Effektivnost' pantoprazola (Nol'pazy) pri odnokratnom utrennem prieme 40 mg u bol'nykh gastroezofageal'noy reflyuksnoy bolezn'yu: issledovanie PAN-STAR

Full Text

Согласно Монреальскому определению, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) – это состояние, развивающееся, когда рефлюкс содержимого желудка вызывает появление беспокоящих больного симптомов и/или развитие осложнений. Наиболее характерными симптомами ГЭРБ являются изжога (чувство жжения за грудиной и/или в эпигастрии, распространяющееся снизу вверх) и регургитация (отрыжка содержимым желудка, кислая отрыжка), а наиболее распространенным осложнением – рефлюкс-эзофагит [1]. Распространенность ГЭРБ в России составляет 13,3%, в Москве – 23,6% [2], в странах Западной Европы и Северной Америки – 10–20% [3]. Для устранения симптомов и лечения осложнений ГЭРБ наиболее эффективны ингибиторы протонной помпы – ИПП [1, 4]. Эффективность сопоставимых доз разных ИПП в курсовом лечении ГЭРБ как для устранения и профилактики симптомов, так и для заживления рефлюкс-эзофагита, примерно одинакова [5]. Вместе с тем, как показывают многочисленные исследования, пантопразол имеет ряд преимуществ. Так, длительность сохранения терапевтически активной концентрации препарата в крови в течение суток после утреннего приема (высокие показатели площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» AUC) делает возможным назначение его 1 раз в день, особенности метаболизма в системе цитохромов Р-450 предотвращают возможности взаимодействия с метаболитами или материнской субстанцией других синхронно применяемых у больных с полиморбидностью лекарственных препаратов [6, 7]. Наибольшая среди ИПП рН-селективность пантопразола определяет безопасность длительной терапии [8]. Таким образом, фармакокинетические и фармакодинамические эффекты пантопразола делают его средством выбора во многих клинических ситуациях, в том числе и весьма сложных. Целью настоящего исследования является доказательство эффективности и безопасности лечения пантопразолом (Нольпаза, KRKA) больных ГЭРБ в дозе 40 мг 1 раз в сутки, как при эндоскопически негативной форме, так и при ее более тяжелом течении – эрозивном рефлюкс-эзофагите. Исследование должно было подтвердить следующие предположения: • лечение пантопразолом эффективно устраняет симптомы ГЭРБ у большинства больных, как с эндоскопически негативной формой заболевания, так и с рефлюкс-эзофагитом; • лечение пантопразолом способствует эффективному заживлению эрозий при рефлюкс-эзофагите; • лечение пантопразолом некоторых больных ГЭРБ определяется показателем «длительность–эффективность»; • лечение пантопразолом 40 мг приводит к существенному улучшению качества жизни больных ГЭРБ. Проведенное с 24.08.2011 по 28.06.2012 проспективное, контролируемое стратифицированное многоцентровое клиническое исследование PAN-STAR (№KCT 10/2010), как российская часть международного исследования, проходило на базе 5 клинических центров, из них 2 в Москве – ЦНИИ гастроэнтерологии и Центральная клиническая больница с поликлиникой Управления делами Президента РФ, по 1 в Казани – Казанский государственный медицинский университет, Санкт-Петербурге – Северо-Западный государственный медицинский университет им.И.И.Мечникова, и Красноярске – Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого. Исследование получило Разрешение МЗ и СР РФ №89 от 24.02.2011 г. Информированное согласие на участие в исследовании было получено у всех больных. Критерии включения. Лица обоего пола в возрасте 18 лет и старше с характерными симптомами ГЭРБ (изжога и/или регургитация) при условии неиспользования ими в течение 30 дней, предшествующих началу лечения пантопразолом, любых ИПП или Н2-блокаторов гистамина. Критерии исключения. Подтвержденный хеликобактериоз, пищевод Барретта, язвенная болезнь желудка и/или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, злокачественное новообразование пищевода или желудка, анамнестически констатированная повышенная чувствительность к пантопразолу или неэффективность терапии ИПП, беременность и кормление грудью, почечная недостаточность, терминальная стадия любого заболевания. Протокол и дизайн исследования Продолжительность исследования составляла 12 нед (84 дня); рис. 1. При визите 1 оценивали критерии включения–исключения, для чего проводили первичное врачебное обследование, выявляли наличие симптомов ГЭРБ (изжога и/или регургитация), проводили забор крови для определения уровней креатинина, аланинаминотрансферазы – АЛТ, аспартатаминотрасферазы – АСТ, щелочной фосфатазы – ЩФ (это исследование повторяли во время визитов 2, 3), эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) с определением степени рефлюкс-эзофагита по Лос-Анджелесской эндоскопической классификации 1994 г. и исследованием на наличие Helicobacter pylori. После принятия решения всем включенным больным разъясняли порядок проведения исследования, обучали заполнению визуально-аналоговой шкалы качества жизни, которую регистрировали при каждом визите. Больных обучали также вести дневник, куда они должны были ежедневно вносить информацию о принятом препарате и самооценке выраженности симптомов ГЭРБ (0 – нет, 1 – легкий, редкий, 2 – среднетяжелый, 3 – тяжелый), отмечать нежелательные явления. Каждому больному назначали пантопразол (Нольпаза) в разовой суточной дозе 40 мг, за 30 мин до завтрака в утренние часы. По требованию при рецидивах изжоги больным было разрешено использование жевательных таблеток Рутацид, КRКА (действующее вещество гидроталцит, содержащее небольшие количества алюминия и магния) с регистрацией в дневнике по факту. Включенным в исследование больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями или сахарным диабетом типа 2 продолжали определяемую соответствующими стандартами целевую терапию. Женщинам были разрешены привычные методы контрацепции. По условиям протокола во время визита 2 принимали решение относительно дальнейшей тактики ведения каждого больного. Больным с выявленным при визите 1 рефлюкс-эзофагитом проводили повторную ЭГДС. Если клинические симптомы заболевания либо отсутствовали в течение 7 предшествующих визиту дней, либо наблюдались в течение не более 1 дня за последнюю неделю в легкой форме, то результат считали положительным, лечение препаратом Нольпаза прекращали. Если симптомы заболевания сохранялись, также как и эндоскопические признаки рефлюкс-эзофагита, лечение препаратом Нольпаза продолжали по той же схеме еще в течение 4 нед до визита 3. Визит 3 приходился на 56-й день (8-ю неделю) от начала наблюдения, соответственно через 4 нед тем больным, у которых 4-недельный курс был признан успешным, и они в течение 4 последующих недель лечения не получали, а также тем больным, которым было продолжено лечение после визита 2 из-за сохранения клинических симптомов заболевания или эндоскопичекских признаков рефлюкс-эзофагита. Последним проводили третью по счету ЭГДС. Вне зависимости от результатов лечение препаратом Нольпаза прекращали. Тем больным, у которых несмотря на 8-недельный курс Нольпазы клинические либо эндоскопические проявления ГЭРБ не были устранены, назначали необходимое лечение, но уже вне данного протокола. Визит 4 проводился на 84-й день (12-ю неделю) от начала лечения только тем больным, которые получали препарат Нольпаза в течение 8 нед. Статистический анализ Обработка данных и анализ полученных результатов проведены для всех 97 включенных в исследование пациентов (intesion-to-treat) с использованием следующих статистических показателей: число больных, доля (в процентах от общего числа), среднее значение показателя в исследуемой группе, стандартное отклонение. Предположение о нормальности распределения признака проверяли при помощи критерия Шапиро–Уилка, гипотеза о нормальности распределения отвергалась при уровне значимости р<0,05. С целью установления статистически достоверной разницы между средними значениями при двух измерениях в одной и той же популяции использован асимптотический Z-тест, а для интервальной оценки среднего значения – асимптотический 95% доверительный интервал. Для проверки статистических гипотез использовали парный критерий Вилкоксона. Выдвинутая нулевая гипотеза отвергалась при полученном уровне значимости р, не превышавшем 0,05. При необходимости множественных сравнений вводилась поправка Бонферрони. Результаты Демографическая и клиническая характеристика включенных в исследование больных Были включены 97 больных (33 мужчины и 64 женщины), средний возраст 53,4±15,8 года. Длительность последнего, послужившего обоснованием для включения в исследование, обострения продолжительностью до 1 нед была у 10% больных, 1–2 нед – у 27%, 3–4 нед – у 14%, 1–2 мес – у 18%, и более 2 мес – у 31%. Длительность анамнеза заболевания до 6 мес была у 8% больных, 6–12 мес – у 19%, 1–2 года – у 60%, более 2 лет – у 4%. Впервые возникшее заболевание было у 9% больных. При ЭГДС, проведенной при визите 1, эндоскопически негативная форма заболевания диагностирована у 40 (41%) пациентов, рефлюкс-эзофагит – у 57 (59%) больных: степени А – 36%, В – 22%, С – 1%. Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы зафиксирована у 47 (48%) больных. Почти 1/2 больных (47%), включенных в исследование, имели иную соматическую патологию: артериальную гипертензию (44%) и сахарный диабет (9%), по поводу которых получали сопутствующую терапию. У всех больных имелась следующая симптоматика: изжога у всех 97 (100%) человек, регургитация – у 82 (85%), отрыжка – у 75 (77%), дисфагия – у 36 (37%), загрудинная боль – у 37 (38%), боли в эпигастрии – у 52 (54%), тошнота – у 28 (29%), кашель – у 10 (~10%). Из 97 включенных в исследование полностью завершили его 87 человек. По решению врачей-исследователей были исключены 10 человек, нарушивших протокол по разным причинам (4 пациента на визите 2, 5 пациентов – на визите 3 и 1 пациент – на визите 4). Полное исчезновение симптомов заболевания после 4-недельного курса лечения отмечено у 68 человек (70,1% больных от общего числа включенных), после 8-недельного терапии – у 25 человек (25,8% от общего числа включенных). Динамика симптомов заболевания и качества жизни у больных при визитах 2 и 3, получивших 4-недельный курс лечения Согласно протоколу, во время визита 2 принималось решение либо о завершении, либо о продолжении лечения. Эффективным лечение было признано у 68 больных, лечение было прекращено и проводилось наблюдение в течение последующих 4 нед до визита 3. Динамика выраженности основных проявлений заболевания представлена на рис. 2. При итоговом сравнении самооценки разных симптомов ГЭРБ по 3-балльной шкале было выявлено, что среднее количество баллов по изжоге, составляющее при визите 1 2,50±0,56, после 4-недельного курса пантопразола (визит 2) снизилось до нулевых показателей (при p=0,000001), еще через 4 нед после отмены пантопразола (визит 3) незначительно возросло до 0,21±0,57 балла (p=0,000001 к значению на визите 1 и p=0,004 на визите 2). Среднее количество баллов по регургитации исходно составляло 1,75±1,11 при визите 2, также как и по изжоге, уменьшилось до 0 (p=0,000001), повысившись к визиту 3 до 0,16±0,54 (p=0,000001 к значению на визите 1, и p=0,02 к значению на визите 2). Ко времени визита 2 наблюдалось значительное уменьшение количества баллов по дисфагии, болям в груди и эпигастрии, отрыжке воздухом, тошноте и кашлю. Через 4 нед после отмены лечения достоверной динамики этих проявлений не отмечено. На фоне лечения наблюдался достоверный прирост показателя качества жизни (рис. 3), который при визите 1 составил 4,53±2,63 см, визите 2 – 8,88±1,24 см (p=0,000001), при визите 3 отмечено некоторое недостоверное его снижение (8,63±2,10 см, p=0,000001 по отношению при визите 1, и p=0,067 к значению при визите 2). Таким образом, 4-недельный курс терапии препаратом Нольпаза приводит к стойкому устранению симптомов ГЭРБ, сохраняющемуся еще в течение 4 нед после прекращения приема, что, естественно, служит основанием для значительного возрастания показателей, характеризующих качество жизни. Динамика симптомов заболевания и качества жизни у больных, получавших 8-недельный курс лечения Тем 25 больным, для которых 4-недельная терапия пантопразолом оказалась недостаточной, лечение в прежнем режиме было продлено еще на такой же срок и результат оценивали при визите 3, т.е. через 56 дней беспрерывного лечения. Положительными результаты лечения были признаны у 25 человек. Динамика основных проявлений заболевания представлена на рис. 4. У этой группы больных исходное количество баллов по изжоге составляло 2,44±0,58 балла. К визиту 2 изжога значимо уменьшилась, но не была стойко купирована (0,92±0,76 балла, p=0,000001), продолжение лечения обеспечило дальнейшее ее снижение к визиту 3 до 0,16±0,37 балла (p=0,000001 к значению при визите 2). После завершения курса лечения при визите 4 выраженность изжоги составила 0,42±0,72 балла (p=0,096 к значению на визите 3). Выраженность регургитации при визите 1 составляла 1,64±0,91 балла, снизившись при визите 2 до 0,36±0,57 балла (p=0,000001), и при визите 3 составила 0,20±0,71 балла (p=0,000001 к значению визита 1, p=0,25 к значению визита 2), а при визите 4 – 0,08±0,28 балла (p=0,000001 к значению визита 1, p=0,44 к значению визита 3). На фоне лечения было отмечено значительное уменьшение выраженности дисфагии, болей в груди и эпигастрии, отрыжки воздухом, тошноты и кашля. В течение всех 4 нед после завершения терапии усиления этих симптомов не наблюдалось. Возрастали и показатели качества жизни (рис. 5), которые составили при визите 1 4,08±2,59 см, при визите 2 – 7,36±1,71 см (p=0,000001), при визите 3 – 8,76±1,85 см (p=0,00001 к показателю на визите 2). Особенно важным представляется тот факт, что при визите 4, т.е. через 4 нед после завершения курса лечения показатель качества жизни не изменился и составил 8,88±1,72 см (p=0,84 к значению визита 3). Следовательно, удлинение сроков лечения препаратом Нольпаза до 8 нед обеспечило дальнейшее ослабление интенсивности симптомов, не полностью устраненных 4-недельным курсом терапии, и, естественно, сопровождалось достоверным приростом показателей качества жизни. Некоторое усиление изжоги после завершения приема препарата Нольпаза не отразилось на самооценке больными качества жизни. Динамика эндоскопических признаков рефлюкс-эзофагита при лечении препаратом Нольпаза Контрольная ЭГДС при визите 2 была проведена 56 из 57 больных с выявленным на визите 1 рефлюкс-эзофагитом (рис. 6). Из 56 человек у 5 (8,9%) еще сохранялись признаки эзофагита, снизившись до степеней А или В. При продолжении сроков лечения на 4 нед (до визита 3) у всех них документирована эпителизация эрозий. Биохимический анализ крови. Уровни креатинина, АЛТ, АСТ, ЩФ, измеряемые во время исследования, не имели отклонений от нормы. Приверженность лечению. Больные принимали препарат Нольпаза 40 мг 1 раз в день в утренние часы за 30 мин до завтрака. К визиту 2 93% больных показали абсолютную 100% приверженность лечению. К визиту 3 96% пациентов имели 100% комплаенс. Лишь несколько человек пропустили прием препарата в течение 1–3 дней. Нежелательные явления на фоне лечения. Нежелательные явления, в определенной степени вероятности связанные с приемом препарата (так как развились во время лечения им), были отмечены у 5 (5,1%) больных, причем во время визита 2. У 1 больного развилась аллергическая реакция в виде зудящих пятен типа крапивницы, Нольпаза была отменена, хотя в последующем при ретроспективном анализе событий связь с приемом препарата была отвергнута. У остальных 4 больных наблюдались: метеоризм (у 2 человек), запор (у 2 человек), диарея (у 3 человек), тошнота (у 1 человека). Симптомы были слабо выражены и не потребовали прерывания лечения. Обсуждение Полученные данные клинического исследования PAN-STAR демонстрируют эффективность и безопасность лечения ГЭРБ пантопразолом (Нольпаза, KRKA) в виде однократной утренней дозы 40 мг. У 68 пациентов (70,1% от всех 97 человек, включенных в исследование) 4-недельный прием препарата Нольпаза обеспечил практически полное устранение ведущих симптомов заболевания, сопровождавшееся значимым ростом показателя качества жизни. Наблюдение в течение 4 нед после завершения лечения подчеркнуло достигнутый стойкий эффект, так как изучаемые показатели остались на прежнем уровне. Увеличение сроков лечения до 8 нед потребовалось 25 (25,8% от всех 97 человек, включенных в исследование) больным, т.е. тем, у которых к 4-й неделе лечения симтоматика, несмотря на ее ослабление, сохранялась. Решение об удлинении сроков лечения оказалось правильным, так как к моменту его завершения клиническая ремиссия, как по специфической симптоматике, так и по показателям качества жизни, была достигнута у всех больных. Эндоскопическая ремиссия была достигнута у 91,1% больных с рефлюкс-эзофагитом к 4-й неделе лечения, у 8,9% больных – к 8-й неделе терапии препаратом Нольпаза. Основными целями лечения ГЭРБ являются как устранение и профилактика симптомов заболевания, что обеспечивает как улучшение самочувствия и качества жизни больных, так и лечение и предотвращение осложнений, и, прежде всего, рефлюкс-эзофагита. Наиболее эффективными средствами для этой цели признаны ИПП. Несмотря на определенные различия в скорости достижения заданного эффекта в первые дни лечения, эффективность сопоставимых доз разных ИПП в курсовом лечении ГЭРБ, как для контроля симптомов, так и для заживления рефлюкс-эзофагита, примерно одинакова [5]. При эрозивной форме заболевания рекомендуется длительный прием ИПП [9]. С этой точки зрения при выборе ИПП важно не столько время наступления эффекта, сколько безопасность длительного лечения. В исследование не были включены больные, инфицированные H. pylori. Это требование было обусловлено соображениями потенциальной безопасности проводимого исследования. Мы учитывали многочисленные данные о том, что неконтролируемый прием исключительно ИПП при гастрите, ассоциированном с H. pylori, может привести к его лекарственному патоморфозу. На фоне значительного и длительного подавления кислотопродукции происходит распространение H. pylori из антрального отдела на тело желудка. При этом ускоряется развитие атрофического гастрита [10] и потенциально – рака желудка. Поэтому всем больным с ГЭРБ, которым планируется длительное лечение ИПП, необходимо проводить диагностику H. pylori и при ее выявлении – эрадикацию инфекции [7]. Продолжительность антисекреторного эффекта у всех ИПП коррелирует не с концентрацией препарата в плазме крови, а с площадью под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC). Считается, что именно этот показатель указывает на количество молекул препарата, достигших протонной помпы [11]. При сравнении всех ИПП после первого приема именно у пантопразола зарегистрирован наибольший показатель AUC [8], что позволяет ограничиться его однократным суточным приемом. В то же время известно, что кратность приема препарата в значительной мере определяет приверженность больного лечению (комплаентность), что и показало исследование PAN-STAR. Вместе с тем и здесь надо отметить, что те несколько человек из нашего исследования, которые пропускали прием препарата по 1–3 дня, хорошо себя чувствовали на фоне лечения Нольпазой и забывали о необходимости соблюдения требований протокола. Следующий показатель, отличающий ИПП – их рН-селективность. Избирательное накопление и быстрая активация всех ИПП происходит только в кислой среде. Скорость их преобразования в активное вещество при повышении рН определяется значением константы диссоциации (рКа). Для пантопразола рКа составляет 3,96; для омепразола и эзомепразола 4,13; лансопразола – 4,01; для рабепразола – 4,9 [12]. Это означает, что при рН 1–2 в просвете секреторных канальцев все ИПП там избирательно накапливаются, быстро превращаются в сульфенамид и действуют одинаково эффективно. При повышении рН трансформация ИПП замедляется: скорость активации пантопразола снижается в 2 раза при рН 3; омепразола, эзомепразола и ланзопразола — при рН 4; рабепразола — при рН 4,9. Пантопразол практически не превращается в активную форму при рН 4, омепразол, эзомепразол и ланзопразол – при рН 5, когда активация рабепразола еще происходит [13]. Таким образом, пантопразол является наиболее рН-селективным ИПП [14]. рН-селективность пантопразола рассматривается как фактор, обеспечивающий его безопасность при длительной терапии. Показано, что сульфенамиды потенциально способны взаимодействовать не только с SH-группами цистеинов протонной помпы, но с любыми SH-группами организма [15]. Важно отметить, что протонные помпы (Н+/К+- или Н+/Na+-АТФазы), помимо париетальных клеток, выявлены в клетках других органов и тканей: в эпителии кишечника [16], желчного пузыря [17], почечных канальцах [18], эпителии роговицы [19], в мышцах [20], клетках иммунной системы (нейтрофилах, макрофагах и лимфоцитах) [21, 22], остеокластах [23] и т.д. Из этого следует, что при условии активации ИПП за пределами секреторных канальцев париетальной клетки имеется теоретическая возможность их воздействия на все эти структуры. В клетках организма есть органеллы с кислой средой (лизосомы, нейросекреторные гранулы и эндосомы), где рН 4,5–5,0, поэтому они могут быть потенциальными мишенями ИПП. Таким образом, для избирательного накопления именно в секреторных канальцах париетальной клетки рКа ИПП должен быть ниже 4,5 [24]. Отличие рН-селективности ИПП обсуждается в качестве патогенетического механизма потенциальных побочных эффектов при длительной терапии ИПП. Так, описана возможность блокирования ими вакуолярной Н+-ATФазы нейтрофилов, что может повысить восприимчивость больного к инфекциям [25]. В частности, на фоне терапии ИПП описано повышение риска внебольничной пневмонии, однако такое осложнение скорее вероятно в начальный период приема ИПП, чем при длительном лечении [26]. В исследование PAN-STAR было включено значительное число больных ГЭРБ с сопутствующей патологией и необходимостью полифармации. Поэтому важна проблема возможности изменения эффектов лекарственных средств при совместном приеме с ИПП. Известно, что метаболизм ИПП осуществляется в печени с участием изоформ цитохрома Р-450. В процессе метаболизма происходит снижение их монооксидазной активности, которое лежит в основе межлекарственных взаимодействий. Наибольшее значение придается воздействию на CYP2С19, поскольку он участвует в метаболизме значительного количества лекарственных препаратов. В частности, описано, что в процессе метаболизма омепразол и, частично, лансопразол замедляют метаболизм антипирина, карбамазепина, циклоспорина, диазепама, дигоксина, нифедипина, фенитоина, теофиллина, R-варфарина. Среди ИПП пантопразол имеет самую низкую афинность к системе цитохрома Р-450, поскольку после инициального метаболизма в этой системе дальнейшая биотрансформация происходит под воздействием сульфатрансферазы цитозоля. Это объясняет меньший потенциал межлекарственных взаимодействий пантопразола, чем у других ИПП [27]. Накопленные к настоящему времени сведения позволяют заключить, что особенности метаболизма в системе цитохромов Р-450 обеспечивают наименьший профиль лекарственных взаимодействий пантопразола, что делает его наиболее безопасным при необходимости приема препаратов для лечения коморбидной патологии. Проведенное исследование продемонстрировало высокую безопасность лечения. Нежелательные явления, связанные с приемом Нольпазы, наблюдались у 4 (4%) больных, и имели слабовыраженный или умеренный характер. Таким образом, исследование PAN-STAR показало высокую эффективность и безопасность пантопразола (Нольпаза, КRКА) при лечении больных ГЭРБ. Наибольшая рН-селективность и наименьший профиль лекарственных взаимодействий пантопразола обеспечивают его безопасность при длительном приеме, особенно в условиях необходимости лечения сопутствующей патологии (полифармации) [8]. Эффективность и безопасность определяют преимущество пантопразола в лечении больных ГЭРБ. Выводы Нольпаза 40 мг однократно в сутки обеспечивает устранение основных симптомов ГЭРБ к 28-му дню терапии у 70,1% больных, продолжение лечения до 56 дней сопровождается возрастанием клинической эффективности до 95,9%. Купирование симптомов ГЭРБ как на фоне приема препарата Нольпаза, так и в течение 1 мес после прекращения лечения сопровождается значимым улучшением качества жизни больных. Лечение препаратом Нольпаза обеспечивает достижение эндоскопической ремиссии ГЭРБ к 28-му дню у 91,1% больных с рефлюкс-эзофагитом, к 56-му дню – у всех больных. Показаны высокая эффективность и безопасность лечения препаратом Нольпаза, обеспечивающие высокую приверженность больных лечению.

About the authors

L. B Lazebnik

D. S Bordin

R. A Abdulkhakov

S. R Abdulkhakov

N. V Zakharova

I. O Ivanikov

N. N Nikolaeva

O. B Yanova

S. V Tikhonov

References

Supplementary files