзима Q, как следует из схемы, представленной на рис. 5. В соответствии с этой же схемой, которая предполагает блокирование биосинтеза селенопротеинов ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, при терапии больных с ИБС и ГХС правастатином (6 мес по 40 мг/сут) нами отмечено резкое снижение активности (почти в 5 раз по сравнению с исходным уровнем) ключевого антиоксидантного фермента – эритроцитарной селенсодержащей ГП (рис. 10), осуществляющей реакцию восстановления токсичных липопероксидов (LOOH) в соответствующие спирты (LOH) при окислении восстановленного глутатиона (GSH): LOOH+2GSH→GSSG+LOH, что предотвращает спонтанную деструкцию липогидропероксидов (LOOH) с образованием активных алкоксильных радикалов (LО•): LOOH→LО•+OH-. В проведенном нами двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании назначение больным с ИБС и ГХС одновременно с правастатином (6 мес по 40 мг/сут) препарата коэнзим Q (Pharma Nord, 6 мес по 60 мг/сут) не только полностью нивелировало прооксидантный эффект статина, но приводило к резкому снижению (более чем в 4 раза от исходного уровня) содержания окисленных ЛПНП (рис. 11). Несмотря на то, что комплексная терапия больных с ИБС и ГХС правастатином и коэнзимом Q не привела к нормализации активности ГП в крови пациентов за время наблюдения, снижение активности фермента при терапии правастатином с включением коэнзима Q было почти в 3 раза меньше, чем при монотерапии правастатином (см. рис. 11). Таким образом, имеющиеся теоретические предпосылки для проявлений окислительного стресса у пациентов при терапии статинами убедительно подтверждаются результатами экспериментов на животных и данными клинических исследований. Статины обладают выраженным прооксидантным действием, и длительная терапия этими препаратами может провоцировать нарушение энергообеспечения сердечной мышцы и скелетной мускулатуры, следствием чего могут быть миалгия, миопатия, а в экстремальных случаях – рабдомиолиз и почечная недостаточность. Кроме того, прооксидантное действие статинов при атеросклерозе может являться одним из факторов, приводящих к увеличению атерогенной окислительной модификации ЛПНП и в связи с этим – дальнейшему манифестированию атеросклероза. Результаты наших исследований, равно как данные, полученные другими авторами, обобщенные в настоящей статье, убедительно свидетельствуют о необходимости дополнительного назначения коэнзима Q больным с ХСН и атеросклерозом, особенно в период длительной ХС-снижающей терапии с использованием статинов. Это представляется особенно необходимым, учитывая, что при обычном режиме питания можно получить не более 15 мг коэнзима Q в сутки, тогда как для удовлетворения потребности в коэнзиме Q его суточное поступление с пищей должно составлять 40–140 мг, в зависимости от физиологического состояния организма [3, 7]. В любом случае использование коэнзима Q в комплексной терапии больных с ХСН и атеросклерозом в оптимальных суточных дозах 60–100 мг представляется вполне оправданным, причем применение препаратов коэнзима Q возможно уже в настоящее время вследствие их полной безопасности.