Gastroezofageal'naya reflyuksnaya bolezn': ot patogeneza k terapevticheskim aspektam

Abstract

Пациенты, страдающие гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), часто встречаются в практике как терапевта, так и гастроэнтеролога. В свою очередь, пульмонологи, отоларингологи, стоматологи и кардиологи вводят в круг дифференциальной диагностики внепищеводные проявления ГЭРБ, в силу чего данное заболевание, без сомнения, можно назвать мультидисциплинарной проблемой.

Full Text

Актуальность проблемы и дефиниция. Пациенты, страдающие гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), часто встречаются в практике как терапевта, так и гастроэнтеролога. В свою очередь, пульмонологи, отоларингологи, стоматологи и кардиологи вводят в круг дифференциальной диагностики внепищеводные проявления ГЭРБ, в силу чего данное заболевание, без сомнения, можно назвать мультидисциплинарной проблемой. По современным представлениям ГЭРБ – это хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся развитием воспалительных изменений слизистой оболочки (СО) дистального отдела пищевода и/или характерных клинических симптомов, ассоциированных с повторяющимся рефлюксом в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого [1, 2]. Эпидемиология. Повышенный интерес к проблеме ГЭРБ в мировом медицинском сообществе во многом определен высокой распространенностью данного заболевания с перманентной тенденцией к росту [2, 3]. Неслучайно в 1997 г. европейское сообщество гастроэнтерологов на VI Объединенной европейской гастроэнтерологической неделе (UEGW, 1997) в Бирмингеме (Великобритания) провозгласило ГЭРБ «болезнью XXI в.» [4]. Распространенность ГЭРБ в западных популяциях за последние 30 лет имеет четкую тенденцию к увеличению [3, 5]. Так, по данным разных авторов, показатели распространенности ГЭРБ варьируют от 10 до 30% [3, 6]. Напротив, в странах Азии этот показатель не превышает 5–10%, что рядом специалистов объясняется национальными особенностями (низкий индекс массы тела, низкое потребление жиров) [7, 8]. В Российской Федерации, согласно данным многоцентрового исследования МЭГРЕ (Многоцентровое исследование «Эпидемиология Гастроэзофагеальной РЕфлюксной болезни в России»), распространенность заболевания колеблется от 11,6 до 23,6% в зависимости от региона [9]. Патогенез. Патогенез ГЭРБ представляется комплексным процессом, возникающим в результате дисбаланса между защитными факторами пищевода и агрессивными факторами желудочного и/или дуоденального рефлюктата [2, 6, 10]. Практикующему клиницисту важно помнить о физиологических механизмах, предотвращающих патологические гастроэзофагеальные и дуоденогастроэзофагеальные рефлюксы. В норме для предупреждения повреждения СО пищевода существуют следующие защитные механизмы: 1) антирефлюксные барьеры гастроэзофагеального соединения; 2) эзофагеальное очищение (клиренс); 3) резистентность СО пищевода [6, 10, 11]. Антирефлюксные барьеры гастроэзофагеального соединения достаточно хорошо изучены и представляют собой сложный анатомический комплекс (рис. 1), состоящий из следующих структур: 1) нижний пищеводный сфинктер (НПС); 2) диафрагмально-пищеводная связка; 3) ножки диафрагмы; 4) протяженность абдоминальной части пищевода; 5) угол Гиса (острый угол впадения пищевода в желудок, в норме его размеры колеблются от 20 до 90° в зависимости от конституции человека); 6) складка Губарева, образованная слизистой розетки кардии [10, 11]. Основная роль в механизме закрытия кардии отводится НПС, представляющему собой гладкомышечное утолщение, расположенное в месте перехода пищевода в кардиальный отдел желудка, длиной 3–4 см [6]. НПС имеет специфическую автономную моторную деятельность, собственную иннервацию и кровоснабжение. Перечисленные особенности позволяют выделить НПС в качестве самостоятельного морфофункционального образования. Расслабление НПС стимулируется блуждающим нервом через преганглионарные холинергические и постганглионарные нехолинергические и неадренергические нервные волокна. В свою очередь, симпатическая импульсация усиливает тонус НПС [6, 10]. Развитию гипотонии НПС способствуют следующие факторы: 1) потребление продуктов, содержащих кофеин (чай, кофе, кока-кола), перечную мяту; 2) прием медикаментов, снижающих тонус НПС (антагонисты кальция, папаверин, дротаверин); 3) поражение блуждающего нерва (вагусная нейропатия при сахарном диабете, ваготомия); 4) курение (никотин достоверно снижает тонус НПС); 5) употребление алкоголя (при этом не только снижается тонус НПС, но и оказывается повреждающее влияние алкоголя на СО пищевода и сам сфинктер); 6) беременность (гипотензия НПС в этом случае обусловлена влиянием гормональных факторов: высокой эстрогенемией и прогестеронемией; имеет также значение в развитии ГЭРБ и увеличение внутрибрюшного давления при беременности). Хотя данные, подтверждающие патогенетическое значение снижения тонуса НПС, неспособного осуществить барьерную функцию по отношению к ретроградному току желудочного и дуоденального содержимого, не вызывают сомнения, в ряде случаев рефлюкс возникает в процессе спонтанных (или преходящих) расслаблений НПС (СРНПС) [6, 11, 12]. Считается, что около 50–80% эпизодов патологических рефлюксов у пациентов с ГЭРБ обусловлено именно СРНПС [13]. При этом их длительность и частота пропорциональны тяжести возникающего эзофагита [6, 13]. Во время СРНПС барьер между желудком и пищеводом ослабевает на короткий интервал от 3 до 30 с (в среднем 10–15 с) [14]. Патофизиологические механизмы возникновения СРНПС не до конца расшифрованы, определенную роль в этом процессе отводят постпрандиальному растяжению желудка [15]. Внешний компонент антирефлюксного барьера представлен ножками диафрагмы [10]. Их сжимающее пищевод извне действие реализуется при повышении внутрибрюшного давления и препятствует возникновению рефлюкса. При грыже пищеводного отверстия диафрагмы данный механизм защиты теряет свою функцию [15]. Важным фактором патогенеза ГЭРБ является снижение клиренса пищевода, который непрерывно очищается за счет глотания слюны, приема пищи, жидкости, секрета слюнных желез пищевода и силы тяжести. При ГЭРБ наблюдаются длительное контактирование агрессивных факторов желудочного содержимого и СО пищевода, снижение активности и удлинение времени пищеводного клиренса [10]. О скорости клиренса пищевода можно сделать заключение, оценивая результаты рН-метрии. О наличии кислого рефлюкса свидетельствует снижение рН менее 4 единиц, когда осуществляется клиренс пищевода, кривая рН возвращается к нормальным для пищевода показателям (щелочная среда, рН 6–7 единиц). Таким образом, временем наступления клиренса является отрезок от начала снижения рН до возвращения этого показателя к исходным значениям (рис. 2). У большинства пациентов, страдающих ГЭРБ, время пищеводного клиренса варьирует, но за период исследования этот показатель не превышает 2–3 мин. При удлинении этого параметра в круг дифференциальной диагностики необходимо вносить патологические состояния с рефлюксами, возникающими в результате эзофагеальной дисмоторики и дисфункции слюнных желез. Дисмоторика пищевода может наблюдаться у пациентов, страдающих системными заболеваниями соединительной ткани [16]. В свою очередь, недостаточное слюноотделение возможно при органических и функциональных заболеваниях центральной нервной системы, эндокринных заболеваниях (сахарный диабет, токсический зоб, гипотиреоз), склеродермии, синдроме Шегрена, заболеваниях слюнных желез, при лучевой терапии опухолей в области головы и шеи, при лечении холинолитиками [10]. Показатель времени наступления клиренса пищевода представляется значимым при расшифровке рН-граммы также ввиду того, что при его увеличении, как правило, имеют место не только более длительные, но и более высокие рефлюксы [17]. Эта закономерность подтверждается постановкой рН-метрического зонда с расположением 4 датчиков, практически позволяющих регистрировать рН на всем протяжении пищевода. При рефлюксах, охватывающих среднюю и верхнюю треть пищевода, как правило, развиваются внепищеводные проявления ГЭРБ (отоларингологическая, стоматологическая, пульмонологическая, кардиологическая «маски» ГЭРБ) [18]. Последним звеном антирефлюксной защиты пищевода являются резистентные свойства самой СО органа. Концептуально данная защитная система состоит из 3 частей: 1) преэпителиальная защита – представлена продуктами секрета слюнных желез, желез подслизистой оболочки пищевода, включающей муцин, немуциновые протеины, бикарбонаты, простагландин Е2 и эпидермальный фактор роста; 2) эпителиальная защита: • структурные компоненты (клеточные мембраны, межклеточные соединительные комплексы); • функциональные компоненты (трансмембранный белок-транспортер Na+/H+, Na+-зависимый Cl–/HCO3-транспортер, Na+-независимый Cl–/HCO3-транспортер, внутриклеточные и внеклеточные буферные системы; клеточная пролиферация и дифференцировка); 3) постэпителиальная защита обеспечивается адекватным пищеводным кровотоком и нормальным тканевым кислотно-щелочным балансом [6, 10, 19, 20]. Исходя из изложенного, можно утверждать, что ГЭРБ возникает при нарушении равновесия между агрессивными факторами желудочного содержимого и факторами защиты. Знание патогенетических механизмов формирования ГЭРБ позволяет назначить адекватную комплексную терапию, влияющую как на желудочную кислотопродукцию, так и на моторную активность пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Лечение Чрезвычайно важными являются рекомендации по модификации образа жизни пациента, страдающего ГЭРБ. Комплекс мероприятий направлен на обеспечение антирефлюксного режима и включает коррекцию образа жизни, привычек и диеты пациента [6, 10, 21]. При беседе, посвященной коррекции образа жизни и привычек пациента, врач рекомендует: • отказ от курения; • воздержание от употребления алкоголя; • контроль массы тела в пределах нормы; • сон с приподнятым головным концом кровати (на 15 см); • исключение ситуаций, приводящих к повышению внутрибрюшного давления, за счет ограничения физических нагрузок, ношения корсетов, тугих поясов, бандажей; • исключение медикаментозных препаратов, индуцирующих возникновение рефлюкса (седативные, транквилизаторы, трициклические антидепрессанты, антипаркинсонические, нитраты, блокаторы Са2+-каналов, антагонисты a- или b-адренорецепторов, антихолинергические, простагландины, миотропные спазмолитики, теофиллин, прогестерон) [1, 2, 6, 10]. Диетотерапия традиционно занимает важнейшее место в лечении и реабилитации больных, страдающих ГЭРБ. При этом лечебный эффект достигается за счет щадящих принципов местного механического, термического и химического воздействия пищи, что оказывает непосредственное влияние на СО пищевода, а также за счет положительного влияния в целом на весь организм путем изменения разных видов обмена, нервной и гуморальной регуляции [22]. Коррекция режима питания и диетических пристрастий у пациентов с ГЭРБ включает следующие аспекты: 1) избегание обильного приема пищи; 2) последний прием пищи не позже чем за 3 ч до сна; 3) исключение горизонтального положения тела (лежания) сразу после приема пищи; 4) 3–4-разовое питание с высокобелковым рационом; 5) исключение из рациона пищи, оказывающей повреждающее действие на СО пищевода: • горячей и очень холодной пищи; • острой, маринованной, приправленной, жареной; • плохо прожеванной пищи, еды всухомятку; 6) исключение продуктов, повышающих внутрижелудочное давление: • газированных напитков; 7) исключение продуктов, угнетающих моторную (эвакуаторную) активность желудка: • продуктов, богатых жиром (цельное молоко, сливки, жирная рыба, гусь, утка, свинина, жирная говядина, баранина, торты, пирожные); 8) ограничение или исключение продуктов, способствующих снижению тонуса НПС: • кофе, шоколада, цитрусовых, томатов, лука, чеснока; продуктов, содержащих перечную мяту и перец [21, 22]. Подробный расспрос пациента о его образе жизни, характере и режиме питания позволяет индивидуализировать предлагаемые ему рекомендации в зависимости от конкретных, выявленных у данного больного факторов, способствующих развитию патологического рефлюкса. Это повышает доверие пациента к врачу, а значит, его комплаентность. На сегодняшний день базисными препаратами для лечения ГЭРБ являются ингибиторы протонной помпы (ИПП). Применение ИПП у пациентов с ГЭРБ делает рефлюктат менее агрессивным за счет снижения кислотопродукции в желудке. Согласно рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации, ИПП являются препаратами выбора для лечения как эрозивной, так и неэрозивной форм ГЭРБ [1]. При неэрозивной рефлюксной болезни ИПП назначаются в стандартной дозировке в течение 4–6 нед. При рефлюкс-эзофагитах продолжительность лечения зависит от степени повреждения СО пищевода и определяется эндоскопической динамикой процесса. Так, при единичных эрозиях средняя длительность терапии составляет 4 нед, а при множественных – до 8 нед. В случае недостаточного контроля симптоматики заболевания, при медленном заживлении эрозий, а также при внепищеводных проявлениях ГЭРБ рекомендуется назначение ИПП в двойной дозе с увеличением продолжительности лечения до 12 нед и более. В дальнейшем может проводиться поддерживающая терапия по требованию [1, 2, 6, 15]. Не так давно в Российской Федерации был зарегистрирован новый генерик омепразола – Цисагаст. Достоинством Цисагаста является форма выпуска: капсула содержит микросферические гранулы препарата, которые поступают в двенадцатиперстную кишку неизмененными, что обеспечивает большую терапевтическую эффективность. Еще одной важной особенностью Цисагаста является небольшой размер капсулы, что делает ее более удобной при проглатывании, например в случае дисфагии. Помимо этого, возможно также вскрывать капсулу при выраженных нарушениях акта глотания, которые могут наблюдаться у пациентов, страдающих ГЭРБ [23]. Вторым важным компонентом комплексной фармакотерапии ГЭРБ являются прокинетики. Назначение этих препаратов объясняется их способностью усиливать антропилорическую моторику, которая приводит к повышению тонуса НПС и более ускоренной эвакуации желудочного и дуоденального содержимого. Прокинетики представляют собой химически и фармакологически гетерогенную группу препаратов. При этом основным механизмом их действия считается стимуляция высвобождения ацетилхолина из моторных нейронов межмышечного сплетения [24, 25]. Для реализации этой функции прокинетики могут воздействовать на разные рецепторные компоненты нейрональной связи, регулирующей функцию моторных нейронов межмышечного сплетения. Так, прокинетики могут стимулировать холинергические интернейроны, обладая агонистическим действием по отношению к серотониновым 5-HT4-рецепторам или блокировать ингибирующее воздействие дофаминергических нейронов, обладая антагонистическим действием по отношению к дофаминовым D2-рецепторам (рис. 3) [26, 27]. В свою очередь, ацетилхолин, являясь основным медиатором тонуса мышечных компонентов желудочно-кишечного тракта, увеличивает тонус НПС [25]. На сегодняшний день в качестве прокинетиков в России используются метоклопрамид, домперидон и итоприда гидрохлорид [1, 2, 6, 23]. Практикующие гастроэнтерологи все чаще отдают предпочтение последнему препарату в силу его эффективности и отсутствия побочных эффектов. Итомед® является недавно зарегистрированным препаратом итоприда гидрохлорида, который обладает комбинированным механизмом действия, являясь антагонистом дофаминовых D2-рецепторов и ингибитором ацетилхолинестеразы. В отличие от домперидона (однонаправленного антагониста дофаминовых D2-рецепторов) Итомед® активизирует высвобождение ацетилхолина, в то же время препятствуя его деградации [28]. Последний эффект реализуется за счет ингибирования ацетилхолинестеразы. Такой двойной профиль прокинетического механизма действия Итомеда делает его с фармакологической точки зрения более перспективным препаратом для лечения ГЭРБ [29]. Важно отметить, что Итомед® метаболизируется флавинзависимой монооксигеназой и не взаимодействует с лекарственными средствами, метаболизирующимися ферментной системой цитохрома Р-450, в том числе ИПП, часто применяемыми в схемах лечения ГЭРБ [23]. Итомед® оказывает выраженное противорвотное действие, усиливает пропульсивную моторику желудка и ускоряет его опорожнение. Кроме того, препарат снижает частоту возникновения СРНПС [30]. Итомед® отличается хорошей переносимостью и редким возникновением побочных эффектов, в том числе и при длительном клиническом применении. Итомед® обладает минимальной способностью проникать через гематоэнцефалический барьер [29]. Значимым преимуществом в сравнении с домперидоном является отсутствие повышения уровня пролактина в крови и развития гинекомастии при использовании препарата в обычных терапевтических дозах. У препарата не отмечено влияния на продолжительность интервала QT [28]. Положительной стороной использования итоприда гидрохлорида при ГЭРБ является не только быстрый и стойкий клинический эффект, но и возможность длительного применения препарата. Так, в исследовании ENGIP-I у пациентов, страдающих ГЭРБ, наблюдалось значительное уменьшение частоты возникновения изжоги и степени ее выраженности уже к 3-м суткам от начала приема препарата [29]. По данным G.Holtmann и соавт. (2006 г.), применение итоприда гидрохлорида оказывало достоверно более высокий уровень купирования клинической симптоматики по сравнению с группой плацебо [31]. Результаты, полученные зарубежными исследователями, согласуются и с нашим клиническим опытом. Итомед® при ГЭРБ рекомендовано назначать по 50 мг 3 раза в сутки за 30 мин до приема пищи. Лечебная тактика при дуоденогастроэзофагеальном рефлюксе требует расширения фармакотерапии. В этом случае необходимо введение препаратов урсодезоксихолевой кислоты (Урсосан) в состав комплексной терапии ГЭРБ. Под воздействием Урсосана в рефлюктате начинают преобладать гидрофильные субстанции желчных кислот, которые в меньшей степени раздражают СО желудка и пищевода. Кроме того, урсодезоксихолевая кислота встраивается в фосфолипидный слой плазмолеммы, делая ее устойчивее по отношению к детергентным факторам (гидрофобные желчные кислоты), что обеспечивает цитопротективный эффект препарата. Рекомендуемые дозы Урсосана составляют 500 мг/сут. По нашему мнению, более предпочтительным является время приема препарата – перед завтраком и обедом (по 1 капсуле) [23]. Заключение Рост распространенности ГЭРБ в популяции делает чрезвычайно важными своевременную диагностику и оптимизацию лечения данного заболевания. Комплексное применение ИПП и прокинетиков приводит к более быстрому купированию патологических рефлюксов, что подтверждается данными суточной внутрипищеводной рН-метрии. Итомед® за счет двойного прокинетического механизма действия и отсутствия побочных эффектов, присущих другим прокинетикам, является предпочтительным для комплексной терапии ГЭРБ.