Primenenie Saccharomyces boulardii v sovremennoy klinicheskoy praktike

Full Text

Введение На сегодняшний день Saccharomyces boulardii являются одними из самых изучаемых пробиотических средств в современной медицине. Период исследования клинических эффектов S. boulardii насчитывает уже более 50 лет и при этом интерес исследователей разных стран к этим микроорганизмам не угасает [1]. К настоящему моменту было проведено более 50 рандомизированных контролируемых исследований, изучавших эффективность и безопасность S. boulardii в клинической практике при различных заболеваниях, и в более чем 80% работ была показана достоверная эффективность применения этого пробиотика [2]. Наиболее частой сферой применения S. boulardii можно назвать профилактику и лечение острой диареи, которая является актуальной клинической проблемой и встречается в практике врачей разных специальностей: врачей общей практики, инфекционистов, гастроэнтерологов, реаниматологов и хирургов. Так, к сегодняшнему дню уже сформирована достаточная доказательная база по применению S. boulardii при антибиотикоассоциированной диарее (ААД), инфекции Clostridium difficile, острой диарее у взрослых, диарее при проведении энтерального питания, а также диарее путешественников (ДП) [2, 3]. В Российской Федерации пробиотик S. boulardii представлен препаратом Энтерол® (Biocodex Lab., Франция), рекомендованным рядом международных профессиональных медицинских ассоциаций, таких как WGO (World Gastroenterology Organization), ESPGHAN (European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition), NICE (British National Institute for Health and Clinical Exellence) [4]. Механизмы действия Высокая эффективность Энтерола по сравнению с другими пробиотиками определяется рядом уникальных способностей. Препарат содержит лиофилизированные клетки селекционного штамма S. boulardii, которые были выделены из тропических фруктов, произрастающих в Индокитае. Эти плоды местные жители использовали в качестве антидиарейного средства. Штамм оптимально развивается при температуре выше 30oC, что полностью соответствует условиям в полости кишечника человека. Помимо этого S. boulardii чрезвычайно устойчивы к физико-химическим воздействиям. Доказано, что после приема единичной дозы S. boulardii сохраняются в кишечнике человека 36–60 ч. При курсовом (ежедневном) приеме устойчивая концентрация достигается в течение 3 дней и поддерживается на постоянном уровне в течение всего времени приема препарата. Затем S. boulardii полностью выводятся и в просвете кишечника не колонизируют, а также не распространяются за пределы желудочно-кишечного тракта [4–6]. Чрезвычайно важным представляется тот факт, что при одновременном приеме с антибиотиками, активными в отношении анаэробов, жизнеспособные S. boulardii выделяются с калом. Так, выделение жизнеспособных S. boulardii при одновременном приеме с антибиотиками возрастает с 0,2 до 0,43%, т.е. фактически в 2 раза [7]. Энтерол® обладает прямым антимикробным действием в отношении широкого спектра возбудителей, что позволяет использовать препарат не только для элиминации потенциальных возбудителей ААД, но и для лечения острых диарей. К данным возбудителям относятся: C. difficile, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans, Candida pseudotropical, Candida krusei, Salmonella typhi, Escherichia coli, Shigella dysenteriae, Entamoeba histolytica, Lamblia intestinalis и др. [2, 5, 7]. Антитоксическое действие Энтерола представляется комплексным процессом, включающим несколько компонентов: синтез протеазы (54 kDa), расщепляющей токсины A и В, вырабатываемые C. difficile, а также синтез фосфатазы (63 kDa), дефосфорилирующей эндотоксины E. coli [8, 9]. Различными исследователями было показано, что применение S. boulardii оказывает регулирующее воздействие на иммунные процессы, снижая выработку провоспалительных цитокинов [10]. Так, S. boulardii блокируют активацию белков сигнальной трансдукции семейства митогенактивируемых протеинкиназ (MAPK), а также ядерного фактора kB (NF-kB), стимулирующих транскрипцию провоспалительных генов, в частности кодирующих интерлейкин-8 (см. рисунок) [11]. Кроме того, S. boulardii увеличивает продукцию секреторного иммуноглобулина A в кишечнике, тем самым стимулируя местную иммунную систему органа [12, 13]. Энтерол® оказывает цитопротективные и трофические эффекты по отношению к энтероцитам слизистой оболочки кишечника, обусловленные синтезом полиаминов – спермина и спермидина [12, 14]. Большая устойчивость энтероцитов к повреждающему действию токсинов под влиянием S. boulardii была неоднократно продемонстрирована в эксперименте. Важно отметить, что S. boulardii увеличивают продукцию короткоцепочечных жирных кислот, тормозящих развитие условно-патогенных штаммов в кишечнике, вследствие чего угнетаются гнилостные процессы в кишечнике, подавляется синтез аммиака, ароматических аминов, эндогенных канцерогенов [15]. Клиническое применение S. boulardii ААД Эффективность применения S. boulardii при ААД имеет достаточно большую доказательную базу. Так, при поиске литературных источников, посвященных данной тематике, было найдено более 300 исследований, изучавших применение препарата у пациентов различных возрастных групп. Согласно метаанализу L.McFarland (2010 г.), включившего 10 рандомизированных исследований, проводившихся во взрослой популяции, одновременное назначение S. boulardii и антибиотикотерапии достоверно снижает риск развития ААД (отношение рисков – ОР 0,47; 95% доверительный интервал – ДИ 0,35–0,63; р<0,001) [2]. Аналогичные результаты были продемонстрированы в метаанализе H.Szajewska и соавт. (2005 г.), где оценивалась эффективность применения S. boulardii как у взрослых, так и у детей (ОР 0,43; 95% ДИ 0,23–0,78) [16]. Инфекция C. difficile Применение пробиотиков является одним из многообещающих направлений превенции инфекции C. difficile. Так, метаанализ 6 рандомизированных контролируемых исследований с применением различных пробиотиков (S. boulardii, Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus planatarum 299v и сочетание Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium bifidum) продемонстрировал значительную эффективность данных штаммов для предотвращения инфекции C. difficile в случае использования последних совместно с ванкомицином или метронидазолом (ОР 0,59; 95% ДИ 0,41–0,85; р=0,005) [17]. В свою очередь эффективность применения S. boulardii в сочетании со стандартными дозами ванкомицина или метронидазола при инфекции C. difficile изучалась в 2 рандомизированных двойных слепых контролируемых исследованиях [18, 19]. В работе C.Surawicz и соавт. (2000 г.) назначение высоких доз ванкомицина в сочетании S. boulardii в дозе 1 г в сутки в течение 28 дней приводило к значительному снижению рецидивов заболевания (16,7%) по сравнению с пациентами, которые получали только высокодозную терапию ванкомицином (50%, p=0,05) [18]. Аналогичные результаты были получены в более раннем исследовании L.McFarland и соавт. (1994 г.). Так, при комбинированной терапии с применением S. boulardii повторные обострения инфекции C. difficile отмечались лишь у 35% пациентов по сравнению с 65% лиц, получающих только терапию ванкомицином или метронидазолом (р=0,04) [19]. Инфекция Helicobacter pylori На настоящий момент адъювантная терапия с включением пробиотиков в стандартные схемы эрадикации H. pylori является многообещающим направлением оптимизации лечения этой инфекции [20, 21]. Впервые эффективность пробиотиков в схемах эрадикационной терапии H. pylori была исследована F.Cremonini и соавт. (2002 г.). Авторы рандомизировали пациентов на 3 группы в зависимости от пробиотической терапии (S. boulardii, L. rhamnosus GG или сочетание L. acidophilus и Bifidobacterium lactis), а также ввели группу плацебо. Терапия пробиотиками длилась 14 сут, при этом в течение 1-й недели всем пациентам назначалась стандартная тройная эрадикационная терапия инфекции H. pylori. По результатам исследования эффективность эрадикации микроорганизма была примерно эквивалентна во всех группах (81% – S. boulardii, 80% – плацебо), однако заключение о целесообразности применения пробиотиков было сделано на основании снижения частоты ААД до 5% в сравнении с 30% в группе плацебо [22]. Другой группой исследователей, М.Cindoruk и соавт. (2007 г.), напротив, была показана большая эффективность комбинации стандартной тройной эрадикационной терапии и S. boulardii, по сравнению с группой получающих только антихеликобактерную терапию. S. boulardii назначались в дозе 1 г в сутки в течение 2 нед. Пациенты наблюдались в течение 6 нед для оценки частоты побочных эффектов терапии, а также последующего контроля успешности эрадикации H. pylori. По завершении протокола исследования эффективность эрадикации H. pylori в группе получавших S. boulardii достигла 71%, в то время как в группе плацебо составляла лишь 60%. При этом частота ААД у пациентов, получавших S. boulardii, была значительно ниже и составила 14,5% по сравнению с 30,6% в группе плацебо [23]. Таким образом, полученные данные демонстрируют, что комбинированная терапия с включением S. boulardii несколько увеличивает эффективность стандартной тройной эрадикационной терапии инфекции H. pylori, а также играет существенную роль в снижении частоты побочных эффектов. Вышеприведенные данные согласуются с недавним метаанализом H.Szajewska и соавт. (2010 г.) в котором было продемонстрировано, что применение S. boulardii совместно с тройной эрадикационной терапией увеличивает эффективность эрадикации H. pylori (ОР 1,13; 95% ДИ 1,05–1,21), а также снижает риск побочных эффектов (ОР 0,46; 95% ДИ 0,3–0,7), в частности, ААД (ОР 0,47; 95% ДИ 0,32–0,69) [24]. Острая диарея у взрослых Этиология этого вида диареи, как правило, подразумевает наличие инфекционного агента, чаще всего E. histolytica, E. coli или Salmonella, однако может быть и идиопатической. При этом стоит отметить, что даже в случае стационарного пребывания пациента в инфекционном отделении далеко не всегда удается определить инфекционный агент, инициирующий возникновение диареи. Пионерским исследованием по оценке эффективности S. boulardii у этой категории пациентов можно назвать работу W.Hochter и соавт. (1990 г.). В данное исследование были включены 92 пациента, которые предъявляли жалобу на острый эпизод диареи. Пациенты были рандомизированы на две равные группы, первая из которых получала S. boulardii в течение 8 дней, а вторая плацебо. Уже на 3-й день от начала терапии у 43 пациентов, получавших S. boulardii, было отмечено существенное снижение интенсивности диареи [25]. Диарея при проведении энтерального питания К текущему моменту было выполнено 2 рандомизированных контролируемых клинических исследования, посвященных оценке эффективности S. boulardii в уменьшении выраженности диареи у пациентов, получающих энтеральное питание. J.Tempé и соавт. (1983 г.) анализировали эффективность применения S. boulardii у 40 пациентов этой категории (срок терапии составил 11–21 день). По результатам исследования авторами было сделано заключение о том, что диарея развивалась значительно реже у пациентов, получающих S. boulardii (8,7%), по сравнению с группой плацебо (16,9%) [26]. В другом исследовании M.Schlotterer и соавт. (1987 г.) анализировалась эффектность S. boulardii у 18 пациентов с ожоговой болезнью. После рандомизации пациентам назначали S. boulardii сроком от 8 до 28 дней или плацебо. По завершении протокола исследования частота возникновения диареи при проведении энтерального питания была значительно ниже в группе, получающей S. boulardii [27]. Диарея путешественников Метаанализ L.McFarland (2007 г.), включивший в себя 12 рандомизированных контролируемых исследований с использованием различных пробиотических средств (включая S. boulardii), продемонстрировал существенное снижение риска развития ДП (ОР 0,85; 95% ДИ 0,79–0,91) [28]. В 2 из включенных в рассматриваемый метаанализ исследованиях целенаправленно изучалась эффективность S. boulardii в предотвращении ДП. Так, исследование H.Kollaritsch и соавт. (1989 г.) включило более 1 тыс. австрийских туристов, путешествующих в страны с жарким климатом. Они были рандомизированы на 3 группы: 1-я – получала S. boulardii в дозе 250 мг/сут, 2-я – S. boulardii в дозе 500 мг/сут в течение 3 нед и 3-я – плацебо. Терапия начиналась за 5 дней до путешествия и продолжалась в течение всего путешествия. По результатам исследования ДП развилась у 43% пациентов, получавших плацебо, у 34% – получавших S. boulardii в дозе 250 мг/сут и у 32% – принимавших 500 мг/сут [29]. В другом исследовании этой же группы авторов анализировалось большее количество туристов (более 3 тыс.), путешествующих в страны Северной Африки, Ближнего и Дальнего Востока. Путешественники были рандомизированы по группам, получающим S. boulardii в дозе 250 мг/сут, 1000 мг/сут или плацебо. Терапия назначалась за 5 дней до начала путешествия и продолжалась на протяжении всего путешествия (в среднем 3 нед). Лишь 1016 (34%) пациентов завершили протокол исследования. Среди лиц, получавших плацебо, диарея была зарегистрирована у 39% пациентов, в сравнении с 34 и 29% лиц, получавших S. boulardii в низкой и высокой дозе соответственно (р<0,05) [30]. Заключение Таким образом, эффективность применения S. boulardii в качестве пробиотика продемонстрирована большим количеством клинических исследований, соответствующих принципам доказательной медицины. Приведенные исследования доказывают терапевтический эффект Энтерола при ААД, инфекции C. difficile, острой диареи у взрослых, диареи при проведении энтерального питания, а также ДП. Высокий профиль безопасности S. boulardii позволяет применять Энтерол® у пациентов различных возрастных групп, у детей, взрослых, в том числе и пожилых больных.

About the authors

I. V Maev

D. T Dicheva

D. N Andreev

References

Supplementary files