Vliyanie kureniya na effektivnost' kardiovaskulyarnykh preparatov

Abstract

Full Text

Введение Сегодня все мировое сообщество консолидировалось в борьбе с курением. Известно, что курение является причиной смерти каждого десятого жителя планеты, по оценкам специалистов, к 2030 г. смертность от курения составит 10 млн человек в год [1]. Распространенность курения в Российской Федерации чрезвычайно высока: среди взрослого населения страны курят более 60% мужчин и около 22% женщин [2]. Более 25 болезней обусловлено курением табака, – это не только онкологические, но и неопухолевые заболевания разных систем организма (табл. 1) [3]. Среди них и заболевания сердечно-сосудистой системы (CCC). Известно, что распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) уже сегодня приобретает характер пандемии во всем мире; последствия их потенциально опасны и могут приводить к потере трудоспособности, глубокой инвалидизации и смерти пациентов. Поэтому проблема профилактики и улучшения прогноза ССЗ является важным направлением современной медицины. Научные открытия последних десятилетий относительно патогенеза ССЗ отметили важную роль курения как фактора риска неблагоприятного прогноза. Одной из существенных задач в лечении ССЗ являются профилактические меры, направленные на борьбу с основными факторами риска, в частности курением, что наряду с адекватным медикаментозным лечением позволяет уменьшить или даже предотвратить прогрессирование заболеваний [3, 16]. Известно, что сочетание курения с другими факторами риска (артериальная гипертензия – АГ, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, низкая физическая активность и др.) дополнительно увеличивает риск развития ССЗ [4]. Доказано, что курение способствует развитию и прогрессированию атеросклероза коронарных артерий и провоцирует острые коронарные события [5]. У курильщиков достоверно чаще встречаются все формы ишемической болезни сердца (ИБС), причем риск смерти от ИБС увеличивается по мере возрастания интенсивности курения [6, 7]. Курение увеличивает риск инсульта, окклюзионного поражения ветвей аорты и периферических артерий [8]. Влияет ли курение на эффективность и безопасность лекарственных средств (ЛС), и о чем должен помнить практикующий врач, назначая сердечно-сосудистые препараты курящим пациентам? Табачный дым (ТД) способен изменять метаболизм ряда ЛС за счет активизирующего влияния на печеночные ферменты системы цитохрома, уменьшать абсорбцию, изменять фармакодинамику и эффективность ряда кардиоваскулярных препаратов. Таким образом, курение является важным фактором риска ССЗ, и отказ от этой пагубной привычки улучшает прогноз жизни пациента. Было показано, что прекращение курения сопровождается существенным и достаточно быстрым снижением риска ССЗ [3]. Компоненты ТД Известно, что листья табака содержат от 70 до 300 химических веществ. Под действием высокой температуры за счет возгонки летучих и нелетучих веществ листьев табака образуются компоненты ТД [9]. ТД представляет собой гетерогенный аэрозоль с размером частиц 0,2–0,5 мкм, в состав которого входит более 4 тыс. разных компонентов, а не только никотин. К ним относятся фармакологически активные вещества, а также вещества, обладающие цитотоксическими, мутагенными и канцерогенными свойствами. Наиболее опасным канцерогеном признан диметилнитрозамин, поражающий легкие и печень [9, 10]. Все компоненты ТД в зависимости от физико-химических свойств могут быть разделены на 3 основные группы: 1) сильнодействующие и физиологически активные вещества (никотин, анабазин, синильная кислота и др.); 2) газовые компоненты (оксиды углерода, цианистый водород, ацетон, аммоний, изопрен, сероводород, синильная кислота и др.); 3) твердые составляющие (фенол, калий, натрий, цинк, сурьма, мышьяк и др.). Кроме того, в состав ТД входит табачный деготь – смола, включающая канцерогенные нитрозамины, ароматические амины, пирен, бензпирен, антрацен, разные металлы и радиоактивные соединения [9, 10]. Считается, что основные эффекты ТД на организм человека и эффективность ЛС связаны с никотином и монооксидом углерода. Вдыхаемый никотин связывается с Н-холинергическими рецепторами и вызывает стимулирующий эффект, приводит к высвобождению многочисленных трансмиттеров, вызывает физическую зависимость, проявлениями которой являются никотиновая ломка, психотропный эффект, развитие толерантности. Однако существует и противоположное мнение. Рядом авторов высказывается предположение о том, что никотин и монооксид углерода являются наименее токсичными компонентами курения, а основное патогенное, повреждающее действие оказывают свободные радикалы сигаретного дыма [11]. В частности, в работе S.Hanna было показано, что экстракт ТД способствует вазоконстрикции коронарных артерий (по мнению автора, это связано с деградацией оксида азота – NO – под действием супероксид-анионов), а лечение курильщиков антиоксидантом витамином С улучшает нарушенную эндотелийзависимую реактивность крупных периферических артерий [12]. Патологические эффекты курения на CCC Доказано, что ССС является одной из главных мишеней курения. Выделяют 3 основных патогенетических звена, через которые опосредуются эффекты курения на ССС, что в дальнейшем может приводить к развитию ССЗ. 1. Установлено, что курение способствует воспалению, тромбозу, образованию липопротеидов низкой плотности и оказывает влияние на все стадии атеросклеротического процесса – от дисфункции эндотелия до развития сердечно-сосудистых осложнений [13]. В последних экспериментальных и клинических исследованиях установлено, что курение вызывает оксидативный стресс, который потенциально является причиной дисфункции ССС. Курение оказывает непосредственное воздействие на сосудистую стенку, приводя к повреждению и дисфункции эндотелия вследствие активного образования супероксидных анионов, эндотелина и снижения продукции NO [14]. Именно нарушению продукции NO на фоне курения посвящены исследования последних лет [15]. Механизм, за счет которого курение усугубляет течение атеросклероза, до сих пор не ясен, но предполагается, что главную роль в нем играют непосредственно никотин и монооксид углерода. Отрицательное воздействие на ССС оказывает не только активное курение, но и пассивное [16]. Вдыхание даже низких доз сигаретных токсинов вызывает острую дисфункцию эндотелия, что, вероятно, связано с инактивацией NO. Кроме того, пассивное курение способно нарушать жизнеспособность клеток эндотелия, уменьшая количество и функциональную активность циркулирующих проэндотелиальных клеток. Также при пассивном курении повышается проагрегантная активность тромбоцитов, и активируются оксидативный стресс и воспаление [16]. 2. Под влиянием компонентов курения происходит активация симпатической нервной системы. Это приводит к высвобождению катехоламинов, стимулирует высвобождение вазопрессина, что в итоге манифестирует повышением артериального давления (АД) и увеличением частоты сердечных сокращений (ЧСС). Следствием повышения АД и ЧСС является увеличение потребности миокарда в кислороде, что клинически может приводить к ишемии миокарда и развитию стенокардии напряжения и миокардиальной дисфункции. Кроме того, известно, что курение вызывает ослабление барорефлекса за счет усиления ригидности артерий и снижает ответное противодействие в ответ на чрезмерную симпатическую активацию. 3. Курение увеличивает агрегацию тромбоцитов и способствует ускорению тромбообразования. Таким образом, курение ассоциируется с нарушением эндотелийзависимой вазодилатации коронарных сосудов [13], повышением АД, ЧСС и усилением тромбообразования. Эти факторы, вероятно, являются патофизиологическими механизмами, приводящими к увеличению риска коронарных событий у курящих пациентов [17]. В исследовании R.De Cesaris и соавт. по данным суточного мониторирования АД (СМАД) у курящих отмечалось повышение АД, его вариабельности и ЧСС в сравнении с некурящими добровольцами, что, по мнению авторов, может быть причиной повышения кардиоваскулярного риска у курящих больных [18]. При исследовании пациентов с ИБС у курящих больных приступы стенокардии регистрировались в 3 раза чаще, а продолжительность их была в 12 раз больше, чем у некурящих. В другом исследовании по данным СМАД у больных с АГ были выявлены более высокие уровни систолического, диастолического АД и ЧСС, чем у некурящих, различия были статистически значимыми [19]. В работе X.Girerd и соавт. было продемонстрировано, что однократное назначение неселективного b-адреноблокатора (БАБ) с внутренней симпатомиметической активностью или без нее не предотвращает гемодинамических изменений, индуцируемых курением. Это явление изучалось в двойном слепом перекрестном рандомизированном исследовании, в котором 6 здоровым некурящим добровольцам назначались пропранолол (80 мг), пиндолол (15 мг) или плацебо после выкуривания 2 сигарет в течение 10-минутного промежутка; АД и ЧСС регистрировались через 20 мин после курения. Показатели АД, ЧСС, периферического сосудистого сопротивления, пульсовой волны достоверно не различались после приема пропранолола, пиндолола или плацебо [20]. Фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие курения и ЛС На сегодняшний момент доказано, что курение оказывает клинически значимое влияние на эффективность и безопасность ряда ЛС, которое осуществляется: 1) на фармакокинетическом уровне – за счет влияния на всасывание препаратов, их связь с белками, метаболизм и элиминацию; 2) на фармакодинамическом уровне – за счет воздействия отдельных компонентов ТД, и прежде всего никотина, на физиологические процессы организма, с одной стороны, и за счет изменения реактивности органов-мишеней у курящих – с другой. Известно, что никотин может как потенцировать эффект ЛС, так и оказывать антагонистическое воздействие на их эффективность, приводить к развитию побочных эффектов. Всасывание и связывание с белками Известно, что никотин, один из основных компонентов ТД, нарушает абсорбцию препаратов и влияет на связь ЛС с белками крови. Было показано, что эти эффекты имеют клиническое значение у пациентов с сахарным диабетом, которые получают терапию препаратами инсулина. Связан этот эффект с развитием генерализованной вазоконстрикции сосудов кожи в ответ на воздействие никотина. При подкожном введении инсулина снижается скорость абсорбции препарата [21]. Считается, что потребность в инсулине у курильщиков, страдающих сахарным диабетом, выше на 15–20%, а при длительном анамнезе и высокой интенсивности курения этот показатель доходит до 30% [22]. Это позволяет предположить, что у курящих пациентов может снижаться и всасывание гепарина при подкожном его введении. Однако данных о клиническом значении этого эффекта в практической медицине нет. Вместе с тем в экспериментальных исследованиях было показано повышение клиренса гепарина у курящих пациентов. Этот эффект объясняется увеличением скорости связывания гепарина с антитромбином III на фоне усиленного тромбообразования, которое характерно для курильщиков [23]. Имеются экспериментальные данные об ингибирующем действии сигаретного дыма на абсорбцию дилтиазема [9]. Клинически значимым оказалось влияние курения на эффективность лидокаина за счет изменения параметров связывания препарата с белками плазмы крови. Известно, что лидокаин относится к препаратам с узким терапевтическим индексом и характеризуется очень вариабельной степенью связи с белками плазмы (40–80%), прежде всего с альбуминами, но также с патологическим a1-кислым гликопротеином. Фармакологической активностью обладает только несвязанная фракция лидокаина, уровень которой также зависит от скорости метаболизма в печени. Даже небольшое изменение концентрации патологических белков будет уменьшать его фармакологическую активность. У курильщиков содержание свободной фракции лидокаина в сыворотке крови значительно ниже, чем у некурящих больных, что связано с увеличением связывания препарата с a1-кислым гликопротеином на 19% [22]. Метаболизм в печени Индукция печеночных ферментов системы цитохрома Р-450 под действием курения приводит к усилению метаболизма препаратов, которые в процессе фармакокинетических превращений подвергаются биотрансформации в печени. Очевидно, что наиболее важное клиническое значение эффект курения будет иметь на метаболизм тех ЛС, которые характеризуются высоким печеночным клиренсом и узким терапевтическим индексом. Считается, что индукция ферментов печени под действием компонентов ТБ имеет клиническое значение в отношении таких ЛС, как теофиллин, кофеин, имипрамин, галоперидол, пентазоцин, пропранолол, флекаинид, мексилетин, эстрадиол [23]. В процессе изучения плазменных концентраций антагониста кальция нифедипина и его метаболитов у курящих и некурящих пациентов при назначении 10 мг препарата не было выявлено достоверных различий между группами, на основании чего был сделан вывод об отсутствии клинически значимого влияния курения на метаболизм нифедипина [24]. В экспериментальном исследовании, проведенном на крысах, было показано, что концентрация введенного пропранолола снижается из-за активации ферментов печени под действием сигаретного дыма [25]. Дальнейшее изучение влияния курения на фармакокинетику пропранолола показало, что ароматические гидрокарбоны ТД индуцируют метаболизм пропранолола как за счет усиления его окисления на 22%, так и за счет активации глюкуронизации на 55%, а нафтоксилактиковая кислота, один из метаболитов пропранолола, индуцирует транспорт пропранолола в почках, повышая его почечный клиренс на 30%. Результатом этих реакций является снижение концентрации пропранолола в плазме и снижение его клинической эффективности у пациентов с ССЗ [26, 27]. Почечная экскреция Установлено, что никотин снижает диурез. Соответственно, при назначении ЛС, выводящихся через почки, можно ожидать замедления скорости их элиминации. Однако в клинических исследованиях подтверждения этого предположения в настоящее время не получено. Фармакодинамическое взаимодействие курения и ЛС Разные компоненты ТД, и прежде всего никотин, оказывают свои собственные фармакологические эффекты, которые могут как потенцировать действие ряда ЛС, так и оказывать антагонистичное воздействие, изменяя эффективность назначенной пациенту медикаментозной терапии. Второй важный механизм реализации фармакодинамических взаимодействий связан с изменением реактивности органов-мишеней, происходящим у курящих пациентов. Среди кардиоваскулярных препаратов наиболее подвержены неблагоприятному воздействию курения БАБ. Это явление связано с повышением активности симпатической нервной системы и избыточным выбросом катехоламинов. Поэтому назначение БАБ нередко приводит к менее выраженному антигипертензивному и брадикардическому эффекту препарата у курильщиков в сравнении с некурящими пациентами. Вместе с тем на фоне симпатической активации выявлено изменение функционирования b-адренорецепторов по типу down regulation с уменьшением их плотности и снижением чувствительности к катехоламинам [28]. Курение провоцирует активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), проявляющуюся значительным увеличением активности ренина и менее выраженным увеличением уровня альдостерона, что является дополнительной причиной вазоконстрикции у курильщиков [29]. Поэтому гипотензивный и органопротективные эффекты препаратов, блокирующих РААС (например, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ), существенно снижаются на фоне курения [30] (табл. 2). Курение оказывает антидиуретическое воздействие, в связи с чем снижает гипотензивный и мочегонный эффекты при использовании диуретиков [30]. Влияние курения на эффективность сердечно-сосудистых препаратов: данные доказательной медицины Исследования пациентов с АГ Результаты анализа крупных международных исследований (HDFP, MRFIT, IPPPSH, MRC, ANBP) свидетельствуют о том, что смертность среди курящих пациентов с АГ в 2 раза выше, чем среди некурящих больных (HDFP). Данные исследования Australian National BP Study показали, что в группе некурящих пациентов, принимавших плацебо, частота осложнений со стороны ССС была ниже по сравнению с группой курильщиков, получавших терапию [31]. В рандомизированном перекрестном исследовании изучали антигипертензивную эффективность эналаприла и атенолола у курящих мужчин, страдающих АГ. Было выявлено, что ИАПФ эналаприл у курящих был более эффективен в снижении АД, чем БАБ атенолол [32]. Курение оказывает выраженное неблагоприятное действие на исходы АГ на фоне гипотензивной терапии. В двух крупных плацебо-контролируемых исследованиях у больных нетяжелой АГ (MRC, MRC-OA) были проанализированы отдаленные исходы при лечении диуретиками и БАБ раздельно для курильщиков и некурящих пациентов. Результаты анализа оказались неожиданными. В исследовании MRC (17 354 больных, 5,5 лет наблюдения) у курильщиков частота инсульта снижалась при лечении диуретиком бендрофлуметиазидом и практически не изменялась на фоне лечения БАБ пропранололом ни у мужчин, ни у женщин [33]. В то же время ни диуретик, ни БАБ не снижали риск коронарных осложнений у курильщиков с АГ. В отличие от группы курильщиков, у некурящих больных АГ диуретики и БАБ эффективно предотвращали развитие мозговых и коронарных осложнений, причем церебропротективное действие было более выражено у диуретиков, а кардиопротективное – у БАБ. Несколько иные данные были получены в исследовании MRC-ОА (4396 больных, 5,7 лет наблюдения) [34]. В подгруппе курильщиков частота инсульта увеличивалась при лечении диуретиками (амилорид, гидрохлоротиазид) и БАБ (атенолол) в сравнении с плацебо (13,5 и 13,5 случаев на 1 тыс. пациенто-лет против 10,9 случаев в группе плацебо), но снижалась в подгруппе некурящих пациентов. Частота кардиоваскулярных исходов у курильщиков уменьшалась при лечении диуретиками, тогда как БАБ не снижал риск коронарных осложнений у курящих больных АГ по сравнению с плацебо (10,1 и 21,9 случаев против 17,4 случаев на 1 тыс. пациенто-лет соответственно). В отличие от группы курильщиков, у некурящих больных АГ диуретики и БАБ в сравнении с плацебо эффективно предотвращали развитие мозговых (5,7 и 7,9 случаев против 10,7 случаев на 1 тыс. пациенто-лет соответственно) и коронарных (14,3 и 19,6 случаев против 23,3 случаев на 1 тыс. пациенто-лет соответственно) осложнений. Таким образом, очевидно, что курение в значительной мере ослабляет церебро- и кардиопротективные эффекты таких широко используемых классов антигипертензивных препаратов, как тиазидные диуретики, и особенно БАБ. В другом крупном исследовании HAPPНY при использовании 3 БАБ – пропранолола, атенолола и метопролола – отдельно были проанализированы результаты лечения метопрололом, в том числе в подгруппах курящих и некурящих пациентов с АГ (МAPНY, 3234 пациента, 5 лет наблюдения) [35]. Результаты анализа показали, что у курильщиков при лечении метопрололом, в отличие от тиазидного диуретика, имеет место достоверное снижение частоты коронарных исходов (23,7 случаев против 26,8 случаев на 1 тыс. пациенто-лет; p=0,021) и всех кардиоваскулярных осложнений (27,5 против 32,1 на 1 тыс. пациенто-лет соответственно; p=0,012). Еще более значимые преимущества метопролола перед диуретиком наблюдались у некурящих больных. При этом в группе курящих пациентов доза метопролола была достоверно выше, а доля пациентов, ответивших на проводимую терапию, была значимо меньше в сравнении с группой некурящих пациентов. Таким образом, было показано, что более селективный и более липофильный метопролол, в отличие от пропранолола и атенолола, улучшал прогноз у курящих больных АГ. Для дальнейшего изучения влияния курения на эффективность БАБ было проведено исследование BIMS, в котором сравнивались кардиоселективные БАБ с разными фармакологическими характеристиками – высокоселективный липофильный бисопролол (Конкор) и менее селективный гидрофильный атенолол [36]. В исследовании с перекрестным дизайном участвовали 134 пациента с нетяжелой АГ, у которых оценивался гипотензивный эффект препаратов. Особый интерес представляют результаты в подгруппах курильщиков и некурящих. Так, бисопролол оказался более эффективен в достижении целевого уровня АД в подгруппе курильщиков с АГ – доля пациентов, ответивших на терапию, составила 80% в группе бисопролола против 52% в группе атенолола. При этом различий в эффективности препаратов у некурящих пациентов выявлено не было (64 и 58% соответственно). Стоит отметить, что 8 больных достигли целевого АД в связи с переводом их на лечение бисопрололом после неэффективного лечения атенололом. Полученные различия в эффектах БАБ на фоне курения объяснялись разной степенью селективности b-блокады, тогда как индукция печеночного метаболизма препаратов с разной степенью липофильности, по-видимому, не имела значения [36]. Неблагоприятное влияние курения на органопротективные эффекты антигипертензивных препаратов авторы объясняют изменениями реактивности органов-мишеней, которые проявляются прежде всего повреждением эндотелия и нарушением его вазомоторной и антитромботической функций. Также во время курения происходит выброс катехоламинов, главным образом из надпочечников. Катехоламины стимулируют a1- и a2-адренорецепторы артерий и артериол разных сосудистых бассейнов: мозгового, коронарного и почечного. Вазоконстрикция, вызванная катехоламинами, может играть важную роль в патогенезе инсульта и инфаркта миокарда (ИМ) у курильщиков. У данной группы пациентов вазоконстрикция особенно опасна, поскольку возникает на фоне нарушенной в результате длительного курения сосудорасширяющей функции эндотелия. Кроме того, высвобождаемые во время курения катехоламины способствуют тромбообразованию, вызывая агрегацию тромбоцитов, которая опосредуется через a2-адренорецепторы. Учитывая более высокий риск отдаленных осложнений у курящих пациентов с АГ и особенности действия диуретиков и БАБ на фоне курения, всем больным АГ рекомендуется прекращение курения. Исследования пациентов с ИБС При изучении антиангинального эффекта антагониста кальция нифедипина и БАБ пропранолола и атенолола в двойном слепом исследовании было установлено, что курение, оказывая прямые и опосредованные отрицательные эффекты на ССС, снижает эффективность всех трех антиангинальных препаратов, в особенности нифедипина [37]. В исследовании K.Fox и соавт. 10 курящим пациентам со стенокардией напряжения, которые выкуривали не менее 10 сигарет в день, проводилось обследование до, во время и после теста стандартизированной физической нагрузки. Обследование проводилось повторно через 1 нед после активного лечения: на I этапе пациенты принимали нитроглицерин и не курили, на II – принимали нитроглицерин и курили, на III – нитроглицерин и пропранолол (380 мг/сут) и не курили, на IV – нитраты и пропранолол и курили. Было установлено, что курение ассоциировалось с более высокими показателями ЧСС и АД, количеством эпизодов депрессии сегмента ST и общим показателем депрессии ST после нагрузки, чем эти же показатели у некуривших пациентов вне зависимости от назначения пропранолола (р<0,01). Результаты этого исследования подтвердили, что курение увеличивает потребность миокарда в кислороде и способствует развитию ишемии миокарда на фоне физической нагрузки, причем эти эффекты сохранялись и при назначении БАБ пропранолола [38]. Влияние курения на антиангинальную эффективность пропранолола и атенолола изучалось в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [39]. ЧСС в покое и на фоне физической нагрузки была значительно выше при курении, чем в той фазе исследования, когда пациенты не курили. Атенолол и пропранолол улучшали динамику сегмента ST после физической нагрузки вне зависимости от того, курили пациенты или нет. Было отмечено существенное снижение плазменной концентрации пропранолола во время курения, что демонстрирует влияние курения на метаболизм препарата, в то время как концентрация атенолола на фоне курения не изменялась. В работе Ю.В.Лукиной проводилось сравнение эффективности и переносимости селективного бисопролола (Конкор) и неселективного пропранолола у некурящих и курящих пациентов со стенокардией напряжения [9]. Подбор доз БАБ в каждой группе проводился индивидуально, до достижения значимого антиангинального эффекта (ЧСС<60 уд/мин). Было показано, что разовая доза бисопролола 5 мг была эффективна у 10 (67%) некурящих и лишь у 5 (33%) курящих больных; дозы 10 мг удалось достичь, соответственно, у 33% некурящих и 67% курящих больных. Аналогичная картина наблюдалась и при подборе эффективных разовых доз пропранолола: 60% некурящих пациентов получали начальную дозу пропранолола 160 мг/сут, и лишь 33% курящих больных удалось достичь значимого антиангинального эффекта в этой дозе, а 67% нуждались в удвоении дозы. Полученные результаты свидетельствовали о достоверно более низкой антиангинальной эффективности неселективного пропранолола в сравнении с бисопрололом как у курящих, так и у некурящих пациентов. Результаты проб с физической нагрузкой после приема каждого из препаратов были выше (при лечении бисопрололом – статистически значимо) в группе некурящих пациентов со стабильной стенокардией напряжения [9]. При анализе переносимости БАБ оказалось, что у курящих пациентов было зарегистрировано на 30% больше внекардиальных побочных эффектов (р=0,052). Среди них преобладали одышка, кашель (что, вероятно, связано с повышенной реактивностью бронхов у курильщиков), в то время как некурящие пациенты чаще жаловались на слабость и сонливость (что связано с проникновением липофильных БАБ в центральную нервную систему). При использовании селективного бисопролола у курящих пациентов было зарегистрировано на 25% меньше побочных эффектов, чем при применении пропранолола [9]. Влияние курения на эффективность пропранолола и влияние препарата на выживаемость у пациентов с острым ИМ изучалось в исследовании S.Jafri и соавт. [40]. Эффективность пропранолола оценивалась по влиянию на смертность и частоту развития повторного ИМ после острого ИМ у курящих и некурящих пациентов в исследовании Beta Blocker Attack Trial. Средний возраст курильщиков был примерно на 5 лет меньше, чем некурящих пациентов, и в этой группе пациентов частота сахарного диабета, АГ, перенесенного ИМ и кардиомегалии была ниже. В группе курильщиков у пациентов, принимавших плацебо, общая и внезапная смертность были достоверно выше, чем среди тех, кто принимал пропранолол, тогда как у некурящих пациентов смертность при приеме пропранолола и плацебо достоверно не отличалась. Таким образом, у курильщиков риск смерти возрастал в 1,6 раза по сравнению с некурящими больными. С учетом базовых различий групп статус некурящего пациента, так же как и лечение пропранололом, является предиктором выживаемости. Среди выживших пациентов после острого ИМ наилучший эффект пропранолола наблюдался именно у курящих [40]. Заключение Роль курения в развитии ССЗ широко известна и доказана. Вместе с тем, учитывая сложный состав ТД, включающий не только никотин, механизмы повреждающего действия на органы-мишени до сих пор остаются точно не известными. Эффекты никотина и ТД при курении, по-видимому, не являются идентичными по влиянию на ССС, ССЗ, эффективность и безопасность ЛС, что требует проведения отдельных исследований. Однако тот факт, что при лечении ССЗ наибольшее отрицательное воздействие курение оказывает на эффективность БАБ, не вызывает сомнений. Накопленные доказательные данные свидетельствуют о том, что у курильщиков эффективность разных БАБ неодинакова. У данной группы пациентов существует зависимость эффективности БАБ от степени его селективности. Одним из наиболее селективных БАБ является бисопролол (оригинальный препарат – Конкор), который продемонстрировал хорошие результаты в контроле АД и ЧСС, а также небольшую частоту побочных эффектов у курящих пациентов. В этом отношении бисопролол превосходил как неселективные БАБ (пропранолол), так и умеренно селективные (атенолол). Таким образом, при лечении курящих пациентов с ССЗ требуется тщательный и дифференцированный подход к выбору препаратов.