Sovremennye podkhody k terapii kognitivnykh narusheniy u postinsul'tnykh bol'nykh. Rezul'taty programmy SOKOL

Abstract

Full Text

Ежегодно в мире регистрируется около 10 млн, а в России примерно 450 тыс. новых случаев инсульта [1]. Инсульт является второй (после ишемической болезни сердца) причиной смерти во всем мире и третьей – в развитых странах мира, а также первой причиной приобретенной инвалидности в США и европейских странах. В последние годы изучение разных аспектов цереброваскулярной патологии значительно активизировалось, что привело к существенному прогрессу в области профилактики, лечения и восстановления после перенесенного инсульта, а также к снижению смертности от этого заболевания. Одним из наиболее интенсивно развивающихся направлений медикаментозного лечения инсультов является нейропротекция, предполагающая использование разных по химическому строению и терапевтическому действию средств метаболической защиты мозга: антиоксидантов, антигипоксантов, нейротрофических препаратов и средств, обладающих нейротрансмиттерными и нейромодулирующими свойствами [2]. Под нейропротекцией понимают воздействия на разные молекулярные и биохимические механизмы, направленные на уменьшение повреждения нейронов в неблагоприятных условиях и, соответственно, на предупреждение и снижение степени повреждения мозговой ткани при разных заболеваниях и травмах головного мозга. В последние годы исследования терапевтических эффектов разных нейропротективных агентов значительно активизировались. Нейропротекция – это в первую очередь методы предупреждения и уменьшения степени повреждения нейронов, имеющие четкое доказательное обоснование, то есть подтвержденные в экспериментальных и рандомизированных контролируемых исследованиях. Следует признать, что на сегодняшний день существует проблема несоответствия данных многочисленных экспериментальных исследований и результатов клинического применения этих лекарственных препаратов, что во многом связано с некорректностью использования моделей фокальной ишемии у здоровых животных и сопоставления их с результатами исследования у пожилых пациентов с наличием хронической и острой ишемии мозга. Интерпретация многих из этих исследований затруднена из-за ограничения размеров клинической выборки. С другой стороны, ограничения доказательности клинических эффектов, возможно, связаны с тем, что большинство нейропротективных средств нацелены на какой-либо один из компонентов ишемического каскада. Исходя из современных представлений о сложности и многокомпонентности механизмов острой и хронической ишемии мозга оптимальной является мультимодальная стратегия лечения с использованием средств, обладающих множественными по отношению к ишемии механизмами действия [3, 4]. Среди разнообразных нейропротективных средств, обладающих этими свойствами, наиболее широкое клиническое применение нашел Кавинтон® (винпоцетин), который является производным алкалоида винкамина, содержащегося в растении барвинок малый и применяется для лечения пациентов с цереброваскулярной патологией более 40 лет. Основными механизмами действия препарата Кавинтон® являются: 1) вазоактивный эффект, связанный с ингибированием фосфодиэстеразы; 2) нейрометаболический эффект, обусловленный увеличением транспорта и метаболизма глюкозы; 3) антиоксидантное действие в виде увеличения сродства гемоглобина к кислороду и повышения толерантности мозга к гипоксии; 4) оптимизация гемодинамики и селективное улучшение кровообращения мозга без существенного изменения системной гемодинамики; 5) гемореологический эффект за счет улучшения реологических свойств крови и снижения агрегации тромбоцитов; 6) собственно нейропротективный эффект, включающий блокирование NMDA-рецепторов и транспорта ионов кальция в клетку, снижение перекисного окисления липидов и улучшение нейропластических свойств нейронов. Таким образом, эти изученные эффекты препарата Кавинтон® обусловливают его полимодальное действие как нейропротективного средства [5–8]. Изучение эффективности и безопасности Кавинтона включает наряду с множеством открытых исследований также 7 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. Суммируя результаты этих исследований, можно констатировать, что Кавинтон® имеет высокую эффективность и безопасность в лечении пациентов с острой и хронической ишемией мозга, с когнитивными нарушениями, а также эффективен в профилактике нарушений памяти у здоровых лиц. Между тем клинический опыт применения препарата Кавинтон® при разных формах сосудистой патологии мозга показал преимущества использования более высоких доз, в связи с чем клинические исследования, направленные на изучение его эффектов, уточнение схем его применения, продолжаются [9–13]. Целью клинико-эпидемиологической программы СОКОЛ (Сравнительная Оценка эффективности Кавинтона и Общепринятых схем Лечения пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения) был анализ эпидемиологических показателей факторов риска, паттернов лечения хронической ишемии мозга на фоне артериальной гипертонии (АГ) до возникновения острого нарушения мозгового кровообращения, уточнение схемы применения препаратов Кавинтон® и Кавинтон® форте у пациентов, перенесших ишемический инсульт (ИИ), а также оценка преимуществ его использования в комплексных схемах традиционной общепринятой терапии. Программа СОКОЛ является открытой проспективной сравнительной рандомизированной многоцентровой программой продолжительностью 97 дней. Материал и методы В открытое сравнительное рандомизированное многоцентровое проспективное исследование был включен 661 пациент, перенесший ИИ и страдающий АГ, в возрасте от 30 до 70 лет. Диагностика ИИ осуществлялась на основании анамнеза, неврологического и общесоматического обследования, данных нейровизуализации и др. (по данным истории болезни). 344 (52%) пациента с ИИ в остром периоде (5–14-й день), находящиеся на стационарном лечении, были рандомизированы в основную группу и получали лечение в соответствии с общепринятыми медицинскими стандартами с включением в общую схему терапии Кавинтона в виде инфузий в 400 мл физиологического раствора в течение 7 дней по следующей схеме: 25, 25, 25, 25, 50, 50, 50 мг. Далее пациенты получали таблетированный Кавинтон® форте по 10 мг 3 раза в день после еды в течение 3 мес (90 дней). 317 (48%) пациентов с ИИ в остром периоде на 5–14-й день, находящиеся на стационарном лечении, составили группу контроля. Пациенты группы контроля получали лечение в соответствии с общепринятыми медицинскими стандартами без применения Кавинтона. Критериями включения были: наличие подтвержденного диагноза ИИ (5–14-й день), диагноз АГ или повышенное давление в анамнезе, возраст от 30 до 70 лет. Критериями исключения были: наличие геморрагического инсульта, острейший период ИИ (до 5-го дня), наличие транзиторной ишемической атаки, нарушение сознания, наличие деменции и грубых интеллектуально-мнестических расстройств, исключающих возможность выполнения нейропсихологического тестирования, наличие иной патологии головного мозга, по данным нейровизуализации (компьютерная томография), наличие онкологических заболеваний, недавно (6 мес и менее) перенесенная черепно-мозговая травма, судорожный синдром (в том числе в анамнезе), тяжелые формы ишемической болезни сердца, наличие острого инфаркта миокарда, аритмия в анамнезе, неконтролируемое повышение артериального давления (АД), повышение АД более 200/100 мм рт. ст., наличие сердечной недостаточности, QT>500 мс по данным электрокардиографии (ЭКГ), выраженные отклонения в лабораторных параметрах (уровень печеночных ферментов в три и более раз больше максимального значения нормального диапазона, уровень щелочной фосфатазы и билирубина в два и более раз больше максимального значения нормального диапазона), беременность и лактация, повышенная чувствительность к винпоцетину или непереносимость лактозы, хронический алкоголизм, наркомания, участие в других клинических исследованиях, отказ пациента от участия в программе. 10 пациентов в дальнейшем выбыли из-под наблюдения по разным причинам. Для оценки эффективности и безопасности терапии пациентам проводилось клинико-неврологическое обследование, общесоматическое обследование, лабораторные исследования, функциональная диагностика: ЭКГ, ультразвуковая допплерография сосудов головного мозга, компьютерная томография или магнитно-резонансная томография головного мозга, а также оценка социальной адаптации и способности к самообслуживанию с помощью модифицированной шкалы Rankin – Оксфордской шкалы социальной дезадаптации и шкалы оценки функциональной независимости FIM (Functional Independence Measure) для анализа физической и когнитивной дезадаптации и потребности в уходе. По окончании исследования пациенты и врачи заполняли анкету субъективной оценки эффективности и безопасности терапии. Результаты В программу вошли пациенты из 29 городов Российской Федерации. 54,3% пациентов, включенных в исследование, составили мужчины (табл. 1). Средний возраст пациентов был 58,7±7,9 года. Пациенты основной и контрольной групп статистически не различались по полу и возрасту. Среди факторов риска, имеющихся у пациентов, следует отметить АГ (97,8%), атеросклероз сосудов головного мозга (75,6%), избыточную массу тела (41%), сахарный диабет (6,2%). Также среди сопутствующей патологии, обсуждаемой в настоящее время как значимой для патогенеза инсульта, следует отметить варикозную болезнь (15,5%), патологию почек (9,2%). У большинства пациентов ИИ произошел в бассейне средней мозговой артерии, у 27,7% – в вертебробазилярном бассейне (рис. 1). У 18,2% пациентов ИИ был повторный. Группы исследования не различались исходно ни по клиническим, ни по параклиническим показателям. Согласно протоколу пациентам основной группы на 5–14-й день терапии ИИ назначался Кавинтон® в инфузиях (25мг в течение 4 дней, далее 50 мг в течение 3 дней). Также пациенты двух групп получали прочие лекарственные средства (гипотензивные, антитромботические, гиполипидемические, ноотропные, нейрометаболические), необходимые для терапии ИИ в остром периоде. Первая оценка эффективности и безопасности Кавинтона проводилась в стационаре после курса инфузий. Динамика жалоб пациентов в основной группе с применением Кавинтона и группе контроля представлена на рис. 2: достоверная положительная динамика отмечалась по всем основным жалобам пациентов как в основной группе, так и в группе контроля. Динамика неврологического статуса среди всех пациентов, а также в группах исследования представлена в табл. 1. После курса инфузионной терапии достоверное улучшение неврологической симптоматики отмечалось как в основной группе Кавинтона, так и в группе контроля. Увеличение доли пациентов с атаксией в двух группах было связано с уменьшением выраженности пареза и возможностью выполнять соответствующие пробы. После курса инфузионной терапии пациенты основной группы получали таблетированный Кавинтон® форте по 10 мг 3 раза в день в сочетании с общепринятой терапией, а пациенты группы контроля – только общепринятую терапию. Базовую общепринятую терапию составляли гипотензивные, антитромботические и гиполипидемические препараты. Прием гипотензивных средств позволил скорректировать цифры АД в двух группах, однако в группе Кавинтона эффективность гипотензивных средств была выше (рис. 4). Если до развития ИИ повышение АД было отмечено у 84,2% пациентов группы Кавинтона и у 88,8% пациентов группы контроля, то после курса лечения повышение АД отмечалось у 38,3% пациентов группы Кавинтона и у 51,7% пациентов группы контроля. Таким образом, целевых значений АД удалось достичь у 45,9% пациентов группы Кавинтона и 37,1% пациентов группы контроля (р=0,001). Динамика основных неврологических симптомов у пациентов групп исследования на визитах 0–4 представлена на рис. 3. Положительная динамика по основным неврологическим синдромам отмечалась в двух группах исследования, но, начиная со 2–3-го визита, достоверно более выраженное улучшение было в группе Кавинтона по всем основным симптомам. Таким образом, комплексное длительное лечение Кавинтоном (инфузионная терапия в остром периоде в стационаре, затем курс таблетированной формы в течение 90 дней в амбулаторных условиях) пациентов, перенесших ИИ, позволяет в значительной степени улучшить долгосрочный прогноз и степень функционального восстановления. Динамика степени социальной дезадаптации и зависимости от окружающих по данным соответствующих шкал представлена на рис. 4 и 5. Лечение Кавинтоном в сочетании с общепринятой терапией является более эффективным, чем только общепринятая терапия, как по мнению врачей, так и по мнению пациентов. Так, врачи оценили эффективность Кавинтона как «отличную» у 44,7% пациентов, как «хорошую» у 48,3%, «удовлетворительную» – у 6,9%, не отметили эффекта у 0,3%. Вместе с тем врачи отметили эффективность общепринятых схем лечения пациентов, перенесших ИИ, как «отличную» у 13,0% пациентов, как «хорошую» у 42,1%, как «удовлетворительную» – у 44,5%, не отметили эффекта у 0,4%. Пациенты, получавшие Кавинтон®, оценили эффективность препарата как «отличную» в 46,9% случаев, как «хорошую» – в 46,6%, как «удовлетворительную» – в 6,0%, не отметили эффекта в 0,6%. Пациенты контрольной группы оценили эффективность терапии как «отличную» в 13,1% случаев, как «хорошую» – в 39,4%, как «удовлетворительную» – в 43,1%, не отметили эффекта в 4,4%. Наряду с эффективностью Кавинтон® характеризуется высокой безопасностью. Нежелательные явления (табл. 2) были отмечены у 6,5% пациентов основной группы и у 2,3% пациентов группы контроля. После курса терапии в стационаре пациентам проводилось повторное параклиническое обследование. Общий и биохимический анализы крови не выявили статистически и клинически значимой динамики, а также различий между группами исследования. Достоверных различий по показателям ЭКГ не отмечалось, как между группами исследования, так и в динамике по сравнению с фоном. Таким образом, проведенное исследование показало, что использование препарата Кавинтон® наряду с общепринятыми схемами лечения пациентов, перенесших ИИ, позволяет уменьшить выраженность неврологического дефицита, в первую очередь речевых, двигательных и когнитивных нарушений, а также степень социальной дезадаптации и увеличить функциональную независимость пациентов. Использование препарата Кавинтон® также потенцирует эффективность базовой терапии ИИ, в том числе эффект гипотензивных средств. Опыт использования Кавинтона в рамках данного исследования свидетельствует об эффективности длительной комбинированной терапии – курса инфузий в остром периоде ИИ, затем длительный прием таблетированной формы. Наряду с эффективностью Кавинтон® обладает хорошей переносимостью и высокой безопасностью, в том числе и кардиальной, что позволяет широко использовать препарат среди пациентов пожилого возраста, в том числе и с сопутствующей соматической патологией.