Sposoby nefarmakologicheskoy profilaktiki tromboembolicheskikh oslozhneniy u patsientov s fibrillyatsiey predserdiy1

Abstract

Full Text

Несмотря на систему стратификации больных с мерцательной аритмией (МА) по степени риска тромбоэмболий (ТЭ), в рутинной клинической практике по-прежнему риск инсульта и системных эмболий недооценен [1–3, 8, 10]. В 2001 г. была предложена шкала CHADS2 [2], позволяющая прогнозировать риск ишемического инсульта (ИИ) для каждого больного: в 1 балл оцениваются такие факторы, как хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертония, возраст старше 75 лет и сахарный диабет, в 2 балла – ИИ, транзиторная ишемическая атака (ТИА) или системные эмболии в анамнезе. По количеству баллов к категории пациентов низкого и среднего риска относятся пациенты, имеющие 0 или 1 балл по шкале CHADS2. Пациентам низкого риска показана терапия ацетилсалициловой кислотой, для больных среднего риска возможен выбор между антикоагулянтами непрямого действия (АНД) (например, варфарином) и ацетилсалициловой кислотой. Больные, получившие 2 и более баллов, имеют абсолютные показания для терапии АНД (варфарином). По модифицированной шкале CHA2DS2-VASс [4] факторы риска (ФР) разделены на большие и клинически связанные, небольшие. К большим относятся предшествующие ИИ/ТИА/системные эмболии и возраст 75 лет и старше, а к небольшим – хроническая сердечная недостаточность или бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка до 40% и ниже, артериальная гипертония, сахарный диабет, возраст 65–74 года, женский пол и сосудистые заболевания (инфаркт миокарда, атеросклероз периферических артерий, атеросклероз аорты). Принципиальными изменениями в новой версии стали разделение возраста и оценка женского пола в качестве ФР. Больным с высоким риском тромбоэмболических осложнений (ТЭО), имеющим 1 большой или 2 небольших ФР, рекомендована терапия АНД. Больные с 1 небольшим ФР имеют средний риск ТЭО, и им рекомендована терапия АНД или ацетилсалициловой кислотой 75–325 мг. Пациентам с низким риском или отсутствием ФР возможно назначение ацетилсалициловой кислоты 75–325 мг. Таким образом, терапия непрямыми антикоагулянтами прочно заняла свое место в профилактике инсульта в группе пациентов с МА и ФР инсульта. В метаанализах, включивших 28 044 пациента, показано, что варфарин снижал риск инсульта на 37% (95% доверительный интервал – ДИ 23–48%), повышал абсолютный риск внутричерепных и больших кровотечений на 0,2% в год по сравнению с антиагрегантами, при этом достоверно снижал общую смертность на 26% и риск инсульта – на 64% при сравнении с плацебо [5, 6]. Несмотря на столь высокую эффективность, в реальной практике варфарин назначается не более 25% пациентов с МА и только 70% тех, кто считается «идеальным» кандидатом для лечения варфарином [6–8]. Это связано прежде всего с необходимостью частого мониторинга международного нормализованного отношения (МНО) и постоянного контроля со стороны врача, а также с большим числом пациентов, имеющих противопоказания к назначению варфарина [3, 9]. Среди достаточно большого списка противопоказаний для назначения варфарина абсолютными являются аллергия, активное кровотечение любой локализации, тромбоцитопения и геморрагический инсульт/внутричерепное кровоизлияние в анамнезе [10]. Все остальные состояния являются относительными противопоказаниями, требующими индивидуальной оценки соотношения риска и пользы. Основная опасность назначения АНД обусловлена развитием кровотечений, частота которых, по данным крупных исследований, составляет от 9 до 26,5%, из них больших – от 0,3 до 4,2% в год [6, 7]. Геморрагические осложнения подразделяются на большие и малые [7]. К большим кровотечениям относят фатальные, опасные для жизни и серьезные. Частота возникновения кровотечения напрямую зависит от интенсивности антикоагуляции, которую отражают значения МНО. По данным исследования SPIRIT [8], при каждом увеличении МНО на 0,5 единицы выше терапевтического диапазона риск геморрагического инсульта возрастает в 1,37 раза. Таким образом, АНД являются незаменимыми препаратами, эффективность которых доказана в профилактике ТЭО у больных с МА. Однако краеугольным камнем безопасности терапии варфарином является наблюдение больных, принимающих антикоагулянты, и обеспечение регулярного контроля МНО [10]. Обзор выполненных на сегодняшний день работ показал, что 90% тромбов в левом предсердии (ЛП) располагаются в ушке левого предсердия (УЛП) [1–3]. Анатомически УЛП представляет собой тубулярную структуру от 2 до 4 см в диаметре [11]. Снижение сократительной способности ЛП приводит к растяжению и дилатации полости, что способствует стазу крови и формированию тромбов в УЛП. Ряд исследований был посвящен вопросу изучения формирования тромбов в полостях сердца у пациентов с МА. Так, в одном исследовании среди 233 пациентов с МА, не принимавших варфарин, 34 (15%) имели тромбоз ЛП, при этом источником его образования у всех, кроме одного, было УЛП [12]. В аналогичном исследовании, включившем 272 пациента с МА неревматической природы, в 8% случаев встречались тромбы в УЛП [13]. Принимая во внимание широкую распространенность МА, приводящей к повышению смертности от инсульта и сердечной недостаточности, сложности антикоагулянтной терапии и повышенный риск кровотечений на этом фоне, анатомическую предрасположенность для формирования тромбов в УЛП, становится понятной идея имплантации устройства, окклюзирующего полость УЛП, предупреждения ТЭО при МА. На сегодняшний день для решения этой задачи разработано 2 подхода: хирургический, заключающийся в ампутации или наружной окклюзии УЛП, и чрескожный, использующий устройства для закрывания ушка эндоваскулярным способом [14]. Основу хирургического метода составляет один из 3 способов изоляции УЛП: простое зашивание ушка без ампутации, ушивание образовавшегося отверстия после иссечения, выполняемого как открытым доступом, так и из полости ЛП, с наложением швов либо посредством специального сшивающего (stepping) устройства. Хирургическая изоляция УЛП, как правило, проводится в рамках других больших оперативных вмешательств, в большинстве случаев не приводя к полному исключению его из кровообращения [12, 14]. Системы для эндоваскулярной изоляции УЛП Чрескожный подход для изоляции УЛП является более новым и более перспективным. В настоящий момент для коммерческого использования предложены 3 устройства – PLAATO, Watchman Device (WD), Amplatzer Cardiac Plug, различающиеся между собой как по структуре, так и по уровню доказательной базы в отношении эффективности и безопасности. Устройство РLAATO Первым устройством, которое было предложено для этих целей (2002 г.), было PLAATO (Percutaneous Left Atrial Appendage Occluder) – саморасправляющаяся нитиноловая рамка с фиксирующими краями, покрытая политетрафлюороэтиленом, установка которой проводится через межпредсердную перегородку посредством проводниковой системы под ультразвуковым, рентгенологическим и ангиографическим контролем [15]. Подобное устройство было использовано в двух проспективных нерандомизированных многоцентровых пилотных исследованиях, включавших 111 пациентов, имплантация не была проведена 3 пациентам ввиду наличия тромба в УЛП. При этом было зарегистрировано 7 значимых последствий у 5 пациентов и 9 серьезных побочных событий, непосредственно связанных с самой процедурой, включавших 4 случая выпота в перикарде, 3 из которых потребовали проведения перикардиоцентеза. В результате риск инсульта после имплантации был ниже (5 случаев инсульта за средний срок наблюдения 14,7 мес), чем прогнозируемый по шкале CHADS2 у лиц с аналогичным значением риска, и у 4 пациентов был зафиксирован тромбоз на самом устройстве, включая одного из двух, имевших ТИА [16]. При последующем наблюдении также были получены обнадеживающие данные – через 5 лет после имплантации было зафиксировано 7 смертельных исходов, 5 инсультов, 3 ТИА, 1 случай тампонады полости сердечной сорочки и 1 инфаркт миокарда. Согласно результатам исследования непосредственно с имплантацией был связан только случай тампонады сердца. Годичный риск инсульта составил 3,8%, т.е. на 42% ниже прогнозируемого (6,6% в год) по шкале CHADS2 [17]. Несмотря на эти данные, в 2006 г. компания-производитель полностью прекратила дальнейшие исследования и производство устройства из-за внутренних финансовых соображений. Устройство WD WD (Atritech, USA) представляет собой нитиноловую рамку с фиксирующими краями и полиэстеровым покрытием размером от 21 до 33 мм в диаметре, имплантируемую транссептальным доступом с помощью катетерной проводниковой системы с установкой в устье УЛП под контролем флюороскопии и чреспищеводной эхокардиографии (ЭхоКГ) [18–20]. Пилотное исследование, выполненное в 2007 г., показало безопасность использования нового имплантируемого устройства WD и возможность проведения альтернативной нефармакологической профилактики ТЭО [18]. В данном исследовании была выполнена имплантация WD 66 пациентам. Средний период наблюдения составил 740±341 день. На 45-й день в 93% случаев постановки устройства была отмечена успешная изоляция УЛП. У 2 пациентов была зафиксирована эмболизация устройства, успешно устраненная эндоваскулярным доступом. У всех последующих больных (установка модифицированной модели WD) случаев эмболизации не было. Среди осложнений было 2 тампонады сердца, леченные консервативно, хирургического вмешательства потребовали 1 случай воздушной эмболии устройства и 1 случай повреждения устройства во время процедуры. У 2 пациентов была ТИА, ни одного случая инсульта за все время наблюдения отмечено не было. Результаты первого крупного рандомизированного исследования PROTECT AF с использованием устройства WD были доложены в марте 2009 г. на конференции Американской коллегии кардиологов [19]. В PROTECT AF изучали 707 пациентов из 59 центров США и Европы с распределением в соотношении 2:1 (устройство/контроль). В исследование были включены пациенты от 18 лет с пароксизмальной, персистирующей или постоянной формой МА, с 1 и более баллами по шкале CHADS2 (предшествующий инсульт или ТИА, хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет, артериальная гипертония, возраст 75 лет и старше). Пациентам проводилась чреспищеводная ЭхоКГ через 45 дней, 6 мес и 1 год, 2 раза в год на протяжении 5 лет – оценка клинического состояния, регулярная оценка МНО проводилась на всем протяжении терапии варфарином. Противопоказаниями для имплантации WD считались другие состояния, требующие постоянного приема варфарина, фракция выброса левого желудочка менее 30%, тромб в УЛП, спонтанное эхо-контрастирование по данным чреспищеводной ЭхоКГ за 2 сут до имплантации устройства, высокий риск открытого овального окна, значимый митральный стеноз (менее 1,5 см2), опухоль сердца, осложненная атероматозная бляшка, расположенная в дуге или нисходящей части аорты [19]. После рандомизации пациенты начинали терапию варфарином (241 пациент) либо им проводилась имплантация устройства Watchman (408 успешных имплантаций), при этом терапия варфарином продолжалась до 45-го дня с целью достижения полной эпителизации. При условии полного закрытия УЛП или наличии остаточного краевого потока менее 5 мм в ширину на 45-й день прием варфарина был отменен с переводом на комбинацию ацетилсалициловой кислоты (81–325 мг) и клопидогрела 75 мг до 6-месячного срока, далее была продолжена монотерапия ацетилсалициловой кислотой. В контрольной группе пациенты получали варфарин на протяжении всего исследования (целевой уровень МНО поддерживался на уровне от 2 до 3), мониторинг МНО проводился терапевтом каждые 2 нед на протяжении 6 мес и по крайней мере 1 раз в месяц в последующем [19]. В ходе исследования 21 пациент, относившийся к группе вмешательства, и 18 человек из группы контроля умерли. Причиной смерти в группе вмешательства в 2 случаях стал инсульт, в 4 – другие сердечно-сосудистые или неизвестные причины, в 15 – иные причины. Ни одна из смертей не имела отношения к имплантированному устройству. В группе контроля вследствие инсульта умерли 6 пациентов, по другой сердечно-сосудистой или неизвестной причине – 6, по иным причинам – 6. Совокупный показатель смертности в группе вмешательства и группе контроля был равен 3,0% (95% ДИ 1,3–4,6) против 3,1% (95% ДИ 0,8–5,4) на 1-м году и 5,9% (95% ДИ 2,8–8,9) против 9,1% (95% ДИ 4,2–14,1) ко 2-му году соответственно [19]. Уровень событий, отражающий главную эффективность, был 1,9 на 100 человеко-лет в группе успешно леченных пациентов (95% ДИ 1,0–3,2), прекративших прием варфарина в группе вмешательства в сравнении с 4,6 на 100 человеко-лет (95% ДИ 2,6–6,8) в группе контроля (относительный риск 0,4, 95% ДИ 0,19–0,91) [19]. Частота развития ИИ оказалась выше в группе вмешательства. У 1 пациента произошел инсульт после рандомизации, но до процедуры имплантации; среди 5 пациентов, у которых произошло острое нарушение мозгового кровообращения, имевшее непосредственную связь с процедурой имплантации, 3 имели непродолжительные остаточные явления, 2 умерли. Геморрагические инсульты случались реже в группе вмешательства. Пять из шести геморрагических инсультов в контрольной группе были фатальными, при этом уровень МНО у всех находился в терапевтическом диапазоне. Геморрагический инсульт у 1 пациента в группе вмешательства произошел в 45-дневный срок после имплантации на фоне приема варфарина, инсульт привел к смерти больного [19]. Самым частым событием из категории основных по безопасности в группе вмешательства стал значимый выпот в перикарде (потребовавший чрескожного или хирургического дренирования), который был зарегистрирован у 22 (4,8%) пациентов. Из них 15 был проведен перикардиоцентез, 7 – хирургическое вмешательство. Ни один пациент с выпотом в перикарде не умер, хотя сроки их госпитализации удлинились в среднем на 4 сут. Следует отметить, что частота развития выпота в перикарде зависела от опыта оперирующего хирурга. Так, среди 542 пациентов, которым проводилась попытка установки устройства (включая 93 нерандомизированных), значимый выпот определяли у 7,1% больных (11 случаев на 154 имплантации) после первых 3 имплантаций для каждого центра и в 4,4% (17 случаев на 388 имплантаций) среди всех последующих. Эмболизация устройства случилась у 3 пациентов. Один случай был верифицирован во время процедуры, 2 – при проведении чреспищеводной ЭхоКГ на 45-й день. В 2 случаях потребовалось хирургическое вмешательство, еще 1 эмболизация была устранена чрескожно с использованием сосудистой петли [19]. Главным в ходе проведенного анализа стал вывод о том, что имплантация устройства WD показала себя не менее эффективной, чем терапия варфарином (относительный риск 0,62, 95% ДИ 0,33–1,17) в отношении предупреждения всех инсультов, сердечно-сосудистой смерти и системной эмболии. Дополнительный анализ структуры и частоты осложнений [20] при имплантации устройства WD показал, что безопасность этой процедуры, как и других эндоваскулярных вмешательств, во многом зависит от опыта оперирующего хирурга. По мере накопления практического опыта по имплантации устройства WD частота осложнений прогрессивно уменьшается [20]. В современных клинических рекомендациях по фибрилляции предсердий именно система WD рассматривается как наиболее изученная альтернатива фармакологической профилактике ТЭО [2, 3]. Система Amplatzer Устройства Amplatzer для закрытия овального окна и дефектов межпредсердной перегородки ассоциированы с низкой частотой ТЭО и относительной простотой применения. Это послужило толчком для их применения при эндоваскулярной изоляции УЛП. Однако применение подобных септальных окклюдеров с данной целью приводило к частой эмболизации устройства [21]. Для решения данной проблемы в 2008 г. была предложена специально разработанная модифицированная система для закрытий УЛП – Amplatzer Cardiac Plug [22]. Дистальная часть устройства соединена с проксимальной с помощью специального переходника, что позволяет при необходимости удалять или репозиционировать систему до момента финальной фиксации. До настоящего момента были проведены лишь одноцентровые нерандомизированные исследования, а также регистры, в которых показана высокая эффективность и низкая частота осложнений при установке данной системы. Первая имплантация устройства в США была проведена в июне 2010 г., имеются описания единичных случаев в странах Восточной и Западной Европы [22–25]. Существует опыт применения данной системы в Российской Федерации. В июле 2011 г. в отделении рентгенохирургических методов диагностики и лечения Института хирургии им. А.В.Вишневского были проведены процедуры имплантации устройства Amplatzer двум пациентам с постоянной формой фибрилляции предсердий и противопоказаниями к приему антикоагулянтов (http://www.minzdravsoc.ru/health/high-tech/44), с 2012 г. данная система имплантируется в ИКК им. А.Л.Мясникова ФБГУ РКНПК под руководством профессоров М.Я.Руды и А.Н.Самко. С мая 2010 г. проводится исследование NCT01118299, в котором сравнивается эффективность системы Amplatzer Cardiac Plug в профилактике ТЭО по сравнению со стандартной терапией варфарином [26]. Другие системы В 2006 г. представлены результаты экспериментального применения системы II поколения для изолирования УЛП, состоящей из двух жестких титановых трубок и двух нитиноловых сеточек. Показан благоприятный профиль эффективности и безопасности, однако дальнейших сообщений по применению данной системы не было [27]. Имеются также начальные описания еще трех систем, которые находятся в процессе изучения на животных моделях и еще очень далеки от возможного клинического применения [28–30]. Таким образом, устройства для нефармакологической профилактики ТЭО у пациентов с фибрилляцией предсердий открывают новые перспективы в развитии данной, чрезвычайно актуальной для современной кардиологии, проблемы.