Bol'noy arterial'noy gipertenziey i metabolicheskim sindromom: kakoy b-adrenoblokator vybrat'?

Full Text

Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), а также метаболическим синдромом (МС) является одной из приоритетных задач медицинской практики. Будучи широко распространенным в популяции (от 8 до 26% взрослого населения), МС является самостоятельным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности [1, 2]. По данным разных авторов, среди лиц старше 30 лет распространенность МС составляет 10–30%, причем у женщин МС встречается в 2,4 раза чаще, чем у мужчин [3, 4]. Ключевую роль в патогенезе этого сложного патологического процесса играет инсулинорезистентность (ИР) – состояние, сопровождающееся снижением чувствительности периферических тканей к биологическому действию инсулина. ИР сопровождается повышенным риском ССЗ и нарушения функции сосудов и рассматривается как триггерный фактор, приводящий к постепенному появлению и последующему усугублению всех компонентов МС. К числу факторов риска, обусловливающих ИР и последующее развитие гиперинсулинемии, относят неправильный образ жизни (избыточное питание и низкую физическую активность) и частые психоэмоциональные стрессы. ИР имеет четкую ассоциацию с характером распределения жировой ткани в организме. Именно абдоминальный тип ожирения и увеличенная масса жировой ткани приводят к повышению потребности организма в инсулине, что способствует развитию гиперинсулинемии и других признаков МС. Андроидное ожирение сочетается с повышением содержания в плазме крови свободных жирных кислот, что в дальнейшем усиливает синтез липопротеинов очень низкой плотности и снижает чувствительность периферических тканей к инсулину, тем самым усугубляя ИР. Развитие ИР вызывает ухудшение утилизации глюкозы, повышение ее содержания в крови, что оказывает стимулирующее действие на b-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы и приводит к развитию адаптивной гиперинсулинемии. Избыток инсулина оказывает прямое влияние на тонус гладких мышц сосудов и активность b-адренорецепторов сосудистой стенки, что способствует усилению сосудистого тонуса, повышению общего периферического сопротивления и артериального давления (АД). В свою очередь, уменьшение плотности инсулиновых рецепторов на увеличенных вследствие ИР в размерах и численности адипоцитах приводит к активации симпатоадреналовой системы, что определяет обоснованность назначения b-адреноблокаторов (БАБ) у данной категории больных. За последние 50 лет БАБ заняли прочные позиции в фармакотерапии наиболее распространенных ССЗ, без них уже невозможно представить современную кардиологию. Большая доказательная база позволила включить этот класс препаратов практически во все современные рекомендации по лечению и артериальной гипертензии (АГ), и ишемической болезни сердца, и хронической сердечной недостаточности. Однако не секрет, что в определенных клинических ситуациях у определенных категорий больных их использование может быть нежелательным. В частности, у больных с МС и сахарным диабетом (СД) использование БАБ ограничено в связи с потенциальной возможностью оказывать негативные метаболические эффекты, а именно ухудшать гликемический контроль, маскируя гипогликемию, вызывать резистентность к инсулину, отрицательно влиять на липидный обмен, вызывать прибавку массы тела [5, 6]. БАБ, не обладающие сосудорасширяющим эффектом, снижают АД и сердечный выброс, при этом в лучшем случае не влияют на периферическое сопротивление, а в худшем – повышают его. Влияние БАБ на углеводный обмен осуществляется посредством b2-адренорецепторов, через эти же рецепторы регулируются секреция инсулина и глюкагона, гликогенолиз в мускулатуре и синтез глюкозы в печени. Как следствие, эти препараты увеличивают риск развития СД 2, а при его наличии ухудшают контроль гликемии и липидемии, несмотря на проводимую сахароснижающую терапию. Результаты метаанализа 22 исследований (160 тыс. пациентов) показали, что применение БАБ и диуретиков достоверно ассоциируется с более высоким риском развития СД, чем использование плацебо, а наименьший риск возникновения СД зафиксирован при применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина [7]. В метаанализе, включившем 1212 исследований (94 492 пациента), было показано, что применение БАБ при АГ увеличивает риск развития СД на 22% [8]. При этом отмечено, что разные БАБ обладают разным продиабетогенным потенциалом: на фоне приема небиволола у больных АГ и СД не отмечено изменения уровня глюкозы в крови, тогда как лечение атенололом приводило к достоверному повышению ее уровня. Возможно, метаболическая нейтральность небиволола связана с высокой селективностью и положительным влиянием на параметры оксидативного стресса [9]. В то же время ввиду гиперсимпатикотонии назначение БАБ для лечения АГ у больных с МС является патогенетически оправданным. Этот факт подтверждается исследованиями, в которых было показано, что БАБ даже более эффективны в качестве антигипертензивной терапии у пациентов с ожирением, чем у лиц с нормальной массой тела [10, 11]. Все это придает особую важность дифференцированному выбору конкретного БАБ в качестве антигипертензивного препарата у больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений и метаболическими нарушениями с учетом фармакологических особенностей и характеристик конкретного препарата. Характеристика БАБ БАБ представляют собой весьма неоднородную по своим фармакологическим эффектам группу лекарственных препаратов, внутри которой имеются значимые различия в фармакокинетике и фармакодинамике, касающиеся двух основных показателей: кардиоселективности и липофильности. Общим свойством всех БАБ является конкурентный антагонизм в отношении b1-адренорецепторов (рис. 1). Наряду с блокадой b1-адренорецепторов БАБ могут блокировать и b2-адренорецепторы. Препараты, применяемые для длительной терапии АГ, удобно разделить на следующие группы в зависимости от b1-адреноселективности, а также наличия или отсутствия дополнительных вазодилатирующих свойств: 1. БАБ без вазодилатирующих свойств: а) неселективные (пропранолол, надолол, окспренолол, соталол, тимолол и др.); б) b1-селективные (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол и др.). 2. БАБ с вазодилатирующими свойствами: а) неселективные (карведилол, буциндолол, пиндолол, лабеталол и др.); б) b1-селективные (небиволол, целипролол и др.). Возможные неблагоприятные метаболические эффекты БАБ связаны с блокадой b2-адренорецепторов, в связи с чем при лечении АГ в сочетании с МС следует отдавать предпочтение кардиоселективным БАБ – бисопрололу, метопрололу, небивололу. Эти препараты, обладающие высокой кардиоселективностью к b1-адренорецепторам, а также дополнительными фармакодинамическими свойствами, имеют преимущества перед неселективными БАБ, а именно большую продолжительность периода полувыведения, более высокую биодоступность, меньшую вероятность развития побочных эффектов в виде бронхообструктивного синдрома у больных хроническими бронхообструктивными заболеваниями легких, обострений вазоспастического синдрома при стенозирующем периферическом атеросклерозе, нарушений гликогенеза у больных СД 2, вызванных высокой степенью блокады b2-адренорецепторов. Опыт применения высокоселективных БАБ в крупных рандомизированных клинических исследованиях доказал их метаболическую нейтральность. Особое место среди БАБ занимает небиволол (Небилет®, Berlin-Chemie Ag/Menarini Group), препарат с очень высокой аффинностью к b1-адренорецепторам [12], который обладает дополнительным прямым вазодилатирующим эффектом за счет влияния на синтез оксида азота (NO) с участием L-аргинина, антиоксидантными свойствами и рядом положительных эффектов на метаболизм, препарат, появление которого позволило существенно пересмотреть точку зрения на место БАБ и расширить их применение у больных АГ с сопутствующими метаболическими нарушениями, в частности с СД 2. Особые свойства небиволола отличают его от других представителей класса БАБ и обусловливают хороший уровень ответа пациентов на терапию препаратом с одновременно более низкой частотой и выраженностью побочных явлений. Высокая клиническая эффективность небиволола при разных ССЗ (АГ, ишемической болезни сердца, в том числе у больных СД) имеет большую доказательную базу (более 70 исследований) [8, 13–18]. У больных АГ небиволол снижает общее периферическое сосудистое сопротивление в большей степени, нежели бисопролол, несмотря на одинаковую степень снижения АД. Свойство индуцировать синтез NO в эндотелии сосудов делает небиволол первым БАБ, способным напрямую оказывать ангиопротективное, цитопротективное, антиатеросклеротическое и нефропротективное действие. При долгосрочном применении он улучшает показатели углеводного и липидного обмена, повышает чувствительность тканей к инсулину, уменьшает ИР, что очень важно для больных с МС и СД. Небиволол является наиболее предпочтительным БАБ для лечения больных АГ в сочетании с МС и СД, что во многом обусловлено его особыми свойствами, в первую очередь тем, что он является прямым стимулятором эндогенного синтеза NO в эндотелии сосудов. В отличие от атенолола и метопролола небиволол не снижает чувствительность тканей к инсулину. Он также обладает рядом свойств, которые имеют важное значение для больных СД 2, в частности, не влияет на уровень гликозилированного гемоглобина, не оказывает существенного влияния на липидный состав крови, но уменьшает экскрецию альбуминов с мочой. Все это позволяет использовать небиволол для лечения АГ у гораздо большего числа больных с сопутствующими заболеваниями. Важным преимуществом небиволола перед другими БАБ являются его нефропротективные свойства, в частности способность уменьшать микроальбуминурию (МАУ) у больных АГ и СД 2. Об этом свидетельствует исследование YESTONO с участием 2915 пациентов, которым небиволол назначали в качестве дополнительной терапии или замены другого класса антигипертензивных лекарственных средств при недостаточной антигипертензивной эффективности или возникновении нежелательных побочных явлений. По окончании исследования 62% больных достигли целевых цифр АД, при этом было отмечено достоверное снижение уровня МАУ со 133±11,3 мг/сут до 100±8,5 мг/сут (р<0,001). В исследовании E.Rizos и соавт. изучалось влияние атенолола и небиволола в монотерапии и комбинации с правастатином на метаболические параметры пациентов. Было отмечено, что атенолол значительно повышал уровень триглицеридов крови (на 19%), тогда как небиволол достоверно не влиял на их уровень. На фоне терапии небивололом также не изменялся уровень глюкозы, а показатели инсулина и индекса НОМА снизились на 10 и 20% соответственно [13]. Сходные данные были получены T.Celik и соавт. при сравнении метопролола и небиволола [14]. Результаты исследования D.Kovacić и соавт. о влиянии БАБ на массу тела, ИР, плазменные концентрации лептина и резистина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью показали, что небиволол, в отличие от бисопролола, снижает плазменные концентрации инсулина и степень ИР при неизменном показателе гликемии [8]. Антигипертензивная эффективность и метаболическая нейтральность небиволола была показана в исследовании YESTONO с участием 2838 больных АГ в сочетании с СД 2. Терапия небивололом не только позволила достичь целевого уровня АД у 62% пациентов, но и сопровождалась улучшением ряда метаболических параметров [16]. Как было показано в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании SENIORS, у пожилых пациентов с хронической сердечной недостаточностью небиволол эффективно контролирует АД и частоту сердечных сокращений, достоверно снижая смертность и частоту госпитализаций из-за сердечно-сосудистых осложнений. При повторном рассмотрении результатов исследования SENIORS выяснилось, что на фоне терапии небивололом не происходило увеличения массы тела и индекса массы тела, а частота развития новых случаев СД составила 1,8% и не отличалась от плацебо, при котором СД был диагностирован вновь у 2,1% пациентов [17, 18]. О благоприятном метаболическом профиле, нефро- и ангиопротективных свойствах небиволола у больных с МС, т.е. с нарушениями углеводного, липидного обмена и ожирением, свидетельствует и наш собственный опыт изучения этого препарата. Небиволол (Небилет®) в средней суточной дозе 5,17±1,98 мг получали 22 больных АГ 1–2-й степени с признаками МС (мужчин – 12, женщин – 10) в возрасте от 29 до 62 лет (средний возраст – 47,09±11,26 года) в течение 12 нед. Достижение целевого уровня АД (АД<130/80 мм рт. ст.) было достигнуто у 72,7% больных, что сопровождалось положительной динамикой параметров суточного мониторирования АД: достоверным снижением среднедневных, средненочных и среднесуточных значений систолического и диастолического АД, уменьшением времени нагрузки повышенным систолическим АД в течение суток, уменьшением времени нагрузки повышенным диастолическим АД в дневные часы, тенденцией к нормализации суточного профиля АД (рис. 2).Антигипертензивная эффективность и благоприятное влияние небиволола на функцию эндотелия сопровождались статистически значимым улучшением показателей, характеризующих качество жизни, а именно было отмечено уменьшение суммарного балла по опроснику «Качество жизни у больных гипертонической болезнью» и улучшение общего самочувствия и самочувствия, связанного с АГ, по визуально-аналоговой шкале «Термометр здоровья» (рис. 3). Отмечено снижение активности эндотелина-1 под влиянием небиволола с 0,37 (0,25; 0,89) до 0,27 (0,18; 0,83) ммоль/мл (р=0,001). Чрезвычайно важными при выборе и проведении фармакотерапии у больных с метаболическими нарушениями являются вопросы безопасности используемых лекарственных средств, а также отсутствие их негативного влияния на показатели углеводного и липидного обмена. В нашем исследовании не было выявлено негативного влияния небиволола на показатели липидного обмена и на уровень гликемии натощак. Более того, в условиях глюкозотолерантного теста после перорального приема 75 мг глюкозы отмечено достоверное снижение уровня глюкозы сыворотки крови с 7,05 (5,20; 8,70) ммоль/л до 5,55 (4,90; 6,44) ммоль/л (р=0,005), что подтверждает наличие у небиволола особенных свойств, принципиально отличающих его от всех остальных БАБ. Заключение Принимая во внимание особенности патогенеза АГ при МС и большую значимость гиперактивации симпатоадреналовой системы, препаратами выбора являются кардиоселективные БАБ, особое место среди которых занимает небиволол – БАБ с дополнительными вазодилатирующими свойствами. Антигипертензивный эффект небиволола сочетается с доказанной органопротекцией, благоприятным метаболическим профилем, уменьшением выраженности эндотелиальной дисфункции, что в итоге благоприятно сказывается на качестве жизни пациентов.

About the authors

T. E Morozova

E. R Latyypova

References

Supplementary files