Primenenie perindoprila u kuryashchikh patsientov. Chem dopolnitel'no pomogaet preparat?
- Authors: Morozova T.E1
-
Affiliations:
- Issue: Vol 15, No 1 (2013)
- Pages: 56-60
- Section: Articles
- URL: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/93763
- ID: 93763
Cite item
Full Text
Abstract
Keywords
Full Text
Введение Несмотря на значительный прогресс клинической медицины, в структуре заболеваемости и смертности в экономически развитых странах, в том числе и в России, по-прежнему доминируют сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), наиболее распространенным среди которых является артериальная гипертензия (АГ). Именно с ней чаще всего приходится сталкиваться практикующим врачам, и именно она является серьезным прогностическим фактором риска развития инфаркта миокарда (ИМ), мозгового инсульта, хронической сердечной недостаточности, общей и сердечно-сосудистой смертности. Распространенность АГ в России длительное время сохраняется на уровне около 40%, а эффективность лечения не превышает 20% [1]. Известно, что труднее достичь целевых цифр артериального давления (АД) в особых группах пациентов. Прежде всего это относится к больным с дополнительными факторами риска, такими как курение, сахарный диабет (СД), метаболический синдром (МС), которые существенно повышают общий сердечно-сосудистый риск. Проблемы контроля АД у курильщиков Проблема курения чрезвычайно актуальна для нашей страны. В то время как многие западные страны успешно борются с этим фактором риска, в России эта вредная привычка по-прежнему процветает. По данным Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины, в возрасте 20 лет и старше курят 63,2% мужчин и 9,7% женщин. Курение резко снижает продолжительность жизни как курящих мужчин, так и курящих женщин. Мужчины, которые выкуривают 15 сигарет и более, а женщины – 6 и более в день, живут, соответственно, на 10,5 и 6 лет меньше тех, которые не курят [2]. Эти цифры убедительно говорят о том, что курение является самым опасным фактором для здоровья российских мужчин. Особое значение проблема курения приобретает для многомиллионной армии российских гипертоников. И это определяется не только спектром негативных последствий влияния никотина на показатели здоровья в целом и сердечно-сосудистую систему в частности (у курящих выше риск атеросклероза и его последствий). Вообще сам факт курения во много раз приумножает тот риск, который обусловлен другими факторами, в частности самим фактом повышения АД и нарушениями липидного обмена (рис. 1). Основные проблемы у этой категории гипертоников связаны с недостаточной эффективностью проводимой антигипертензивной терапии. Практикующие врачи хорошо знают на собственном опыте, что у курящих пациентов гораздо реже и труднее достигается целевой уровень АД. У них обычно ниже эффективность антигипертензивной терапии. Выкуривание 1 сигареты приводит к повышению АД минимум на 15 мин. При большом количестве выкуриваемых сигарет значительно увеличиваются и продолжительность повышения АД и, что не менее важно, вариабельность АД, которая признана независимым самостоятельным предиктором высокого кардиоваскулярного риска. Все это придает особую важность вопросам рационального выбора антигипертензивных лекарственных препаратов в реальной клинической практике. Основная причина этого заключается в том, что у курящих пациентов значительно больше страдает функция эндотелия сосудов. Это один из возможных механизмов негативного влияния никотина на сердечно-сосудистую систему. Механизмы развития ССЗ и серьезных клинических исходов во многом обусловлены эндотелиальной дисфункцией (ЭД). Она является мощным стимулом возникновения ССЗ вследствие повреждения клеток и прогрессирующего поражения органов-мишеней. Множественные факторы риска ССЗ (АГ, дислипидемия, СД, курение, ожирение и др.), являющиеся частью процесса атеросклеротического поражения сосудов, способствуют изменению структуры стенки сосуда и развитию ЭД с преобладанием вазоконстрикторных реакций в виде повышения сосудистого тонуса и локального спазма (рис. 2). Что такое ЭД и чем она опасна? ЭД может быть определена как неадекватное (увеличенное или сниженное) образование в эндотелии разных биологически активных веществ. Повреждение эндотелия сосудов запускает реакции агрегации, свертывания, вызывает спазм сосудов, способствует прогрессированию атерогенеза. Не менее важными факторами, способствующими повреждению атеросклеротических бляшек, чем степень сужения кровеносного сосуда, являются уровень воспалительной активности и степень активации макрофагов. Одним из методов оценки выраженности ЭД является определение в крови факторов, повреждающих эндотелий, уровень которых коррелирует с ЭД. К таким факторам (медиаторам повреждения эндотелия) относятся гиперхолестеринемия, гипергомоцистеинемия, цитокины (интерлейкины, фактор некроза опухоли) и др. [3]. Как активное, так и пассивное курение обусловливает ненормальную эндотелийзависимую вазомоторную реактивность, что в свою очередь приводит к целому ряду процессов, способствующих развитию атеросклероза и нестабильности атеросклеротической бляшки [4]. Следовательно, если мы хотим получить адекватный антигипертензивный эффект от терапии у курящего больного, мы должны выбирать те лекарственные средства, которые обладают наибольшим влиянием на функцию эндотелия. Врач при всем своем желании не может каждого курильщика заставить бросить курить. Однако он может назначить эффективные лекарственные препараты, способные минимизировать негативное влияние никотина на сосуды, устранить ЭД и восстановить эластичность сосудов. Возможности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента Среди препаратов, улучшающих нарушенную функцию эндотелия, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) занимают лидирующие позиции в силу того, что важнейшим фактором, ведущим к формированию ЭД, является хроническая активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Именно ангиотензин II (АТ II) влияет непосредственным образом на функцию эндотелия путем стимуляции образования супероксидного аниона, вызывающего деградацию оксида азота (NO). При наличии инсулинорезистентности, когда образование NO-синтазы понижено, это может приводить к выраженной ЭД, повышению сосудистого тонуса и развитию пролиферативных процессов в сосудистой стенке. ИАПФ повышают чувствительность к инсулину за счет снижения уровня АТ II и увеличения уровня кининов. Клиническая эффективность ИАПФ практически на всем протяжении сердечно-сосудистого континуума объясняется их способностью модулировать деятельность РААС, хроническая активация которой является важнейшим фактором, ведущим к формированию ЭД. Одним из основных компонентов РААС является АПФ, большая часть которого локализована непосредственно на мембранах эндотелиальных клеток крупных, мелких артерий и артериол, а также в адвентиции сосудов [5, 6]. В связи с этим применение ИАПФ с целью коррекции ЭД представляется патогенетически обоснованным и целесообразным подходом. В совокупности данные экспериментальных и клинических исследований дают основание считать, что способность ИАПФ предупреждать тяжелые сердечно-сосудистые осложнения по крайней мере частично связана с их тканевыми эффектами, ведущими к восстановлению структуры и функции эндотелия артериальной стенки. В связи с этим подавление активности локального АПФ, торможение развития ЭД и атеросклеротического процесса с помощью лекарственных средств, блокирующих активность РААС, уменьшающих продукцию АТ II и разрушение брадикинина, также является патогенетически обоснованным. При выборе конкретного препарата необходимо учитывать внутриклассовые различия ИАПФ и их индивидуальные свойства. В частности, важной характеристикой ИАПФ является их тканеспецифичность, т.е. сродство к тканевым компонентам РААС, а также влияние на соотношение брадикинин/АТ II. Наибольшего эффекта следует ожидать от ИАПФ с высокой тканевой специфичностью, так как известно, что до 90% АПФ локализовано в органах и тканях, в частности в мембранах клеток эндокарда и эндотелиальных клетках, и лишь 10% – в плазме крови [5, 7]. С этих позиций следует отметить периндоприл (Престариум А) – препарат, который отвечает именно тем требованиям, о которых упоминалось ранее. Этот ИАПФ обладает наиболее высокой аффинностью к тканевой РААС и, по данным международных рандомизированных клинических исследований, обладает высокой эффективностью в отношении вторичной медикаментозной профилактики сердечно-сосудистых событий (ИМ, инсульта, хронической сердечной недостаточности, СД) и снижения риска сердечно-сосудистой смертности в сочетании с высокой безопасностью при длительном применении [8]. Антигипертензивная эффективность Престариума А неоднократно доказана в международных и российских рандомизированных клинических исследованиях с участием сотен тысяч пациентов, таких как АСТ, «Премьера», «Привилегия» и др. [9–11]. Возможности периндоприла замедлять процессы прогрессирования атеросклероза и уменьшать выраженность ЭД доказаны в ряде клинических исследований. В частности, дополнительные подисследования PERSPECTIVE, PERFECT, PERTINENT, проведенные в рамках исследования EUROPA, позволили убедительно продемонстрировать дополнительные положительные свойства Престариума А. Так, в исследовании PERFECT был отмечен достоверный прирост эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии по результатам ультразвукового исследования высокого разрешения; в исследовании PERTINENT доказано влияние периндоприла на уровень некоторых воспалительных маркеров; в PERSPECTIVE – уменьшение прогрессирования коронарного атеросклероза [12, 13]. Престариум А в гораздо большей степени по сравнению с другими ИАПФ повышает уровень брадикинина. Как было показано в работе профессора Феррари, Престариум А имеет наибольшее соотношение брадикинин/АТ II [14, 15]. Эта особенность лежит в основе его выраженных положительных кардио- и ангиопротективных эффектов. Периндоприл оказывает непосредственное положительное влияние на эндотелий сосудов и снижает показатели апоптоза не только у больных АГ, но и при других ССЗ (стабильных формах ишемической болезни сердца, остром коронарном синдроме). Наш собственный опыт также свидетельствует о возможностях Престариума А улучшать функциональное состояние эндотелия [16–19]. Мы провели изучение кардиальных эффектов Престариума А в суточной дозе 10 мг в составе комбинированной терапии у 37 больных АГ в сочетании с ишемической болезнью сердца (22 мужчины, 15 женщин, средний возраст 62,2±5,3 года) со стенокардией I–III функционального класса. На фоне терапии число больных с ЭД уменьшилось на 9%, с патологической вазоконстрикцией – на 12,5%. Также было отмечено достоверное увеличение диаметра плечевой артерии на 9,8% (р<0,05), линейной и объемной скоростей кровотока с 15,0±1,9 до 41,5±2,1см/с (p<0,05) и с 2,1±0,5 до 6,9±0,5мл/с (p<0,05) соответственно. Эффективность периндоприла у курящих пациентов О том, как влияет периндоприл на уровень АД у курящих пациентов, можно судить по результатам анализа, проведенного в рамках российской программы ПРЕМИЯ, в которой была показана наряду с прочими эффектами высокая эффективность препарата у курящей категории гипертоников. Достоверно лучшие результаты лечения в отношении показателей углеводного и липидного обмена показаны у больных СД типа 2, МС, у женщин в постменопаузе и у курильщиков, т.е. у больных с более тяжелым нарушением функции эндотелия сосудов. Вероятно, такой позитивный результат опосредован значительным улучшением эндотелиальной функции на фоне терапии периндоприлом А. Это российское исследование, в котором было показано, что периндоприл (Престариум А) наряду с выраженным основным фармакологическим действием – гипотензивным – обладает дополнительными эффектами, выражающимися в улучшении показателей углеводного и липидного обмена. При этом позитивные метаболические эффекты более выражены у больных, исходно более тяжелых, имеющих больше факторов риска, таких как больные СД, МС, женщины в постменопаузе и курильщики. Препарат одинаково хорошо снижал АД у курящих и некурящих больных. В среднем снижение систолического АД (САД) составило 32 мм рт. ст., диастолического АД (ДАД) – 16 мм рт. ст. Достоверной разницы в снижении САД и ДАД между группами не выявлено, хотя целевого уровня АД достигли даже больше пациентов из группы курящих по сравнению с некурящими. Динамика показателей АД, ЧСС, массы тела, индекса массы тела (ИМТ), объема талии (ОТ) в группах пациентов курящих и некурящих показана в таблице. Несомненный интерес представляют и результаты динамики метаболических показателей у курящих и некурящих пациентов. У курящих больных имела место более выраженная динамика показателей холестерина липопротеидов высокой плотности и триглицеридов по сравнению с некурящими, т.е. именно тех показателей, которые исходно у них были хуже, чем у некурящих. А в группе некурящих с исходно достоверно более высокими показателями глюкозы натощак и постпрандиальной по сравнению с некурящими именно эти показатели снизились достоверно лучше, чем у курящих. Метаболические эффекты периндоприла Благоприятный эффект периндоприла на липидный профиль и уровень глюкозы имеет уже довольно много подтверждений. Это исследования российских и зарубежных авторов и, конечно же, программа ПРАВИЛО, в которой еще раз была продемонстрирована способность Престариума А не только улучшать контроль АД в популяции пациентов с гиперлипидемией, но и оказывать благоприятное влияние на липидный спектр [20–22]. Улучшение липидного спектра крови при терапии престариумом А является одним из ключевых механизмов, объясняющих улучшение эластичности крупных сосудов, и его нельзя считать случайным артефактом. Схожие результаты были получены в российском исследовании ПРЕМИЯ и других исследованиях. Способность Престариума А уменьшать гипертриглицеридемию объясняет благоприятное влияние препарата на процент жировых отложений, уровень мочевой кислоты и снижение риска фиброза при неалкогольной жировой болезни печени. Благоприятное влияние Престариума А на показатели липидного обмена способствует существенному снижению индивидуального риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов. Следует особо отметить, что имеющихся в настоящее время данных достаточно для того, чтобы утверждать, что гиполипидемическое и антиатерогенное действие ИАПФ является не класс-специфическим эффектом, а особым свойством отдельных препаратов, и прежде всего Престариума А, что и подтвердило исследование ПРАВИЛО. Механизмы влияния Престариума А на углеводный обмен разнообразны. Во-первых, в основе антигипертензивного действия Престариума А лежит блокада РААС. Известно, что АТ II играет центральную роль в развитии сосудистого воспалительного процесса вследствие его взаимодействия с NO, ядерным фактором kВ (NF-kB) и индукцией воспалительных цитокинов. АТ II, вызывающий воспалительный ответ, зависит от активности NF-kB в гладкомышечных клетках сосудов. На экспериментальных моделях было показано, что он увеличивает содержание липопротеидов низкой плотности вследствие окисления тканевыми моноцитами. Во-вторых, и это, наверное, главное, Престариум А положительно влияет на показатели метаболизма углеводов и чувствительность периферических тканей к инсулину, что, вероятно, связано с прямым действием ИАПФ – снижением концентрации АТ II и повышением уровня в крови кининов. АТ II является конкурентным антагонистом инсулина, а кинины повышают стимулированный инсулином периферический захват глюкозы клетками, ускоряют ее окисление и снижают продукцию эндогенной глюкозы. ИАПФ способны также восстанавливать ранний пик секреции инсулина. АТ II непосредственно влияет на функцию эндотелия путем стимуляции образования супероксидного аниона, вызывающего деградацию NO. При наличии инсулинорезистентности, когда образование NO-синтазы понижено, это может приводить к выраженной ЭД, повышению тонуса сосуда и развитию пролиферативных процессов в стенке сосуда. ИАПФ способны улучшать состояние функции эндотелия. Исследование ПРАВИЛО наглядно продемонстрировало, что назначение Престариума А сразу в дозе 10 мг или перевод на эту дозу позволяют не только достичь целевого АД у большинства пациентов (рис. 3), но и улучшить показатели липидного обмена независимо от наличия или отсутствия гиполипидемической терапии, что является важным для реальной клинической практики. Заключение Таким образом, обоснованность выбора Престариума А у больных АГ с факторами риска, в частности у курящих пациентов, и его преимущества перед другими ИАПФ определяются дополнительными свойствами, которые заключаются в восстановлении нарушенной функции эндотелия, замедлении процессов атерогенеза, стойком контроле АД в течение 24 ч, выраженной ангиопротекции, что в итоге позволит снизить суммарный риск развития сердечно-сосудистых осложнений.×
References
- Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации. Рос. кардиол. журн. 2006; 4: 45–50.
- Оганов Р.Г., Шальнова С.А., Масленникова Г.Я., Деев А.Д. Роль здорового образа жизни в стратегии охраны здоровья населения. Рос. мед. вести. 2001; 6 (3): 34–7.
- Chong A.A., Blann A.D., Lip G. Assessment of endothelial damage and dysfunction: observations in relation to heart failure. Q J Med 2003; 96 (4): 253–67.
- Lichtlen P.R., Nikutta P, Jost S. et al, and the INTACT Study Group. Circulation 1992; 86: 828–38.
- Diet F, Pratt R.E., Berry G.J. et al. Increased accumulation of tissue ACE in human atherosclerotic coronary artery disease. Circulation 1996; 94: 2756–67.
- Dostal D.E., Baker K.M. The cardiac renin - angiotensin system: conceptual, or a regulator of cardiac function? Circ Res 1999; 85: 643–50.
- Pieruzzi F, Abassi Z.A., Keiser H.R. Expression of renin - angiotensin system components in the heart, kidneys, and lungs of rats with experimental heart failure. Circulation 1995; 92: 3105–12.
- Dzau V.J., Bernstein K, Celermajer D. et al. For the Working Group on Tissue Angiotensin-Converting Enzyme, International Society of Cardiovascular Pharmacotherapy. The relevance of tissue angiotensin - converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data. Am J Cardiol 2001; 88 (Suppl. 9): 1L–20L.
- Карпов Ю.А., Деев А.Д. Привилегия – престариум в лечении артериальной гипертензии. Кардиология. 2007; 47: 35–40.
- Карпов Ю.А., Шальнова С.А., Деев А.Д. Престариум у пациентов с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца (или факторами риска). Исследование «Премьера». Кардиология. 2005; 46: 21–7.
- Julius S, Cohn J.N., Neutel J et al. Antihypertensive utility of perindopril in a large, general practicebased clinical trial. J Clin Hypertens 2004; 6: 10–7.
- Ceconi C, Fox K.M., Remme W.J. et al. ACE inhibition with perindopril and endothelial dysfunction: results of a substudy of the EUROPA study – PERTINENT. Cardiovasc Res 2007; 73: 237–46.
- Rodriguez-Granillo G.A. Long - term effect of Perindopril on coronary atherosclerosis progression (from the PERindopril’s Prospective Effect on Coronary aTherosclerosis by Angiography and IntraVascular Ultrasound Evaluation [PERSPECTIVE] Study). Am J Cardiol 2007; 100: 159–63.
- Cangiano E, Marchesini J, Campo G et al. ACE inhibition modulates endothelial apoptosis and renewal via endothelial progenitor cells in patients with acute coronary syndromes. Am J Cardiovasc Drugs 2011; 11: 189–98.
- Ferrari R. Angiotensin - converting enzyme inhibition in cardiovascular disease: evidence with perindopril. Expert Rev Cardiovasc Ther 2005; 3: 15–29.
- Морозова Т.Е., Вартанова О.А., Михайлова Н.В. Возможности коррекции коронарного и миокардиального резервов у больных ишемической болезнью сердца ингибитором ангиотензинпревращающего фермента периндоприлом. Кардиология. 2008; 8: 9–15.
- Морозова Т.Е., Вартанова О.А., Михайлова Н.В. Дисфункция эндотелия при ишемической болезни сердца и возможности ее фармакологической коррекции. Клин. фармакология и терапия. 2009; 18 (3): 45–9.
- Морозова Т.Е., Вартанова О.А. Возможности применения ИАПФ Престариума А в коррекции коронарного и миокардиального резервов у больного ишемической болезнью сердца: клинический разбор. Фарматека. 2011; 15: 82–6.
- Morozova T.E., Vartanova O.A. Influence of perindopril on endothelial dysfunction in patients with essential hypertension and coronary heart disease. J Hypertens 2012; 30 (e-Suppl. A): pp.31.29.
- Недогода С.В. Эффективность периндоприла у пациентов с артериальной гипертензией и ожирением. Кардиология. 2011; 11: 27–38.
- Недогода С.В. Монотерапия артериальной гипертензии: конец главы или продолжение следует? Cons. Med. 2011; 13 (1): 3–11.
- Недогода С.В., Морозова Т.Е. Возможности коррекции нарушений липидного обмена ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента в условиях реальной клинической практики. Cons. Med. 2012; 14 (1): 23–6.