Klinicheskoe znachenie biliarnogo sladzha kak predkamennoy stadii zhelchnokamennoy bolezni

Full Text

Анализ отечественных и зарубежных статистических исследований показывает, что на протяжении всего XX в. происходило быстрое увеличение распространенности желчнокаменной болезни (ЖКБ) в популяции, причем преимущественно в промышленно развитых странах. Так, по данным ряда авторов, заболеваемость холецистолитиазом в бывшем СССР увеличивалась почти вдвое каждые 10 лет, при этом конкременты выявлялись на вскрытиях у каждого десятого умершего независимо от причины смерти. В конце XX в. в ФРГ были зарегистрированы более 5 млн, а в США – более 15 млн больных ЖКБ, причем этим заболеванием страдало около 10% взрослого населения. Возрастающая хирургическая активность в отношении холецистолитиаза, наблюдавшаяся на протяжении второй половины XX в., привела к тому, что во многих странах частота операций на желчном пузыре (ЖП) превзошла число других абдоминальных операций (включая аппендэктомию). Так, в США в 70-е годы ежегодно проводилось более 250 тыс. холецистэктомий, в 80-е – более 400 тыс., а в 90-е – до 500 тыс. [5, 15, 16]. Факторы риска При рассмотрении этиологии ЖКБ мы можем говорить лишь о существовании эндогенных и экзогенных факторов риска, увеличивающих вероятность ее возникновения. Многолетние исследования научной школы специалистов по общественному здравоохранению, возглавляемой академиком Ю.П.Лисицыным, позволили разделить значения основных факторов, которые принимают участие в формировании здоровья, следующим образом: • образ жизни человека – 50–55%; • экологические факторы – 20–25%; • биологические – 15–20%; • медицинские – 8–10%. Эти выводы получили признание экспертов Всемирной организации здравоохранения и отражают сруктуру факторов риска формирования ЖКБ. По данным многочисленных отечественных и зарубежных публикаций, женщины, особенно многорожавшие, страдают холецистолитиазом в 3–5 раз чаще (а по данным некоторых авторов, в 8–15 раз чаще), чем мужчины. С возрастом распространенность холелитиаза нарастает и становится максимальной после 70 лет, когда частота выявления желчных конкрементов на аутопсиях у лиц, умерших от разных причин, достигает 30% и более. Такая закономерность связана с возрастанием секреции холестерина (ХС) в желчь и уменьшением пула желчных кислот (ЖК). Согласно результатам исследования MICOL (Италия), распространенность ЖКБ возрастает на 0,47% в год у мужчин и на 0,67% – у женщин [2, 15, 17]. Конституциональный фактор играет, несомненно, существенную роль. Широко известно, что среди больных ЖКБ избыточная масса тела наблюдается приблизительно у 2/3. Способствуют развитию ЖКБ и некоторые врожденные аномалии, затрудняющие отток желчи, например, стенозы и кисты гепатикохоледоха, парапапиллярные дивертикулы двенадцатиперстной кишки, а из приобретенных заболеваний – хронические гепатиты с исходом в цирроз печени. Не стоит забывать и о значении гемолиза в формировании холецистолитиаза, что приводит главным образом к формированию пигментных камней [17, 20]. Важнейшим экзогенным фактором является характер питания, который связан с географическими, национальными и экономическими особенностями жизни населения. Большинство авторов сходятся во мнении, что рост распространенности ЖКБ на протяжении XX в. преимущественно в экономически развитых странах связан с увеличением потребления пищи, богатой жиром и животными белками. Так, в экономически процветающей Японии в связи с национальными особенностями питания холецистолитиаз встречается в несколько раз реже, чем в развитых странах Европы, США или в России. Крайне редко ЖКБ развивается в бедных тропических странах, Индии, Юго-Восточной Азии, где население питается преимущественно растительной пищей и часто страдает от недоедания [17]. В связи с этим связь заболеваемости с низким социально-экономическим статусом человека представляется не такой однозначной. Классификации ЖКБ За последние 50 лет в связи с изменением представлений о патоморфозе заболевания было предложено несколько классификаций ЖКБ. Это и классификация D.Small (1974 г.), в которой 3 из 5 стадий обозначены как предкаменные, и классификация Х.Х.Мансурова (1982 г.), где в клиническом периоде ЖКБ автор выделил 3 стадии, а начальная обозначена как физико-химическая. Другие классификации ЖКБ отражали лишь особенности клинического течения заболевания [20, 21]. В 2002 г. на 3-м внеочередном съезде Научного общества гастроэнтерологов России была принята современная классификация ЖКБ, в которой выделены 4 стадии заболевания [21, 30]: I стадия – начальная (предкаменная): 1) густая неоднородная желчь; 2) формирование билиарного сладжа (БС): • с наличием микролитов; • с наличием замазкообразной желчи; • с сочетанием замазкообразной желчи с микролитами. II стадия – формирование желчных камней: 1) по локализации: • в ЖП; • в общем желчном протоке; • в печеночных протоках; 2) по количеству конкрементов: • одиночные; • множественные; 3) по составу: • холестериновые; • пигментные; • смешанные; 3) по клиническому течению: • латентное течение; • с наличием клинических симптомов – болевая форма с типичными желчными коликами; • диспепсическая форма; • под маской других заболеваний. III стадия – хронический рецидивирующий калькулезный холецистит. IV стадия – осложнения. Диагностика начальной предкаменной стадии была возможна при проведении дуоденального зондирования с биохимическим анализом состава выделяемой желчи [34]. Однако в силу малого распространения данного метода в настоящее время единственным методом, доступным в рутинной клинической практике, является выявление БС при ультразвуковом исследовании (УЗИ) ЖП в В-режиме. БС По сути, начальным процессом формирования желчных камней является изменение метаболизма и физико-химических свойств желчи, приводящее к образованию БС. В 80–85% случаев БС спонтанно исчезает, но чаще всего вновь формируется, что связано с воздействием совокупности факторов риска и возрастанием их количества с возрастом [13, 18, 21]. В настоящее время в медицинской литературе нет четкого определения термина БС. Это понятие подразумевает визуализацию при УЗИ в ЖП взвеси, сгустков или эхонеоднородной замазкообразной желчи (тотальное повышение эхогенности желчи, по плотности сопоставимое с паренхимой печени). Помимо этого, может наблюдаться расслоение желчи с образованием горизонтального уровня жидкость–жидкость, а наличие сгустков гиперэхогенной желчи, фиксированных к стенке ЖП, может производить впечатление образований и требует дифференциальной диагностики с опухолевым процессом [29]. Нормальная желчь, выделяемая гепатоцитами в количестве 500–1000 мл/сут, представляет собой сложный коллоидный раствор с удельной массой 1,01 г/см3, содержащий до 97% воды. Сухой остаток желчи состоит прежде всего из солей ЖК, которые обеспечивают стабильность ее коллоидного состояния. Кроме того, они играют регулирующую роль в секреции других элементов желчи, в частности ХС, и почти полностью всасываются в кишечнике в процессе энтерогепатической циркуляции. Сладж представляет собой суспензию жидких кристаллов моногидрата ХС и/или гранул кальция билирубината (и/или других солей кальция) в смеси с муцином и белком (гликопротеином), продуцируемыми слизистой оболочкой ЖП. Размеры структур в составе сладжа могут варьировать от 0,01 до 5 мм [16, 25, 28]. Идентичность состава БС и конкрементов ЖП подтверждает общность патогенетических механизмов их формирования. Распространенность БС в мире составляет 1,7–4%. В структуре у лиц с гастроэнтерологическими жалобами этот показатель достигает 7,5%, а у лиц с клиническими проявлениями билиарной диспепсии – 24,4–55% [14, 16]. По данным наблюдений, проведенных А.А.Ильченко в 2005 г., БС трансформировался в конкременты ЖП у 8–20% пациентов на протяжении 5 лет наблюдения [26]. По данным P.Janowitz и соавт., в течение 3 лет у пациентов с наличием сладжа и абдоминальной боли его исчезновение наблюдалось в 50% случаев, формирование холецистолитиаза – в 5–15%, а развитие осложнений (билиарная колика, хронический билиарнозависимый панкреатит, холангит) – в 10–15% [5]. Предложено несколько классификаций БС. Первая попытка была предпринята Sporea Loan в 1999 г., который в основу своей классификации положил этиологический принцип [10]. Однако распространения данная классификация не получила в силу отсутствия каких-либо данных об УЗ-картине и особенностях клинических проявлений этой патологии. В нашей стране было предложено 2 классификации. Согласно классификации А.А.Ильченко (2004 г.) БС подразделяется на 3 типа. Тип 1-й представляет собой взвесь маленьких, точечных и смещаемых гиперэхогенных частиц без акустической тени, выявляемых при изменении положения тела пациента (рис. 1). Для 2-го типа характерна эхонеоднородная желчь с наличием сгустков разной эхогенности с четкими или размытыми контурами, не дающими акустической тени. Тип 3-й определяется при сочетании эхонеоднородной густой желчи со сгустками, иногда дающими акустическую тень, и микролитиаза (рис. 2) [21, 23]. Классификация, предложенная гастроэнтерологами СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова (2007 г.), разделяет БС в зависимости от УЗ-картины (взвесь – начальные проявления БС, сгустки желчи – БС, особые формы – микрохолелитиаз, холестериновые полипы ЖП, замазкообразная желчь при «отключенном» ЖП), состояния сократительной функции ЖП, оцениваемой при динамической билисцинтиграфии (с сохраненной сократительной функцией, сниженной сократительной функцией и «отключенном» ЖП), и в зависимости от наличия холелитиаза (без конкрементов в ЖП и с конкрементами) [31]. Мнения авторов о клиническом течении рассматриваемой патологии разнятся. Так, по данным Т.В.Вихровой (2003 г.), у больных высока частота проявлений билиарной диспепсии, при которой наиболее характерными жалобами были боли и дискомфорт в правом подреберье, не связанные с приемом пищи, горечь во рту, тошнота, изжога, вздутие и урчание в животе, неустойчивый стул со склонностью к послаблению [13, 14]. Однако зачастую клиническая картина при БС является малоспецифичной, в то же время дебютировать данная патология может желчной коликой [18, 19, 22]. В действительности на практике нередко значение БС недооценивается. Отсутствие данных о нем в заключении сонографического исследования приводит к тому, что в условиях напряженного поликлинического приема врач, как правило, не читает полный текст протокола исследования, а значит, не корректирует выявленные нарушения, что в итоге приводит к трансформации процесса в клиническую стадию ЖКБ и необходимости хирургического лечения сформировавшегося заболевания. В числе патогенетических механизмов формирования БС выделяют: снижение синтеза ЖК; нарушение нейрогуморальной синхронизации сократительной функции ЖП, приводящее к его гипотонии; изменение качественного состава пронуклеаторов БС (в частности, гликозаминогликанов, гексоз и сиаловых кислот), ускоряющее процесс слияния везикул в желчи, что способствует повышению ее литогенности [8, 13, 16]. Самый ранний этап развития БС характеризуется нарушением процессов нуклеации и кристаллизации желчи [1, 7]. Плотный осадок желчи в 50–70% содержит ХС. Скорость выпадения осадка из желчи больных с БС в 3–4 раза выше, чем в желчи здоровых лиц. В механизме формирования БС важную роль играет дислипопротеинемия с увеличением концентрации липопротеидов низкой плотности до 35% и снижением содержания липопротеидов высокой плотности на 52–75% [34]. Однако даже при наличии высоколитогенной желчи появление БС невозможно без цистогенных причин, постоянной или периодической дисфункции сфинктерного аппарата билиарного тракта, что ведет к нарушению сократительной активности ЖП [7, 9]. На выбор тактики лечения также влияют тип БС и причина, приведшая к его формированию [24]. По мнению А.А.Ильченко, выявление БС по данным УЗИ через 3 мес от первичного исследования является показанием к проведению курсов консервативной терапии даже при бессимптомном течении [23]. Терапия БС К лекарственным препаратам, применяемым при лечении БС, относятся в первую очередь селективные спазмолитики, как препараты, нормализующие дисфункцию билиарного тракта, а также холекинетики. Учитывая реципрокную активность ЖП и сфинктера Одди, назначение селективных спазмолитиков желательно независимо от характера моторных нарушений. Препараты этой группы способны нормализовать тонус сфинктерного аппарата, но не влияют на литогенность желчи. Стимуляция холекинеза может спровоцировать появление боли в правом подреберье, а в ряде случаев и механическую обтурацию желчных протоков мелким конкрементом или плотным сгустком с развитием желтухи. В связи с этим при наличии в просвете ЖП эхонеоднородной и замазкообразной желчи (2 и 3-й типы БС), в толще которой могут находиться трудно визуализируемые мелкие конкременты, лечение не следует начинать с холекинетиков. Целесообразно назначение селективных спазмолитиков с пеногасителями, которые уменьшают дуоденальную гипертензию и тем самым улучшают функционирование сфинктера Одди [6, 29]. В подобных случаях предпочтительно назначение препаратов урсодезоксихолевой кислоты – УДХК (Урсосан; PRO.MED.CS Praha a.s., Чешская Республика), что позволяет воздействовать на патогенетические механизмы формирования БС. УДХК, влияя на физико-химический состав желчи, меняет ее реологию. Выбор Урсосана обусловлен его холеретическим, холелитическим и гипохолестеринемическим эффектами, которые уже достаточно хорошо изучены [32, 33]. Урсосан содержит гидрофильные ЖК, которые способны конкурентно замещать гидрофобные в общем пуле ЖК. Так, при курсовом приеме доля УДХК увеличивается с 5 до 60%, а гидрофобные ЖК выводятся в кишечник. Холелитическое действие препарата заключается в повышении растворимости ХС в желчи посредством образования с ним жидких кристаллов. Таким образом, снижается литогенность желчи и увеличивается содержание в ней гидрофильных ЖК. Кроме того, Урсосан снижает абсорбцию ХС в кишечнике, уменьшая поступление экзогенного ХС. В то же время ингибируется активность редуктазы гидроксиметил-глютарового кофермента А в гепатоцитах, что уменьшает синтез эндогенного ХС [11, 32, 33]. Урсотерапия повышает сократительную функцию ЖП как за счет уменьшения литогенности желчи, так и за счет увеличения текучести мембран миоцитов в стенке ЖП [3, 4, 27]. Таким образом, указанные механизмы позволяют сделать заключение о важной роли УДХК в лечении БС. Стандартным при БС является назначение Урсосана 1 раз в дозе 10–15 мг/кг массы тела на ночь в течение 1–6 мес. По нашему мнению, назначение Урсосана целесообразно начинать с приема 1 капсулы, увеличивая дозу каждые 3–4 дня, что позволяет избежать появления дискомфорта в правом подреберье (на фоне спазма сфинктера Одди) и горечи во рту. Длительность курса лечения зависит от типа БС. При 1-м типе Урсосан можно назначать сроком на 1 мес, при 2 и 3-м типах длительность приема увеличивается до 3–6 мес. Опыт применения Урсосана на базах кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова показывает высокий профиль безопасности даже при длительном приеме, эффективность в элиминации всех форм БС и хорошую переносимость. Побочные эффекты были минимальными и либо не требовали дополнительного лечения, либо регрессировали после назначения прокинетиков и селективных спазмолитиков. Поскольку после окончания урсотерапии у большей части пациентов рецидивируют нарушения моторики желчевыводящей системы и повышается литогенность желчи, показаны динамическое УЗ-наблюдение и повторные курсы терапии УДХК, длительность и частота которых должна подбираться индивидуально. Пациенты с БС требуют персонифицированной курации терапевтом или гастроэнтерологом, ежегодного динамического УЗ-мониторинга ЖП. Врач обязан информировать пациента о возможной трансформации начальной стадии ЖКБ в стадию формирования конкрементов при отсутствии регулярной медикаментозной коррекции. Современный уровень диагностических и терапевтических возможностей здравоохранения ставит перед клиницистом первостепенные задачи по выявлению ранних стадий заболевания, осуществлению профилактических мер и обеспечению высокого качества жизни больных. Начальная стадия ЖКБ – единственная из всех стадий, при которой терапевтические подходы высокоэффективны. При выявлении последующих стадий ЖКБ зачастую возможность применения терапевтических методов является сомнительной, и на первый план выходит хирургическое лечение. УДХК, в частности Урсосан, являются препаратами выбора в лечении БС, последний хорошо зарекомендовал себя ввиду высокой эффективности и малого количества побочных эффектов.

About the authors

I. V Maev

Yu. S Gulenchenko

D. T Dicheva

D. N Andreev

I. Yu Gurtovenko

References

Supplementary files