Kak lechit' infektsiyu Helicobacter pylori segodnya, aktual'na li klassicheskaya troynaya terapiya s klaritromitsinom?

Full Text

Инфекция Helicobacter pylori считается важнейшим этиопатогенетическим звеном развития хронического гастрита (тип В), дуоденита (гастродуоденита), язвенной болезни (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), MALT-лимфомы и некардиального рака желудка [1–3]. Актуальность поднятого вопроса стоит довольно остро, что продиктовано статистическими данными. Так, на начало XXI в. инфекция H. pylori относится к наиболее распространенным хроническим инфекциям человека и встречается у 80–90% жителей развивающихся стран Азии и Африки, у 40–70% жителей Восточной Европы, Южной Америки и у 25–30% населения развитых стран Европы и Северной Америки [4]. С целью содействия междисциплинарным исследованиям патогенеза H. pylori-ассоциированных заболеваний в 1987 г. была основана Европейская группа по изучению инфекции H. pylori – European Helicobacter pylori Study Group (EHSG) [5, 6]. С тех пор под патронажем EHSG был организован ряд согласительных конференций с участием ведущих экспертов, в рамках которых на основе стандартов доказательной медицины вырабатывались подходы к диагностике и лечению H. pylori-ассоциированных заболеваний, были разработаны следующие рекомендации: Маастрихт II (2000 г.), Маастрихт III (2005 г.) и, наконец, последний пересмотр Маастрихт IV (2010 г.) [5–7]. Рекомендации консенсуса Маастрихт III Особенно актуальными всегда стояли аспекты эрадикационной терапии H. pylori. В соответствии с рекомендациями консенсуса Маастрихт III в качестве эрадикационной терапии 1-й линии регламентировалась тройная терапия, включающая ингибитор протонной помпы (ИПП), кларитромицин (Клацид®) и амоксициллин (Флемоксин Солютаб), при условии, что в регионе первичная резистентность к кларитромицину не превышает 20%. В соответствии с новым консенсусом большой акцент при выборе схемы должен основываться на данных о резистентности штаммов H. pylori к кларитромицину в регионе, так как рост резистентности штаммов H. pylori к кларитромицину связывают со снижением эффективности стандартных схем эрадикационной терапии [7]. Тенденция к росту резистентности H. pylori к кларитромицину четко прослеживается в странах Европы: общая резистентность к кларитромицину в этой части света увеличилась с 9% (1998 г.) до 17,6% (2008–2009 гг.) [8, 9]. Поэтому в регионах с низкой резистентностью H. pylori к кларитромицину в соответствии с консенсусом Маастрихт IV в качестве эрадикационной терапии 1-й линии рекомендуется та же классическая схема тройной терапии. В регионах же с высокой резистентностью H. pylori к кларитромицину в качестве эрадикационной терапии 1-й линии рекомендуется квадротерапия с препаратами висмута (ИПП + метронидазол + тетрациклин + висмута трикалия дицитрат). К счастью, имеющиеся последние данные по резистентности H. pylori к кларитромицину в России позволяют сделать заключение, что ее уровень невысокий и не превышает 8% (см. таблицу) [10–13]. Это означает, что стандартная схема с кларитромицином и ИПП в настоящее время рекомендуется в качестве стартовой терапии инфекции H. pylori в России. Интересно, что кларитромицин рекомендован в качестве основного компонента стандартной тройной терапии в России, Европе, Азии и США не случайно [7, 14–16]. Как известно, кларитромицин создает высокие концентрации в тканях и проникает в слизистую желудка [17]. Кларитромицин превосходит другие макролидные антибиотики и метронидазол по активности против H. pylori [17], и это преимущество сохраняется как в нейтральной, так и кислой среде [18]. Наконец, фармакокинетические исследования показывают, что совместное использование кларитромицина с ИПП приводит к увеличению его концентрации в слизистой оболочке желудка в 10–25 раз [19]. Отметим, что в нашей стране есть несколько публикаций о возможности использовать в качестве макролида препарат джозамицин. Однако, несмотря на то что джозамицин имеет зарегистрированное показание к «эрадикационной терапии инфекции H. pylori», мы считаем эту схему недостаточно обоснованной для рекомендаций, так как она требует больше рандомизированных сравнительных исследований эффективности и безопасности и не упоминается в рекомендациях консенсуса Маастрихт IV. Стоит также отметить, что в ряде стран, например во Франции, препараты висмута запрещены, поэтому как альтернативу 1-й линии терапии стоит рассматривать «последовательную» эрадикационную терапию (первые 5 дней: ИПП + амоксициллин, последующие 5 дней: ИПП + кларитромицин + тинидазол/метронидазол) или квадротерапию, не содержащую препаратов висмута (ИПП + кларитромицин + амоксициллин + метронидазол). «Последовательная» эрадикационная терапия – это в своем роде инновационная схема, не обсуждавшаяся в рамках консенсуса Маастрихт III. В серии клинических исследований, проведенных в Италии и Испании, в каждое из которых входило не менее 100 пациентов, «последовательная» эрадикационная терапия показала очень многообещающие результаты с уровнем эрадикации от 91 до 95% [20–23]. В консенсусе Маастрихт III было постулировано, что замена амоксициллина на метронидазол в схемах тройной терапии имеет некоторые преимущества, однако целесообразна в регионах с низкой резистентностью штаммов микроорганизмов к метронидазолу. Экспертный совет согласительного совещания 2010 г. при обсуждении данного вопроса сделал вывод, что замена указанных антибиотиков не дает каких-либо преимуществ, так как их эффективность в схемах тройной терапии эквивалентна. Стоит отметить, что включение метронидазола в схемы эрадикационной терапии в нашей стране абсолютно неоправданно, так как критический порог резистентности H. pylori к этому антибиотику (40%) в России уже давно преодолен [24]. В консенсусе от 2005 г. уже было утверждение, что 14-дневная терапия с кларитромицином обеспечивает несколько более высокую частоту эрадикации (до 12%), нежели 7-дневная. Однако определено, что в среднем пролонгация тройной терапии с 7 до 10–14 дней повышает уровень эрадикации лишь на 5%. Терапией 2-й линии согласно консенсусу Маастрихт III являлась схема квадротерапии на основе препаратов висмута. В соответствии с последним консенсусом эта схема 2-й линии также является приоритетной для регионов с низкой резистентностью штаммов H. pylori к кларитромицину, а в качестве альтернативы выдвигается тройная терапия с левофлоксацином (ИПП + амоксициллин + левофлоксацин). Что же касается регионов с высокой резистентностью штаммов H. pylori к кларитромицину, то согласно консенсусу Маастрихт IV терапией 2-й линии при неэффективности квадротерапии 1-й линии является тройная терапия с левофлоксацином (ИПП + амоксициллин + левофлоксацин). Однако экспертный совет предостерегает о необходимости учитывать растущий уровень резистентности к левофлоксацину, который может в будущем поставить под угрозу эффективность данной схемы [7]. Как и предлагалось экспертами консенсуса Маастрихт III, лечение после неудачи двух курсов терапии должно основываться на определении индивидуальной чувствительности микроорганизма к антибиотикам. Это положение в согласительном совещании 2010 г. осталось без изменений как для регионов с низкой резистентностью штаммов H. pylori к кларитромицину, так и с высокой. Рекомендации консенсуса Маастрихт IV В рамках блока лечения инфекции H. pylori экспертный совет консенсуса Маастрихт IV рассматривал некоторые положения, не обсуждавшиеся детально во время консенсуса 2005 г. Так, рассматривались возможности по оптимизации эффективности классической 3-компонентной схемы эрадикационной терапии с кларитромицином. Было выдвинуто утверждение, что назначение ИПП в высоких дозах (2 раза в сутки) повышает эффективность тройной терапии на 8%, подчеркивались преимущества ИПП последних поколений (рабепразол, эзомепразол) перед омепразолом. Обсуждались перспективы включения пробиотиков и пребиотиков в стандартные схемы эрадикационной терапии. В целом было показано, что некоторые пробиотики и пребиотики, используемые в качестве дополнительных препаратов, демонстрируют многообещающие результаты, в частности за счет снижения частоты побочных эффектов от эрадикационной терапии. Однако стоит отметить, что необходимы дополнительные исследования в этом направлении для раскрытия всего потенциала данных лекарственных средств. Другим нововведением консенсуса Маастрихт IV стали регламентированные схемы эрадикационной терапии для пациентов с аллергией на производные пенициллина, когда нельзя использовать схемы с включением амоксициллина. Так, у этой категории пациентов в регионах с низким уровнем резистентности H. pylori к кларитромицину в качестве терапии 1-й линии может применяться схема ИПП + кларитромицин + метронидазол, а в регионах с высоким уровнем резистентности к кларитромицину – квадротерапия с препаратами висмута (ИПП + метронидазол + тетрациклин + висмута трикалия дицитрат). При этом в качестве альтернативы («терапия спасения») в регионах с низким уровнем резистентности к фторхинолонам может использоваться схема ИПП + кларитромицин + левофлоксацин. Названные алгоритмы и схемы эрадикационной терапии в соответствии с консенсусом Маастрихт IV представлены на рисунке. Резюмируя описываемые выше тенденции в области эрадикационной терапии, стоит отметить, что со времени, когда состоялся Маастрихтский консенсус III, доказательная база для препаратов висмута (висмута трикалия дицитрат) значительно расширилась. Определенные перспективы создает и тот факт, что добавление висмута трикалия дицитрата в схемы терапии 1-й линии позволяет преодолеть резистентность H. pylori к метронидазолу и кларитромицину [6]. Исследования в этой области продолжаются и дают обнадеживающие результаты, в том числе и в нашей стране: включение препарата висмута (Де-Нол) в состав классической тройной терапии с кларитромицином приводит к эрадикации в 93–94% случаев. Механизмы действия препарата висмута Висмут позволяет преодолевать резистентность хеликобактера к кларитромицину, потенцирует его эффект, таким образом сохраняя кларитромицин в списке наиболее эффективных препаратов в эрадикационной терапии сегодняшнего дня. Кроме того, висмут трикалия дицитрат подавляет процессы перекисного окисления липидов, тем самым защищая молекулы ДНК от воздействия реактивных форм кислорода. Особенно данный аспект интересен с точки зрения канцеропревенции, так как альтерация ДНК – прямой путь к мутациям, ассоциированным с неопластической трансформацией ткани. Дальнейший (постэрадикационный) алгоритм ведения пациентов не претерпел существенных изменений с момента консенсуса 2005 г. Для контроля эрадикации приоритет должен отдаваться таким диагностическим процедурам, как дыхательный тест с 13С-мочевиной и анализ кала на наличие антигенов с применением моноклональных антител; использование серологических методов диагностики в этом случае не рекомендуется. Такое контрольное обследование необходимо выполнять не ранее чем через 4 нед после окончания эрадикационной терапии. Экспертный совет последнего консенсуса впервые четко регламентировал показания для длительной кислотосупрессивной терапии. Так, в случае неосложненной ЯБ ДПК длительное применение ИПП после эрадикации H. pylori не рекомендуется. Напротив, при ЯБ желудка и осложненной ЯБ ДПК пролонгация приема ИПП обязательно должна назначаться. При язвенном кровотечении эрадикационную терапию H. pylori следует начинать сразу после возобновления перорального питания, что заметно снижает частоту рецидивов. Эрадикация как метод канцеропревенции Блок канцеропревенции, безусловно, может считаться одним из ключевых в рамках последних двух Маастрихтских консенсусов. Связь H. pylori с последующим развитием рака желудка является одной из фундаментальных тем медицины настоящего времени. Актуальность данной проблемы детерминируется высокой распространенностью рака желудка в популяции с ежегодным показателем смертности около 1 млн человек. По оценкам ряда эпидемиологических исследований, риск некардиального рака желудка при инфицировании H. pylori увеличивается примерно в 3 раза [7]. Такие данные в совокупности обусловили включение H. pylori в список канцерогенов 1-й группы риска в отношении развития рака желудка еще в 1994 г. В настоящее время патогенетическая взаимосвязь рака желудка и H. pylori является предметом многих исследований в области генетики, морфологии и патофизиологии. К текущему моменту предложены многие теории и модели связи инфекта с последующим опухолевым процессом. Общеизвестна парадигма Р.Correa (1975 г.) в отношении возникновения дифференцированного рака желудочного типа на фоне хронического воспаления слизистой оболочки желудка, вызванного H. pylori. В рамках консенсуса Маастрихт III было продемонстрировано, что суммарный анализ проспективных эпидемиологических исследований выявил статистически значимый повышенный риск развития некардиального рака желудка у лиц, инфицированных H. pylori. Таким образом, было достигнуто соглашение, что инфекция H. pylori является наиболее частым доказанным фактором риска некардиального рака желудка у людей. Экспертный совет консенсуса 2010 г. лишь подтвердил это утверждение. К потенциальным канцерогенам, согласно консенсусу Маастрихт III, было принято относить факторы вирулентности бактерии, отягощенный семейный анамнез, аутоиммунную патологию, интолерантность к нитратам/нитритам/нитрозосоединениям, факторы питания, а также условия социально-экономической и экологической среды. Вместе с тем экспертный совет консенсуса Маастрихт IV сделал акцент именно на факторе вирулентности бактерии, подчеркнув, что он имеет первостепенное значение по отношению ко всем остальным. К настоящему времени имеются веские доказательства того, что инфицирование H. pylori оказывает прямое мутагенное действие в клеточных линиях и животных моделях. При этом важную роль как бактериальному онкогену отводят CagA, трансгенная экспрессия которого в экспериментальных исследованиях у мышей приводила к развитию рака желудка даже при отсутствии хронического гастрита. Тем не менее еще не хватает данных, чтобы использовать методы детекции какого-либо фактора вирулентности бактерии в качестве специфического маркера для скрининга рака желудка. Отношение к эрадикации как методу канцеропревенции за последние 5 лет не претерпело изменений. Как и постулировалось консенсусом Маастрихт III, эрадикация H. pylori потенциально уменьшает риск развития рака желудка. Стоит отметить, что рядом рандомизированных контролируемых исследований последних лет было четко показано, что эрадикация имеет положительную роль как в первичной, так и вторичной профилактике рака желудка. Одним из актуальнейших вопросов в рамках канцеропревенции является возможность предотвращать и тормозить развитие пренеопластических изменений (атрофического гастрита и кишечной метаплазии) слизистой желудка путем эрадикации H. pylori. В этом вопросе курс, заданный консенсусом Маастрихт III, остался без изменений и в настоящий момент эрадикация предотвращает развитие пренеопластических изменений и является эффективным элементом канцеропревенции лишь в том случае, когда она назначается до их развития. Что касается торможения процессов атрофии, то в 3-м согласительном совещании не было четкого положения по данному вопросу. Однако проведенный недавно метаанализ показал, что атрофия может подвергаться регрессии, но только в теле желудка; в антральном отделе регрессия не наблюдалась. Эта информация нашла свое отражение в одном из положений консенсуса Маастрихт IV. Позиция по кишечной метаплазии осталась без изменений – по современному общепринятому мнению это событие является необратимым. Таким образом, подходы к лечению инфекции H. pylori и ассоциированных с ней заболеваний остались без больших изменений с тенденцией к постепенному расширению списка антибактериальных препаратов, используемых в схемах эрадикации. Стандартная тройная терапия с кларитромицином и ИПП остается терапией 1-й линии, что подтверждают данные исследований резистентности H. pylori. Одновременно следует обратить внимание на препараты висмута (Де-Нол), который претендует на роль дополнительного компонента эрадикационной терапии 1-й линии.

About the authors

A. A Samsonov

References

Supplementary files