Tsirkadnye varianty kombinirovannoy antigipertenzivnoy terapii lizinoprilom i amlodipinom

Abstract

Full Text

В настоящее время у практикующего врача имеется достаточно широкий выбор лекарственных препаратов, способных снижать повышенное артериальное давление (АД). Это свойство было подтверждено большим количеством многоцентровых исследований, которые составили основу зарубежных и отечественных клинических рекомендаций по диагностике и лечению АГ [1, 2]. Вместе с тем анализ этих рекомендаций позволяет выделить ряд противоречий, разрешение которых может привести к повышению эффективности антигипертензивной терапии. Так, считается, что применяющиеся для лечения АГ диуретики, b-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II и блокаторы кальциевых каналов обладают сопоставимой антигипертензивной и кардиопротективной активностью, и в то же время признается, что больные по-разному реагируют на эти лекарственные средства [1]. Рекомендуемое на практике применение комбинированной терапии несколькими препаратами с разными механизмами действия направлено на разрешение этого противоречия, однако оно не решает проблему по существу. Разная реакция больных на антигипертензивные препараты связывается с наличием индивидуальных механизмов и циркадных особенностей повышения АД. Индивидуальный подбор антигипертензивной терапии требует применения более тщательного мониторирования АД, а также выявления пусковых факторов и времени возникновения гипертензивных реакций. Для этих целей нами была оценена динамика показателей АД в общепринятых и трех дополнительных дневных периодах суток, различавшихся по функциональной активности пациентов: • утренний (3 ч) – период пробуждения после ночного сна и адаптации к вертикальному положению; • активный дневной (7 ч) – период адаптации к производственным или бытовым нагрузкам; • вечерний (18 ч) – период снижения дневной активности; • ночной (20 ч) – период ночного сна. Суточное мониторирование АД (СМАД) проводилось с помощью аппаратов «АВРМ-04», «Кардиотенз» («Медитех», Венгрия) и BR-102 («Шиллер», Швейцария). Регистрация АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) осуществлялась с интервалами 15 мин днем и 30 мин ночью. При анализе рассчитывались средние показатели за выделенные периоды, соответственно, по 12, 28, 24 и 16 измерениям. Выявление причин ситуационного повышения АД проводилось на основе анализа записей дневника пациента и его индивидуального опроса (рис. 1). На основании обследования 70 здоровых лиц в качестве референтных были определены пороговые значения АД: днем 135/85 мм рт. ст. или выше, ночью 115/70 мм рт. ст. или выше. Суточная циркадная динамика АД и ЧСС у здоровых лиц представлена на рис. 2. При сравнении с референтными показателями у 250 обследованных больных АГ с умеренной и высокой градацией сердечно-сосудистого (СС) риска были выявлены разные варианты суточного профиля повышения АД (табл. 1). Почти у 1/2 (42%) больных было отмечено стабильное повышение АД как во всех дневных периодах, так и ночью. У больных этой группы отмечалось более длительное (свыше 3–5 лет) повышение АД, и исследование СМАД проводилось в метеонестабильные периоды года (поздняя осень, зима, ранняя весна). У 1/3 больных более молодого возраста и с меньшим стажем АГ имелось повышение АД или только в активном дневном (16%), или в утренне-дневном (19%) периодах. У 19% больных повышение АД происходило только в активном дневном и вечернем периодах. Последнюю группу составили больные, имевшие более интенсивную дневную профессиональную и вечернюю бытовую нагрузку. В небольшом количестве случаев (4%) у больных имелось утреннее, вечернее и ночное повышение АД с его снижением в дневном периоде. Все больные из этой группы были обследованы в условиях летней жары (см. табл. 1). Выявленные циркадные варианты повышения АД, вероятно, отражают этапы становления АГ с последовательным вовлечением в процесс дневных сосудистых тонико-спастических реакций и почечных водно-электролитных нарушений, обеспечивающих ночное повышение АД. Наличие у больных АГ дневной задержки жидкости, приводящей к ночному повышению АД, было ранее показано нами с помощью комбинированного СМАД и диуреза [3]. Индивидуальные циркадные особенности АГ обосновывают необходимость более тщательного подхода к дифференцированному подбору антигипертензивной терапии с учетом механизмов действия и фармакокинетики препаратов. Первое условие может быть обеспечено за счет комбинированного применения лекарств с взаимодополняющими механизмами действия, второе – за счет изменения времени их назначения в течение суток. Каждый подход находит подтверждение с помощью доказательной медицины, все шире использующей хронобиологические исследования. Именно благодаря последним появились данные о возможности улучшения прогноза АГ и переносимости лечения при приеме антигипертензивных препаратов на ночь [4, 5]. Вопрос об оптимальном времени приема и дозировании лекарственных средств приобретает особо важное значение для препаратов, получивших наиболее широкое распространение на практике. Одним из таких препаратов, зарегистрированных в России под названием Экватор®, является фиксированная лекарственная комбинация блокатора кальциевых каналов амлодипина и ИАПФ лизиноприла с соотношением компонентов 5 мг/10 мг и 10 мг/20 мг соответственно. За последние два десятилетия накопилась убедительная доказательная база эффективности амлодипина и лизиноприла как при раздельном, так и совместном применении. Сопоставимая фармакокинетика и взаимодополняющие вазодилататорные свойства обеспечивают комбинации более эффективное антигипертензивное и органопротективное действие [6, 7]. Имеются основания полагать, что комбинация лизиноприла с амлодипином обладает способностью предупреждать и снимать ангиоспастические реакции за счет двойной блокады поступления ионизированного кальция в гладкомышечные волокна сосудов через длительнодействующие вольтажзависимые каналы L-типа (амлодипин) и короткодействующие рецепторзависимые каналы Т-типа (лизиноприл) [8]. Именно с этим свойством могут быть связаны метеопротективные свойства и утренний антигипертензивный эффект Экватора [9, 10]. В отличие от других ИАПФ лизиноприлу и его комбинации не требуется первичная метаболическая активация в печени, а гидрофильные свойства обеспечивают более стабильную фармакокинетику. Эти свойства приобретают особо важное значение в связи с нарастающей на практике полипрагмазией, метаболической перегрузкой печени и развитием осложнений при взаимодействии лекарств. Разрешение перечисленных проблем неразрывно связано с оптимальным дозированием лекарственных препаратов и правильным выбором времени их назначения. К сожалению, хронобиологические подходы к лечению больных АГ до настоящего времени остаются не до конца разработанными, мало используются в доказательной медицине, в связи с чем они не востребованы на практике. Наш опыт лечения больных АГ под контролем СМАД свидетельствует о важности учета временного профиля повышения АД для оптимального дозирования применяемого антигипертензивного средства. Анализ проведенного лечения больных АГ позволил выделить несколько возможных циркадных вариантов применения комбинации амлодипина с лизиноприлом (табл. 2). У больных с начальной стадией АГ и невысоким риском развития СС осложнений АД может эффективно контролироваться с помощью низкодозового варианта лечения – однократного утреннего или вечернего приема 1/2 таблетки Экватора, содержащей 2,5 мг амлодипина и 5 мг лизиноприла. Этот вариант лечения может быть применен также в жаркую погоду или при наличии утренней АГ при условии назначения комбинации вечером. При наличии высокого СС риска и адекватной переносимости лечения больным АГ показано применение стандартного варианта лечения по 1 таблетке Экватора (амлодипин 5 мг/лизиноприл 10 мг) 1 раз утром или вечером в зависимости от наличия утренней АГ (см. табл. 2). При сохраняющемся утреннем повышении АД или развитии побочных реакций (отеки ног, тахикардия) целесообразен перевод больного на половину стандартной дозы Экватора 2 раза в сутки [11]. При недостаточной эффективности стандартного варианта лечения, а также при наличии задержки жидкости и ночной АГ больным показано одно- или двукратное применение в половинных дозах двух фиксированных комбинаций: амлодипина c лизиноприлом (Экватор®) и лизиноприла с гидрохлоротиазидом – ГХТ (Ко-Диротон®) [12]. При этом варианте лечения за сутки больной фактически принимает 1 (1/2×2) трехкомпонентную таблетку с общим содержанием амлодипина 2,5 мг, лизиноприла 10 мг и ГХТ 6,25 мг. Последняя комбинация эффективна при метеоиндуцированном повышении АД [9]. При развитии рефрактерной АГ требуется применение фиксированной лекарственной комбинации с увеличенными (полными) дозами лизиноприла до 20 мг и амлодипина до 10 мг. Препарат может назначаться за 1 утренний или 2 приема в стандартных дозах в целях улучшения переносимости лечения и снижения риска побочных эффектов. В случае недостаточного эффекта рекомендуется одно- или двукратное комбинированное применение Экватора и Ко-Диротона в стандартных дозах. При полнодозовом комбинированном варианте лечения суточные дозы амлодипина, лизиноприла и ГХТ составляют 20, 10 и 12,5 мг соответственно (см. табл. 2). В связи с высокой вероятностью наличия окклюзирующего поражения сосудов больные с рефрактерной АГ подлежат более углубленному обследованию на предмет оценки возможности применения инвазивных и хирургических методов лечения. Ночной режим назначения амлодипина с лизиноприлом показан для применения в жаркую погоду или более эффективного контроля АД в утреннем периоде (см. табл. 2). Приведенные варианты применения комбинации амлодипина и лизиноприла соответствуют выявленным суточным профилям изменения АД (см. табл. 1) и подтверждают важность хронобиологического подхода при выборе антигипертензивной терапии. Накапливающиеся данные о необходимости учета циркадных колебаний АД при лечении больных АГ явно недооцениваются и пока не востребованы на практике. Возможно, теперь эта ситуация изменится после опубликования результатов проспективного хронотерапевтического исследования МАРЕС, в котором на основании длительного (более 5 лет) лечения под контролем СМАД большого (2156 человек) числа больных АГ удалось получить доказательства более значимого улучшения прогноза больных, в том числе в отношении снижения риска смерти, развития инфаркта миокарда и инсульта за счет назначения антигипертензивных препаратов на ночь и более выраженного снижения ночного АД [5]. Предложенное нами расширение временных интервалов при анализе СМАД с выделением значительно большего количества функционально обособленных периодов позволяет осуществлять подбор более эффективного и безопасного лечения больных, используя фармакодинамические преимущества лекарственных комбинаций, в частности амлодипина и лизиноприла, а также циркадного дозирования препаратов с учетом индивидуальных суточных профилей АД. Накопление клинического опыта применения индивидуальных вариантов лечения больных позволит повысить эффективность и безопасность фармакотерапии АГ.