Faktory mikro i makroorganizma, vliyayushchie na effektivnost' antikhelikobakternoy terapii

Full Text

Введение На сегодняшний день инфекция Helicobacter pylori считается важнейшим этиопатогенетическим фактором развития хронического гастрита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, MALT-лимфомы, а также аденокарциномы желудка. Помимо этого, за последние десятилетия появился ряд исследований, демонстрирующих возможную прямую или опосредованную ассоциацию инфекции H. pylori с развитием идиопатической железодефицитной анемии, а также идиопатической тромбоцитопенической пурпуры [1]. С момента принятия первых рекомендаций по лечению инфекции H. pylori Национальными институтами здоровья США прошло почти 20 лет. С тех пор антихеликобактерная терапия (АХТ), включающая в себя комбинацию антибактериальных препаратов (АБП) в сочетании с антисекреторным средством, рассматривается как безальтернативная основа лечения H. pylori-ассоциированных заболеваний [1, 2]. Однако современный этап клинического применения АХТ характеризуется рядом негативных тенденций и в первую очередь снижением эффективности классической тройной схемы эрадикационной терапии [1, 3, 4]. Если в середине 1990-х годов эффективность данной схемы АХТ составляла 90%, то в настоящее время во многих регионах мира она редко превышает 60% [4]. В свою очередь, даже применение схем 2-й линии АХТ, а также альтернативных не дает 100% уверенности в эффективности лечения. Так почему же схемы АХТ, гарантирующие стабильно максимальный уровень эрадикации микроорганизма, отсутствуют в принципе? Исследованиями последних десятилетий было показано, что на эффективность АХТ может оказывать влияние целый ряд гетерогенных факторов (см. таблицу), которые в целом можно разделить на две основные группы: факторы микроорганизма (бактерия) и факторы макроорганизма (пациента). При этом в клинической практике нередки случаи, когда у одного пациента имеется сочетание сразу нескольких независимых факторов, существенно снижающих эффективность проводимой АХТ [5]. Факторы микроорганизма Резистентность к АБП. На настоящий момент резистентность H. pylori к АБП рассматривается как главный фактор, негативно влияющий на эффективность разных схем АХТ [1, 4–6]. Главной причиной столь драматичного роста антибиотикорезистентности H. pylori можно считать бесконтрольный и подчас необоснованный прием антибактериальных средств в популяции [4]. Согласно литературным данным распространенность устойчивых штаммов H. pylori растет во всем мире [1, 3–5, 7]. В настоящее время спектр резистентности H. pylori охватывает фактически все препараты, используемые в целях эрадикации микроорганизма. При этом среди антибиотиков, применяемых в схемах 1-й линии АХТ, наиболее остро стоит проблема резистентности к метронидазолу и кларитромицину, в то время как устойчивость к амоксициллину и тетрациклину остается на довольно низком уровне [5, 7]. Так, согласно систематическому обзору V.De Francesco и соавт. (2010 г.) в общемировой популяции отмечаются следующие показатели резистентности H. pylori к основным антибиотикам, применяемым в схемах эрадикационной терапии [7]: кларитромицин – 17,2% (95% доверительный интервал – ДИ 16,5–17,9); метронидазол – 26,7% (95% ДИ 25,2–28,1); амоксициллин – 11,2% (95% ДИ 9,6–12,7); левофлоксацин – 16,2% (95% ДИ 14,4–18); тетрациклин – 5,9% (95% ДИ 4,7–7,1); рифабутин – 1,4% (95% ДИ 0,81–9); полирезистентность – 9,6% (95% ДИ 8,5–10,7). К сожалению, в России на текущий момент отсутствуют конкретные данные федерального уровня касательно антибиотикорезистентности H. pylori. Ориентируясь на доступные литературные данные в этом направлении, можно сделать вывод, что показатель резистентности H. pylori к кларитромицину в России, по обобщенным данным, приближается к рубежу в 20%, а резистентность к метронидазолу уже давно превышает 50% [1, 3, 8]. Стоит отметить, что в настоящий момент большинством исследователей отмечено, что резистентность к кларитромицину имеет более высокую клиническую значимость по сравнению с резистентностью к метронидазолу [2, 5, 6]. Этот факт находит свое отражение в консенсусе Маастрихт IV, рекомендующем дифференцированный подход к назначению схем АХТ в зависимости от показателя кларитромициновой резистентности в популяции [9]. Подтверждением этой позиции являются результаты метаанализа L.Fischbach, E.Evans (2007 г.), включившего 93 исследования. Так, в случае резистентности H. pylori к кларитромицину эффективность тройной терапии (ингибитор протонной помпы – ИПП + кларитромицин + амоксициллин) снижается на 66,2% (95% ДИ 58,2–74,2). В свою очередь, эффективность тройной терапии с метронидазолом (ИПП + кларитромицин + метронидазол) уменьшается на 35,4% (95% ДИ 25,4–45,4) при резистентности к кларитромицину и лишь на 18,7% (95% ДИ 13,4–24,0) в случае резистентности к метронидазолу [10]. Высокая бактериальная нагрузка. Некоторые исследования показали, что высокая бактериальная нагрузка является существенным фактором риска неэффективности стандартных схем АХТ [11]. Во многом это может быть определено более высокой вероятностью присутствия на момент начала антибактериальной терапии резистентных штаммов [5]. Одним из широко применяемых методов определения бактериальной нагрузки является 13С-уреазный дыхательный тест (УДТ). Считается, что значение D, превышающее 35% по сравнению с исходным (D over baseline, DOB) при проведении УДТ, может указывать на высокий риск неудачи АХТ [5]. Тем не менее стоит отметить, что в некоторых исследованиях не было установлено достоверной корреляционной связи между показателями УДТ и терапевтическим исходом [12]. Низкая вирулентность штамма бактерии. Существуют данные, свидетельствующие, что некоторые факторы вирулентности H. pylori могут опосредовать чувствительность бактерий к антибактериальной терапии. Некоторые исследования показали, что высоковирулентные CagA-позитивные штаммы H. pylori являются более восприимчивыми к антибиотикам по сравнению с CagA-отрицательными штаммами. Кроме того, присутствие аллеля VacA s1m1 также увеличивает чувствительность бактерии по сравнению с аллелем VacA s2m2 [13]. Такая вариабельность чувствительности микроорганизма к антибиотикам может быть опосредована более активным делением CagA-позитивных и VacA s1m1-штаммов бактерии. Реактивация кокковых форм H. pylori в спиралевидные. Кокковые формы H. pylori рассматриваются как естественный эволюционный этап спиралевидных H. pylori. Трансформация бактерий в кокковую форму может происходить при неблагоприятных воздействиях факторов окружающей среды (рН, температура), а также при нерациональном применении антибиотиков [1, 5]. Кокковые формы H. pylori утрачивают ферментативную активность и способность к делению, тем самым создаются благоприятные условия для их сохранения в просвете кишечника, а также во внешней среде, откуда они могут передаваться человеку фекально-оральным путем [14]. В желудке происходит реактивация кокковых форм в активные спиралевидные формы с последующей колонизацией слизистой оболочки органа. Главным образом клиническое значение кокковых форм обусловлено их невосприимчивостью к АБП, которые действуют только на активно делящиеся микроорганизмы [15]. Факторы макроорганизма (пациента) Низкий комплаенс пациента. Несоблюдение пациентом правил приема АХТ является нередкой причиной неэффективности лечения [4, 5, 8, 16]. К сожалению, данная проблема является достаточно актуальной для российского контингента пациентов. Еще 20 лет назад D.Graham и соавт. продемонстрировали, что пациенты с хорошим комплаенсом имеют более высокую эффективность АХТ (96%) по сравнению с пациентами с низким комплаенсом (69%) [17]. При этом главной причиной снижения комплаенса является развитие побочных эффектов на фоне применения АХТ. Актуальность этой проблемы определена не только тем, что все схемы АХТ первой линии включают сразу два АБП в высоких дозах, но и длительностью самого курса лечения, который может составлять до 14 дней [16]. Частота побочных эффектов при использовании различных схем АХТ весьма вариабельна. По данным зарубежных авторов в исследованиях, где назначалась 7-дневная схема АХТ, частота побочных проявлений достигала 41%, а у 3–10% больных служила причиной отмены лечения [18]. В свою очередь, пролонгация курса АХТ до 10–14 дней, как правило, сопровождается развитием побочных проявлений в более чем половине случаев [5]. Таким образом, профессионализм врача, его способность к убеждению пациента, строительству доверительных отношений имеет фундаментальное значение в контексте терапевтического успеха АХТ. Гиперсекреция соляной кислоты. Как известно, активность различных антибиотиков in vitro значительно уменьшается или полностью нивелируется в условиях in vivo при очень низких значениях рН желудочного сока. Во многом этот факт объясняет необходимость включения ИПП в схемы АХТ. В то же время, мы сегодня знаем, что H. pylori находится в нереплицирующемся, но жизнеспособном состоянии (т.е. становятся фенотипически резистентной), когда окружающая его среда имеет pH от 3 до 6 [19]. Повышение pH выше 6 дает бактериям возможность перейти в репликативное состояние, когда они становятся чувствительными к амоксициллину и кларитромицину. При таких же значениях рН отмечается наибольшая устойчивость (максимальный период полураспада) амоксициллина и кларитромицина. В пользу указанных выше наблюдений следует отнести и 5,4% преимущество в эффективности АХТ у лиц с нормацидностью на момент начала приема эрадикационной схемы относительно пациентов лиц с исходно избыточным кислотообразованием [20]. Таким образом, пациенты, страдающие заболеваниями, ассоциированными с гиперсекрецией соляной кислоты (синдром Золлингера–Эллисона, идиопатическая гиперсекреция соляной кислоты, системный мастоцитоз), как правило, имеют более низкую эффективность стандартных схем эрадикационной терапии [5, 21, 22]. Полиморфизм гена CYP2C19. С учетом значимости ИПП в схемах АХТ принципиальным вопросом являются фенотипические отличия в метаболизме данного класса препаратов. Основным путем метаболизма ИПП является энзимная система цитохрома Р-450 в печени, с участием двух ее изоформ – CYP2C19 (преимущественно) и CYP3A4 [23]. Скорость метаболизма, а соответственно и эффективность ИПП в первую очередь детерминирована полиморфизмом гена, кодирующего изоформу CYP2С19 [23, 24]. В зависимости от типов мутаций CYP2С19 популяцию можно подразделить на три фенотипические группы [25]: 1. «быстрые» метаболизаторы (гомозиготы, нет мутаций): • wt/wt (CYP2C19*1/*1); 2. «промежуточные» метаболизаторы (гетерозиготы, мутация в одной аллели): • wt/m1 (CYP2C19*1/*2); • wt/m2 (CYP2C19*1/*3); 3. «медленные» метаболизаторы (мутация в обеих аллелях): • m1/m1 (CYP2C19*2/*2); • m1/m2 (CYP2C19*2/*3); • m2/m2 (CYP2C19*3/*3). Пациенты с фенотипом «быстрых» метаболизаторов осуществляют быстрый метаболизм ИПП, а следовательно антисекреторный эффект от приема ИПП у них имеет меньшую выраженность, чем у пациентов с фенотипами «промежуточных» и «медленных» метаболизаторов [23, 25]. В контексте АХТ разница в антисекреторном эффекте может определить более низкий уровень эрадикации H. pylori у «быстрых» метаболизаторов [4, 5, 24, 25]. Так, в метаанализе S.Padol и соавт. (2006 г.) была продемонстрирована более высокая эффективность АХТ у пациентов с фенотипами «медленных» (88,9%) и «промежуточных» (82,7%) метаболизаторов по сравнению с «быстрыми» (70,9%) (рис. 1) [26]. Поскольку молекулярно-генетические исследования малодоступны практикующему врачу в клинической практике, заподозрить «быстрых» метаболизаторов можно, ориентируясь на сохранение болевого абдоминального синдрома на 3–4-е сутки от начала терапии ИПП, а также медленную эндоскопическую динамику при эпителизации эрозий и рубцевании язвенных дефектов у пациента. В свою очередь недостаточность антисекреторного эффекта от проводимой терапии ИПП можно верифицировать методом 24-часовой внутрижелудочной рН-метрии. Применение двойных доз ИПП у «быстрых» метаболизаторов не всегда позволяет рассчитывать на терапевтический успех [5]. В этой связи перспективно использовать представителей ИПП, которые отличаются минимальной зависимостью от фенотипически-детерминированных вариантов печеночного метаболизма: рабепразол и эзомепразол. Рабепразол преимущественно метаболизируется неэнзиматическим путем, за счет чего менее зависим от полиморфизма гена СYР2С19 [23, 25]. Эзомепразол является S-энантиомером омепразола, это свойство в рамках феномена стереоселективности обусловливает его более медленную биотрансформацию системой цитохрома Р-450 в отличие от рацемата (омепразола) [23]. Полиморфизм гена IL-1b. Интерес к провоспалительному цитокину IL-1b в контексте эффективности АХТ обусловлен широкой вариабельностью биологической активности данного цитокина и в первую очередь его способностью ингибировать продукцию соляной кислоты париетальными клетками желудка. К сегодняшнему дню известно, что IL-1b является одним из самых сильных среди известных ингибиторов кислотной продукции [27]. Таким образом, полиморфизм гена IL-1b может детерминировать различный антисекреторный эффект данного цитокина. В настоящий момент наиболее изучен биаллельный полиморфизм IL-1b в позиции –511, который представляется заменой цитозина на тимин (С→T). Доказано, что полиморфные варианты гена IL-1b являются высокопродуцирующими IL-1b [27]. У лиц, гомо- (Т/Т) или гетеро- (С/Т) зиготных по высокопродуцирующему аллелю IL-1b, продуцируется в 4 и 2 раза соответственно больше этого цитокина, чем у лиц, гомозиготных по немутантному аллелю (С/C) этого гена [27, 28]. Проведенные к настоящему времени исследования зарубежных авторов констатируют, что полиморфизм гена IL-1b–511 существенно влияет на эффективность АХТ: при наличии Т-аллеля процент эрадикации выше. Так, согласно обзору M.Sugimoto и соавт. (2009 г.) эффективность АХТ при генотипе IL-1b–511 С/C составляет 77,4% (95% ДИ 71,9–92,3), что значительно ниже по сравнению с генотипами C/T и T/T (87,2%; 95% ДИ 84,5–89,5, p=0,0002) (рис. 2) [29]. Аналогичные результаты были продемонстрированы в нашем исследовании, проведенном в смешанной популяции пациентов Москвы и Московской области [30]. Полиморфизм гена MDR1. Как известно, на абсорбцию многих пероральных лекарств может влиять полиспецифичный АТФ-зависимый эффлюксный транспортер – Р-гликопротеин (P-гп). Последний, осуществляя эффлюкс ксенобиотиков из цитозоля через плазматическую мембрану в межклеточное пространство, является важным компонентом гомеостаза клетки. ИПП являются субстратом P-гп, ввиду чего активность последнего может влиять на эффективность антисекреторной терапии, а, следовательно, успешность АХТ [31]. Экспрессия и функциональная активность P-гп определяется полиморфизмом гена MDR1 (ABCB1), который кодирует данный белок. Наиболее изученной вариацией данного гена является однонуклеотидный полиморфизм в позиции 3435 экзона 26 [31, 32]. Считается, что генотипы MDR1 3435 С/T и С/С характеризуются высоким и умеренным уровнем экспрессии P-гп на апикальном полюсе мембран энтероцитов кишечника. В свою очередь генотип MDR1 3435 T/T ассоциирован с низким уровнем экспрессии P-гп, что обуславливает более высокий уровень абсорбции лекарственного вещества в системный кровоток по сравнению с генотипами С/T и С/С (рис. 3) [32]. Исследований, посвященных оценке влияния полиморфизма гена MDR1 на эффективность АХТ, не так много. В работе B.Gawronska-Szklarze и соавт. (2005 г.) генотип MDR1 3435 T/T был ассоциирован с более высоким уровнем эрадикации H. pylori, чем генотип C/C [33]. Однако в исследовании T.Furata и соавт. (2007 г.) были получены противоположные результаты. Так, генотип MDR1 3435 T/T характеризовался более низкой частотой эрадикации H. pylori (67%), по сравнению с генотипами C/T (81%) и C/C (82%) [34]. Скорее всего, гетерогенность полученных результатов может быть обусловлена различным влиянием полиморфизма гена MDR1 на фармакокинетику лекарственных средств у европеоидов и азиатов [34]. Кроме того, нельзя исключать, что на экспрессию P-гп могут влиять параллельные однонуклеотидные полиморфизмы в других локусах гена MDR1. Избыточная масса тела/ожирение. В исследовании M.Abdullahi и соавт. (2008 г.) была выявлена достоверная ассоциация между низкой эффективностью АХТ и избыточной массой тела или ожирением у пациентов без сахарного диабета. Так, эффективность АХТ у этой категории больных составила 55,0% по сравнению с 85,4% у лиц с индексом массы тела менее 25 кг/м2 (отношение шансов – ОШ 4,77; 95% ДИ 1,64–13,87, р<0,005) [35]. Механизмы влияния избыточной массы тела и ожирения на эффективность АХТ являются темой для дискуссий, скорее всего, подобные взаимосвязи могут быть объяснены изменением параметров фармакокинетики (увеличение объема распределения) лекарственных средств и в первую очередь антибиотиков. Сахарный диабет. В ряде исследований было выявлено негативное влияние сопутствующего сахарного диабета (как типа 1, так и типа 2) на эффективность АХТ. Так, в сравнении с контрольными группами эффективность АХТ у этой категории больных, как правило, на 30% ниже [36, 37]. Вероятнее всего, это обусловлено диабетической ангиопатией слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, приводящей к нарушению абсорбции АБП. Помимо этого, пациенты с сахарным диабетом более склонны к бактериальным инфекциям, а, следовательно, чаще применяют антибиотики, провоцируя формирование резистентных штаммов H. pylori [37]. Курение. Накопленные данные свидетельствуют, что курение негативно влияет на эффективность АХТ [38, 39]. В частности в метаанализе T.Suzuki и соавт. (2006 г.) было продемонстрировано, что эффективность АХТ на 8,4% выше (95% ДИ 3,3–13,5%, р<0,01) у некурящих лиц. В свою очередь ОШ неудачи АХТ у курильщиков составило 1,95 (95% ДИ 1,55–2,45, р<0,01) [39]. Истинная причина снижения эффективности АХТ у этой категории пациентов неизвестна. Считается, что курение может приводить к снижению желудочного кровотока и секреции слизи, тем самым снижая доставку антибиотиков в слизистую оболочку желудка [5]. Другим возможным объяснением негативного влияния курения на эффективность АХТ может являться тот факт, что курение приводит к гиперсекреции соляной кислоты, которая, в свою очередь, снижает показатели активности и стабильности антибиотиков. Заключение Таким образом, эффективность АХТ зависит от достаточно широкого спектра гетерогенных причин. Безусловно, главным фактором, влияющим на эффективность назначенного лечения, можно назвать рост антибиотикорезистентности H. pylori к основным препаратам, используемым в схемах АХТ первой линии. С учетом того, что молекулярно-генетические исследования малодоступны практикующему врачу, приоритетными задачами клинициста для обеспечения оптимального уровня эффективности АХТ у индивидуального пациента являются достижение высокой комплаентности лечения в сочетании с корректным назначением АХТ. Помимо этого, целесообразно выявлять пациентов, входящих в группу риска неудачи АХТ: курящие пациенты, больные с избыточной массой тела, сопутствующим сахарным диабетом и заболеваниями, ассоциированными с гиперсекрецией соляной кислоты. Для достижения наивысшей эффективности АХТ у этих категорий пациентов оправдана тактика максимальной оптимизации лечения: пролонгация протокола АХТ до 14 дней, использование двойных доз ИПП, а также более передовых представителей ИПП (рабепразол, эзомепразол) и добавление препарата висмута в схему лечения.

About the authors

D. N Andreev

Yu. A Kucheryavyy

References

Supplementary files