Osteoporoz – novyy komponent serdechno-sosudistogo kontinuuma

Abstract

Full Text

В начале второго десятилетия XXI века синонимом слова «болезнь» в большинстве случаев становятся кардиоваскулярные заболевания, распространенность которых в разные периоды жизни варьирует от 40 до 95%. В России из-за болезней системы кровообращения ежегодно умирают около 1,3 млн человек (56% всех случаев смерти), из них на долю ишемической болезни сердца (ИБС) приходится 47%, а цереброваскулярных заболеваний – 38%. Несомненно, что первостепенное значение в развитии и прогрессировании кардиоваскулярной патологии занимают артериальная гипертензия (АГ), ожирение и другие значимые риски. Исследования второй половины ХХ в. позволили выдвинуть концепцию «факторов риска». Факторы риска являются универсальными для таких заболеваний, как ИБС, цереброваскулярные заболевания, гипертоническая болезнь, хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Убедительно доказана связь указанных заболеваний с гиперхолестеринемией или увеличением липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), низким уровнем липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), курением и сахарным диабетом, а также избыточным содержанием триглицеридов, гомоцистеина, С-реактивного белка. Известно, что у лиц, длительно страдающих АГ, с гораздо большей частотой развиваются инфаркт миокарда, мозговой инсульт, изменения сосудов глазного дна, ХСН и почечная недостаточность. Эта закономерность хорошо демонстрируется предложенной в 1991 г. V.Dzau и E.Braunwald схемой «сердечно-сосудистого континуума», представляющего собой цепь связанных между собой событий, начиная от факторов риска и заканчивающихся развитием тяжелой ХСН. Эта цепь может быть прервана на любом этапе развитием инфаркта миокарда, мозгового инсульта, внезапной смертью. Но, с нашей точки зрения, одним из компонентов указанного сердечно-сосудистого континуума должен являться остеопороз, в первую очередь, по причине тесной патогенетической взаимосвязи с развитием сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). При этом стоит выделить три направления патогенетической взаимосвязи потери минеральной плотности кости (МПК) и кардиоваскулярной патологии: • ССЗ и компоненты костного обмена; • ССЗ и дефицит кальция; • ССЗ и дефицит витамина D3. ССЗ и компоненты костного обмена По данным зарубежных публикаций, у пациентов, перенесших остеопоретический перелом шейки бедра, в 70% имеется патология сердечно-сосудистой системы [1]. В нашей клинике таких пациентов было более 80%, при том что ни один из них не знал о своем заболевании ранее и, соответственно, лечение и профилактику остеопороза не проводил [2]. Аналогичные данные приводит и И.В.Буданова и соавт. (2005 г.). Кардиоваскулярная патология ассоциирована с дефицитом оксида азота, роль которого не вызывает сомнений в патогенезе данных заболеваний, а в развитии остеопороза связано со снижением синтеза и дифференцировки остеобластов [3–6] (рис. 1). Следует подчеркнуть, что ряд авторов относят потерю МПК к категории предикторов ССЗ, а именно поражений коронарных артерий [7]. Это объясняется определенным сходством патогенеза остеопороза и атеросклероза, при которых поврежденные моноцитарные клетки в одном случае дифференцируются в сосудистой стенке в макрофагоподобные «пенистые» клетки, в другом – в остеокласты. Помимо этого, костная и сосудистая ткани имеют ряд других общих морфологических и молекулярных свойств. Сосудистый кальцификат представлен теми же элементами, что и костная ткань: солями кальция, фосфатами, связанными с гидроксиапатитом, остеопонтином, костным морфогенным белком, матриксным Gla-белком, коллагеном 1-го типа, остеонектином, остеокальцином и др. [8, 9]. В ряде исследований отмечена общность патогенеза АГ и остеопороза. В частности, активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), с одной стороны, за счет влияния на локальный кровоток и кровоснабжение костей вызывает вазоконстрикцию микроциркуляторного русла, а с другой – оказывает непосредственное влияние на выработку ангиотензина ІІ. Последний является фактором роста, непосредственно стимулирующий пролиферацию остеокластов и увеличивающий уровень эндотелина-1, содержание которого при активации РААС увеличивается не только в эндотелии, но и в остеокластах [11]. Эти данные подтверждаются в клинике остеопротективным действием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента [12]. Эти препараты, подавляя активность ангиотензина ІІ, способствуют меньшей резорбции остеокластов костной ткани, снижая ее потери МПК [13]. ССЗ и дефицит кальция Метаанализ результатов многочисленных проспективных контролируемых исследований показал, что потеря костной массы у лиц, получавших адекватное количество кальция, существенно ниже 1% в год, в то время как у лиц, не получавших кальций, она превышает 1% (р<0,001). Достаточное потребление кальция – необходимое условие снижения риска остеопоретических переломов костей скелета, особенно в процессе старения организма. Тенденция к увеличению риска переломов при дефиците кальция сохраняется и после исключения потенциального влияния других факторов, способствующих развитию остеопороза (курение, прием алкоголя, физическая активность, повышенная масса тела и др.). В последние годы внимание исследователей обращено к изучению роли нарушений кальциевого гомеостаза в развитии не только остеопороза, но и других заболеваний, характерных для пожилого и старческого возраста, таких как атеросклероз, ИБС, гипертоническая болезнь, нарушение мозгового кровообращения (НМК), дегенеративные заболевания позвоночника (остеохондроз и спондилез) и суставов (остеоартроз). Эти заболевания, которые вместе с остеопорозом являются наиболее распространенными у пожилых людей, некоторыми авторами предложено определять как «кальцийдефицитные» болезни человека. Также известна роль кальция в ряде физиологических процессов, в том числе в сердечно-сосудистой и эндокринной системах (табл. 1). Следовательно, дефицит кальция может играть одну из ключевых ролей в патогенезе кардиоваскулярной патологии, в первую очередь, с позиции дефицита электрической активности сердца и дисбаланса сосудистого тонуса. В то же время снижение синтеза инсулина вследствие дефицита кальция может быть дополнительным фактором развития и более неблагоприятного течения инсулинорезистентности. ССЗ и дефицит витамина D3 Витамин D3 и его активные метаболиты являются структурными единицами гормональной системы, регулирующей фосфорно-кальциевый обмен. В организме путем сложных превращений в печени и почках холекальциферол преобразуется в более активные метаболиты, способные регулировать всасывание солей кальция и фосфора в тонком кишечнике, реабсорбцию в почках и отложение их в костях. Известно, что многокомпонентную регуляцию фосфорно-кальциевого гомеостаза в основном осуществляют паратгормон, витамин D3 и кальцитонин. При нарушениях гомеостаза кальция и фосфора действие перечисленных веществ на клетки-мишени разных органов (костный мозг, желудочно-кишечный тракт, печень, почки) способствует быстрому восстановлению оптимального уровня кальция вне и внутри клеток организма. Все компоненты метаболизма витамина D3, а также тканевые ядерные рецепторы к 1a,25-дигидроксивитамин D3 (D-гормону), получившие название рецепторы к витамину D (РВD), объединяют в эндокринную систему витамина D3, функции которой состоят в способности генерировать биологические реакции более чем в 40 тканях-мишенях за счет регуляции РВD’ми транскрипции генов (геномный механизм) и быстрых внегеномных реакций, осуществляемых при взаимодействии с РВD, локализованными на поверхности ряда клеток. За счет геномных и внегеномных механизмов D-эндокринная система осуществляет реакции поддержания минерального гомеостаза (прежде всего в рамках кальций-фосфорного обмена), концентрации электролитов и обмена энергии. Кроме того, она принимает участие в поддержании адекватной МПК, метаболизме липидов, регуляции уровня артериального давления (АД), росте волос, стимуляции дифференцировки клеток, ингибировании клеточной пролиферации, реализации иммунологических реакций (иммунодепрессивное действие). Значительное количество исследований зарубежных авторов показывает взаимосвязь дефицита витамина D3 с заболеваниями, непосредственно не связанными с костной тканью. Несомненна связь дефицита витамина D3 с ССЗ и АГ. Снижение концентрации витамина D3 связано с увеличенным риском метаболического синдрома, включая АГ. Нормализация уровня витамина D3 может уменьшить систолическое АД (САД) и таким образом уменьшить риск ССЗ. Также в исследованиях продемонстрировано, что коррекция дефицита витамина D3 предотвращает дальнейшую гипертрофию кардиомиоцитов у больных АГ (Park и соавт., 1999). Поскольку дефицит витамина D3 влияет на кардиотонические свойства и сосудистую модернизацию, АГ, возможно, увеличивает отрицательные воздействия дефицита витамина D3 на сердечно-сосудистую систему. Кроме того, экспериментальные и клинические данные предполагают, что дефицит витамина D3 непосредственно вызывает развитие АГ. Экспериментальные исследования указывают, что витамин D3 участвует в регулировании активации ренина и образование ангиотензина, непосредственно подавляя чрезмерную экспрессию ренина. Собственное исследование Для определения распространенности остеопороза у больных с ССЗ нами было выполнено исследование. Были выделены две группы пациентов: в 1-ю включены 396 пациентов, в том числе 342 с АГ и 54 с ИБС. Среди них были 346 (87,4%) женщин и 50 (12,6%) мужчин в возрасте 61,6±9,4 года (табл. 2). В исследование не включались больные с нарушениями ритма, ХСН III–IV функционального класса – ФК (по NYHA), острыми формами ИБС и НМК (ОНМК). Во 2-ю (контрольную) группу были включены 194 (154 женщины и 40 мужчин) пациента без соматической патологии, средний возраст которых составил 58,6±4,3 года. Пациенты всех групп были сопоставимы по возрасту (однако в группе контроля были несколько моложе), половому составу и индексу массы тела (ИМТ). Пациентам с АГ было проведено суточное мониторирование АД (СМАД) до и после 12 мес лечения с помощью прибора ТМ-2421 (AND, Япония) по стандартной методике с измерением АД в дневное и ночное время с интервалом 15 и 30 мин соответственно. Определялись средние значения САД, диастолического АД (ДАД) и пульсового АД (за сутки, дневные и ночные часы); индексы времени САД и ДАД – процент измерений АД, превышающий пороговое значение – 140/90 мм рт. ст. днем и 120/80 мм рт. ст. ночью (за сутки, дневные и ночные часы); вариабельность САД и ДАД (за сутки, дневные и ночные часы); степень ночного снижения САД и ДАД; величина утреннего подъема САД и ДАД – по разнице между максимальным и минимальным АД в период с 4 до 10 ч. Анализировались данные, включающие в себя не менее 86% эффективных измерений. С учетом результатов СМАД были оценены и суточные кривые (профили) АД, что позволило определить у больных типы суточного профиля АД (СПАД) – dippers, over-dippers, non-dippers и night-peakers. В результате оказалось, что из 97 пациентов с типом СПАД dippers были 65 (67,0%) человек, non-dippers – 19 (19,6%), оver-dippers – 4 (4,1%), night-peakers – 9 (9,3%). Пациентам с ИБС было проведено холтеровское мониторирование электрокардиограммы с использованием программно-аппаратного комплекса Schiller Microvit MT-100 (Швейцария). Исследование осуществлялось по стандартной методике с непрерывной записью трех отведений в течение 24 ч. Из 54 пациентов с ИБС у 20 (37,1%) были выявлены ишемические изменения, в том числе у 17 (85,0%) – сопровождающиеся стенокардией. По данным эхокардиографии (ЭхоКГ), проведенном с использованием ультразвуковой диагностической системы ACUSON Sequoia 512 (США) из 54 пациентов с ИБС у 40 (74,1%) были выявлены зоны гипо- и акинеза. Гипертрофия миокарда левого желудочка (ГЛЖ) была диагностирована у 72 (74,2%) из 97 пациентов с АГ. Изучение липидного профиля проведено у 590 пациентов с оценкой показателей общего холестерина, триглицеридов, холестерина ЛПНП и ЛПВП. Исследование выполнено на автоматических биохимических анализаторах MARS (Infopia, Южная Корея) и Express Plus (Bayer, Германия) с использованием коммерческих реактивов HUMAN и DiaSys (Германия), а также CORMAY (Польша). Нормальные значения содержания липидов в плазме крови определены в Европейских рекомендациях по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний III пересмотра (2003 г.) В соответствии с этим гиперхолестеринемия была выявлена у 21 (5,3%) пациента. Помимо этого, у всех оценивался уровень болевого синдрома в спине по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), где пациент самостоятельно отмечал уровень интенсивности болевого синдрома в интервале от 0 до 100. У пациентов двух групп анализировалась встречаемость факторов риска остеопороза по международному минутному тесту. Результаты Факторы риска остеопороза достаточно часто встречались у пациентов двух групп. В 1-й группе (больные с ССЗ) у 343 (86,6%) пациентов выявлены факторы риска, в группе контроля – у 157 (81,4%). При этом примерно с одинаковой частотой встречались дефицит половых гормонов, злоупотребление алкоголем, длительный прием кортикостероидных гормонов, наличие переломов у кровных родственников, поносы. В то же время такие факторы риска, как перенесенные атравматические переломы и снижение роста более чем на 3 см чаще диагностированы у пациентов 1-й группы. Так, перенесенные атравматические переломы диагностированы у 22,3% пациентов 1-й группы и у 8,8% во 2-й группе (р<0,05), а снижение роста более чем на 3 см в 38,3% и в 22,7% соответственно (р<0,05). У 285 (72%) пациентов 1-й группы наблюдался болевой синдром в спине, в том числе на фоне сопутствующей АГ у 248 (72,5%) и ИБС – у 37 (68,5%). Во 2-й группе боль в спине была выявлена лишь у 112 (57,7%) человек. Интенсивность болевого синдрома, оцененная по ВАШ, оказалась значительно выше в 1-й группе, а именно у пациентов с ИБС. По результатам визуальной оценки рентгенограмм у пациентов 1-й группы в 67 (16,9%) случаях обнаружены клиновидные деформации тел L1–L4, во 2-й группе у 13 (11,6%). Несмотря на прямую зависимость развития остеопороза от возраста пациентов распространенность заболевания у пациентов с кардиоваскулярной патологией во всех возрастных группах оказалась в 2 раза выше, чем в группе контроля: соответственно у 178 – 44,9% и у 39 – 20,1%. В возрасте 40–49 лет остеопороз диагностирован у 6 (16,2%) пациентов 1-й группы и у 2 (5,5%) – 2-й, 50–59 лет – у 35 (28,7%) и у 13 (17,6%), 60–69 лет – у 69 (52,3%) и у 13 (39,4%), 70–79 лет – у 58 (72,5%) и у 5 (38,5%), старше 80 лет – в 75 и 50% соответственно. Следует отметить, что у больных в возрасте старше 80 лет низкая МПК выявлена у всех пациентов 1-й группы (табл. 3). Более того, среднее значение Т-критерия также было наименьшим в этой группе, особенно низким он был у пациентов с ИБС (-1,9)±1,1 SD (ВМD 0,382±0,111г/см2) и АГ (-1,6)±1,3 SD (ВМD 0,405±0,107 г/см2), у пациентов 2-й группы Т-критерий составил (-1,1)±1,2 SD (ВМD 0,424±0,091 г/см2). Таким образом, факторы риска остеопороза одинаково часто встречались у лиц 1 и 2-й групп, 86,6 и 84,4% соответственно. Однако перенесенные атравматические переломы и снижение роста более чем на 3 см в большей частоте случаев отмечаются у пациентов 1-й группы. Болевой синдром в нижней части спины чаще выявляется у пациентов 1-й группы, при этом примерно в каждом четвертом случае он обусловлен остеопоротическими клиновидными деформациями тел позвонков. Распространенность остеопороза у пациентов 1-й группы в целом составила 44,9%, у пациентов 2-й группы – 20,1%. При этом остеопороз наиболее часто диагностируется у пациентов с ИБС. При корреляционном анализе (Spearman) зависимости Т-критерия и среднесуточного САД и ДАД у пациентов 1-й группы зависимости не выявлено (r=-0,08, р<0,05; r=0,02, р<0,05). Тем не менее у пациентов с неконтролируемым лечением (в качестве эффективного лечения АГ выбран критерий частоты неосложненных гипертонических кризов – ГК в неделю) выявлено, что у больных ГК не чаще 1 раза в неделю (рис. 2) среднее значение Т-критерия составляет (-1,1)±0,7 SD, а при 3 и более ГК (-3,2)±0,9 SD (р=0,007). У 72 пациентов 1-й группы при наличии ГЛЖ среднее значение Т-критерия составило (-2,2)±1,1 SD, а без ГЛЖ – (-1,1)±0,8 SD, р<0,05. У 21 пациента 1-й группы с гиперхолестеринемией значение Т-критерия было значительно ниже по сравнению с 21 пациентами, выбранными методом пар с нормальным уровнем липидов крови (р=0,03). При сочетании гиперхолестеринемии и нарушений сократимости миокарда (проявление перенесенного инфаркта миокарда) потеря МПК существенно больше, р=0,04 (рис. 3). Таким образом, уровень АД, вероятно, не является дополнительным фактором, влияющим на потерю МПК. Однако наличие органных поражений у пациентов с кардиоваскулярной патологией прогностически менее благоприятно для потери МПК. Касаясь фармакологической коррекции, следует в первую очередь обсуждать восполнение дефицита кальция и витамина D3. При этом стоит отметить, что большинство опубликованных рандомизированных контролируемых исследований и метаанализов подчеркивают эффективность комбинированных препаратов кальция и витамина D3. В настоящее время наибольшее применение в клинической практике при остеопорозе получил ингибитор костной резорбции – препарат Осталон®Кальций-Д, содержащий алендронат, кальция карбонат и колекальциферол (витамин D3). Алендронат, являясь бисфосфонатом, проникает в зоны активной резорбции кости, ингибирует процесс резорбции, не оказывая прямого влияния на образование новой костной ткани. Во время лечения формируется нормальная костная ткань. Кальция карбонат содержит кальций, который является важным элементом, играющим ключевую роль в электролитном балансе. Кальций – это основной неорганический компонент костной ткани, 99% от общего содержания кальция в организме присутствует в костной ткани. Колекальциферол увеличивает кишечную абсорбцию кальция и фосфатов, регулирует их выведение почками, а также регулирует концентрацию кальция в плазме крови. Заключение Таким образом, опубликованные за последний год исследования и метаанализы демонстрируют растущий интерес к комбинированным препаратам кальция и витамина D3. Метаанализы, включающие более 360 тыс. пациентов, подтверждают эффективность препаратов в профилактике остеопоротических переломов и удовлетворительный профиль безопасности. Однако монотерапия кальцием может несколько увеличивать сердечно-сосудистый риск, но в сочетании с витамином D3 данный факт не подтверждается. Учитывая патофизиологическую роль дефицита витамина D3 в развитии иной соматической патологии, а также высокую распространенность дефицита D3 среди пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями, следует предполагать, что назначение комбинированных препаратов кальция (в суточной дозе – 1000 мг) и витамина D3 (в суточной дозе не менее 800 МЕ) окажется полезным не только в профилактике остеопоротических переломов, но и в стратегическом ведении соматической полиморбидности.