Konchilas' epokha brendov – nastupilo vremya generikov?!

Abstract

Full Text

Данные социологических опросов за последние годы показывают стабильно низкую оценку россиянами состояния отечественного здравоохранения, при этом более 1/2 опрошенных на первое место ставят проблему повышения доступности лекарств [16]. В разрабатываемой в стране Стратегии лекарственного обеспечения населения до 2025 г. в число ключевых приоритетов входит повышение качества, эффективности и безопасности лекарственной терапии при одновременном снижении ее стоимости. Предположительно с 1 июля 2013 г., согласно Приказу Минздрава РФ от 20 декабря 2012 г. №1175н (приказ находится на регистрации в Минюсте России), врачи будут назначать и выписывать лекарственные препараты (ЛП) по международному непатентованному названию (МНН), при его отсутствии – по группировочному названию и только в случае отсутствия как первого, так и второго – по торговому наименованию. Гармонизировать положения Стратегии лекарственного обеспечения и требования Приказа Минздрава РФ можно, только если каждому МНН будет соответствовать ограниченное количество ЛП с доказанной эффективностью и безопасностью. А это значит, что снова встают вопросы о качестве генериков и чем они отличаются (если отличаются) от оригинальных ЛП. Что такое генерик? Если оригинальный препарат – это впервые синтезированное и прошедшее полный цикл исследований лекарственное средство, активные ингредиенты которого защищены патентом на определенный срок, то генерик – это воспроизведенное лекарственное средство, взаимозаменяемое с его патентованным аналогом (оригинальным препаратом) и выведенное на рынок по окончании срока патентной защиты оригинала и окончании срока охраны данных доклинических и клинических исследований (п. 6 ст. 18 ФЗ «Об обращении лекарственных средств»). Обычно генерик допускается в обращение после истечения срока патентной защиты оригинального препарата, как правило, на основании оценки регистрационного досье сокращенного объема и данных биоэквивалентности. Требования к качеству, эффективности и безопасности генериков такие же, как и к оригинальным препаратам. Доля генериков на фармрынках всех, в том числе и экономически развитых, стран прогрессивно увеличивается, что, разумеется, прежде всего связано с более низкой стоимостью лечения. В странах Евросоюза на долю генериков приходится около 50% всего фармрынка и всего около 18% в денежном исчеслении. В России проблема качественных генериков особенно актуальна, так как большая часть рынка ЛП представлена именно генериками (до 95%), при этом число генериков одного оригинального препарата может достигать 10 и даже более, что, несомненно, затрудняет выбор и ставит под сомнение качество ЛП. Согласно международной практике на фармацевтическом рынке присутствует 4–5 генериков, качество которых тщательно проверяется при регистрации препаратов. Генерик содержит то же активное лекарственное вещество (активную субстанцию), что и оригинальный (имеющий патентную защиту) препарат, но отличается от него вспомогательными веществами (неактивными ингредиентами, наполнителями, консервантами, красителями и др.). Кроме того, различия наблюдаются и в самом технологическом процессе производства препаратов-генериков. Генерик обладает терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным препаратом, и его производство, так же как и производство оригинальных препаратов, соответствует требованиям международных стандартов качества (GMP – Good Manufacturing Practice). Создание и изготовление принципиально нового, инновационного ЛП занимает длительный период времени, как правило, годы (рис. 1). Компания-производитель оригинального препарата изучает его фармакологические свойства и безопасность на этапе доклинических исследований, а затем эффективность и безопасность в клинических дорегистрационных исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов. После выхода нового ЛП на рынок продолжаются пострегистрационные исследования, появляются новые уточненные данные о его эффективности, безопасности, в том числе о редких и очень редких нежелательных реакциях, влиянии на ближайший и отдаленный прогноз. Все это требует очень серьезных финансовых затрат (до 2 млрд дол. США на один инновационный ЛП). Как правило, срок патентной защиты оригинального препарата составляет от 5 до 20 лет. Этот срок может быть продлен в случае регистрации нового показания или изменения прежнего. Таким образом, главными достоинствами оригинального препарата являются гарантированное соответствие стандартам, т.е. высокое качество, инновационность и наличие достоверной и полной информации об эффективности и безопасности применения у разных групп пациентов, но это и обусловливает высокую стоимость оригинального препарата. В то же время цена является одной из главнейших составляющих приверженности лечению для большинства пациентов во всем мире, а с учетом уровня доходов населения России зачастую именно стоимость фармакотерапии является определяющим фактором при выборе лечения больного. Компании-прозводители генериков не тратят деньги на создание новой оригинальной молекулы, на дорогостоящие клинические исследования. Они воспроизводят с максимально возможной точностью ЛП, уже зарекомендовавший себя как эффективное, безопасное средство при лечении по определенным показаниям и завоевавший авторитет и доверие у клиницистов. Естественно, стоимость генериков ниже, иногда существенно ниже, чем у оригинальных препаратов, что снижает затраты на лечение и делает их привлекательными как для пациентов, так и для организаторов здравоохранения. Главное требование к генерикам – их соответствие оригинальным препаратам. А это подразумевает фармацевтическую, биологическую и терапевтическую эквивалентность оригинальному препарату. Предполагается, что при доказанной эквивалентности все данные, полученные при исследовании оригинального препарата, могут быть перенесены на препарат-генерик. Фармацевтическая эквивалентность ЛП фармацевтически эквивалентны, если они содержат одни и те же активные субстанции в одинаковом количестве, в одинаковой лекарственной форме, предназначены для одного способа введения, одинаковы по силе эффекта или содержанию активных веществ, отвечают требованиям одних и тех же или сходных стандартов. Эквивалентность лекарств оценивается по физико-химическим свойствам действующих веществ (степень дисперсности, полиморфизм и др.); свойствам вспомогательных веществ, особенностям технологического процесса, условиям хранения, типу упаковки (стекло, пластмасса, бумага и т.п.). Биологическая эквивалентность (биоэквивалентность) Биоэквивалентность определяется при сопоставлении особенностей всасывания и распределения ЛП в организме человека. Исследования биоэквивалентности проводятся у здоровых добровольцев. После введения генерика и оригинального препарата их биодоступность должна быть сопоставима в такой степени, чтобы после приема однократной дозы динамика концентрации препарата-генерика в крови находилась в определенных допустимах пределах при сопоставлении с концентрацией оригинального препарата (от 80 до 125%); рис. 2. Биоэквивалентные ЛП – это фармацевтически эквивалентные или фармацевтически альтернативные препараты, обладающие сопоставимой биодоступностью, изученной в сходных экспериментальных условиях. Под биодоступностью понимаются скорость и доля всасывания активного ингредиента или активного компонента лекарства, которое начинает действовать в точке приложения. Определяют биоэквивалентность генерика в сопоставлении с оригинальным препаратом. Если использовать оригинальный препарат по каким-либо причинам невозможно, то стандартом для сравнения может служить другой ЛП, лидирующий на рынке страны, если доказаны его качество, безопасность и эффективность. В настоящее время считается, что биоэквивалентность ЛП может служить косвенным подтверждением их равной терапевтической эффективности и безопасности. Однако фармацевтическая и биологическая эквивалентность не могут полностью гарантировать терапевтическое соответствие генерика и оригинального препарата. Так, например, в 1960-х годах в Австралии были зарегистрированы токсические побочные эффекты при использовании нового генерика фенитоина, обусловленные тем, что один из наполнителей в капсуле (сульфат кальция) заменили на лактозу, что привело к повышению биодоступности и, следовательно, плазменной концентрации препарата при его регулярном приеме. Следует также отметить, что реакции гиперчувствительности на ЛП могут быть вызваны не активным веществом, а разными вспомогательными веществами. При использовании ЛП с узким терапевтическим окном, длительным периодом полувыведения у пациентов с нарушением функции почек или печени даже небольшие различия в уровне содержания лекарств в крови, укладывающиеся в границы допустимых отклонений, могут приводить к снижению безопасности лечения. При сравнении терапевтического эффекта оригинального гипотензивного препарата Ранитек и его генериков было продемонстрировано, что эффективной дозе Ранитека (12 мг/сут) соответствуют разные дозы генериков. Наиболее доказательный способ установить, насколько взаимозаменяемы оригинальный препарат и генерик, – исследования терапевтической эквивалентности. Терапевтическая эквивалентность Терапевтическая эквивалентность предусматривает, кроме сходного фармакокинетического профиля, сходную оценку фармакодинамического (лечебного) эффекта. ЛП терапевтически эквивалентен другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию или лекарственное вещество и по результатам клинических исследований при использовании в соответствии с инструкцией обладает такой же эффективностью и безопасностью, как и препарат сравнения, чья эффективность и безопасность установлены. Сравнительные клинические исследования на терапевтическую эквивалентность становятся обязательными при регистрации и выводе на рынок новых генериков. Клинические исследования на установление терапевтической эквивалентности должны соответствовать правилам GCP (надлежащая клиническая практика). Это сравнительные (пациенты основной группы получают генерик, в контрольной группе используют оригинальный препарат) рандомизированные (пациенты включаются в группы случайным способом), желательно двойные слепые (ни пациент, ни врач не знают, какой ЛП получает больной) многоцентровые клинические исследования. Существует точка зрения, что для оценки результатов надо использовать «жесткие» конечные точки, такие как частота летальных исходов, нефатальных инфарктов сердца и мозга и т.п. Но это далеко не всегда возможно. Например, это возможно при сравнении антимикробных препаратов, когда длительность лечения не превышает нескольких недель и эффект лечения сразу очевиден, но при сравнении гипотензивных, гиполипидемических и многих других ЛП, чтобы оценить их влияние на смертность, частоту каких-либо событий (инфарктов, оперативных вмешательств и т.п.), нужны годы и многоцентровые клинические исследования с включением большого количества пациентов, что потребует значительных экономических вложений и существенно повысит стоимость генерика, так же как и увеличит время до его выхода на рынок. По-видимому, возможно в подобных случаях в качестве конечных использовать промежуточные (суррогатные) точки, для которых доказана достоверная и высокая корреляция с конечными точками (показатели уровня липидов крови, уровень артериального давления и т.п.). В любом случая при установлении терапевтической эквивалентности затраты производителя генерика возрастают и, следовательно, возрастает цена препарата. Качественный, изученный генерик не может быть дешевым. Фармацевтические компании, производящие «добросовестные» генерики, гарантируют их качество и установленную эквивалентность оригинальным препаратам. При анализе результатов 47 рандомизированных контролируемых клинических исследований сравнительного использования генериков и оригинальных препаратов в лечении больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, проведенных в период 1984–2008 гг., терапевтическая эквивалентность была установлена в 71–100%. Выход на рынок этих генериков позволит оптимизировать расходы на одну из наиболее затратных частей бюджета здравоохранения и сделать доступным для широких слоев населения наиболее эффективные и безопасные ЛП. Фирмы-производители генериков представляют широкий выбор разных лекарственных форм. Наличие генериков стимулирует фармкомпании к разработке и производству новых инновацонных лекарств. С другой стороны, без создания новых оригинальных ЛП, на основе которых создаются генерики, невозможно и существование индустрии генериков. На фармрынке США присутствуют генерики с кодом «А» и «В». Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США FDA присваивает код «А» генерикам, прошедшим клинические исследования на терапевтическую эквивалентность и имеющим отличия биоэквивалентности от оригинального препарата не более 3–4%. Их стоимость ниже оригинального препарата, и они могут быть заменой ему. Генерики с кодом «В» не проходили клинические исследования на терапевтическую эквивалентность и не могут быть автоматической заменой оригинальному препарату или другому генерику с кодом «А». Перечень генериков содержится в справочнике Orange Book и общедоступен. Таким образом, можно сформулировать следующие требования к препаратам-генерикам: производство согласно стандартам Good Manufacturing Practice с жестким контролем качества на всех этапах производства, подтвержденная фармацевтическая, биологическая и терапевтическая эквивалентность в клинических исследованиях, соответствующих правилам Good Clinical Practice. При регистрации генериков в РФ, согласно закону «Об обращении лекарственных средств», требуется проведение исследований биоэквивалентности для пероральных форм и/или терапевтической эквивалентности. Понятие о фармацевтической эквивалентности сюда не входит. При этом отсутствует жесткий контроль за соблюдением стандартов проведения клинических исследований. Возможно, будет принята еще более упрощенная схема регистрации. При регистрации генериков, производимых зарубежными фармкомпаниями, необходимо предоставить результаты исследования на биоэквивалентность и терапевтическую эквивалентность, при этом исследования на террритории РФ не являются необходимыми. Есть предложения об отмене обязательного исследования на биоэквивалентность, что мотивируется тем, что оригинальный препарат проходит фармакокинетические исследования, а значит, для воспроизведенного лекарства это не нужно и только удорожает расходы на лечение. Таким образом, существует опасность, что при обилии на нашем рынке различных фармацевтических компаний, производящих и/или торгующих генериками, пациенты будут получать ЛП с неустановленной фармацевтической и терапевтической эквивалентностью. При этом возможно, что концентрация препарата в крови будет находиться на низших или верхних границах терапевтического диапазона или отличаться нестабильностью. Все это не только затрудняет выбор врача, но и может вести к снижению эффективности и безопасности фармакотерапии. Выход может быть в создании общедоступного ограниченного перечня взаимозаменяемых препаратов с указанием, проведены ли исследования на разные виды эквивалентности оригинальному препарату. Дополнительным фактором в пользу использования генерика является репутация компании-производителя, факт регистрации в странах Евросоюза, США, где особенно высокие требования к качеству ЛП. Мониторирование нежелательных действий ЛП, в число которых следует включать и отсутствие терапевтического эффекта, также позволит более полно оценить качество генерика. В заключение следует отметить, что все более широкое использование препаратов-генериков – реальность современной медицины, позволяющая сделать лечение доступнее и дешевле при сохранении стандартов качества и безопасности. И вопрос не в том, использовать их или нет, а в том, чтобы использовать качественные ЛП. Именно качество генерика определяет его использование.