Gipertrofiya levogo zheludochka i arterial'naya gipertenziya: novye patogeneticheskie i terapevticheskie kontseptsii

Full Text

Артериальная гипертензия (АГ) – одна из главных проблем современной медицины, значимая причина инвалидизации и смертности лиц трудоспособного возраста. Это самое распространенное заболевание сердечно-сосудистой системы и наиболее весомый фактор риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смертности. Тяжесть клинических проявлений и прогноз больных АГ определяются не только степеньюповышения артериального давления (АД), но и в значительной мере поражением органов-мишеней, в частности формированием гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). Возрастающий интерес к ГЛЖ и геометрии левого желудочка (ЛЖ) продиктован прежде всего имеющимися данными о взаимосвязи структурных изменений сердца и сердечно-сосудистого риска. В настоящее время ремоделирование миокарда, в частности его гипертрофия, рассматривается не как закономерное следствие повышенного АД, а как самостоятельная патология, играющая независимую роль в прогнозе больных АГ [6]. Гипертоническое ремоделирование сердца, характеризующееся ГЛЖ и нарастающим фиброзом, увеличивает нагрузку на сердце и является важным фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [30]. Существует непрерывная связь между массой ЛЖ и вероятностью сердечно-сосудистых событий, в том числе инсульта, сердечной недостаточности (СН) и ишемической болезни сердца, что приводит к инфаркту миокарда [21]. Также показано, что наличие ГЛЖ способствует возникновению желудочковых нарушений ритма, и это обусловливает повышенный риск внезапной сердечной смерти больных АГ [39]. Формирование ГЛЖ сопровождается прогрессивным ухудшением вариабельности сердечного ритма, что также свидетельствует о склонности к аритмогенным осложнениям у таких больных [25]. Исследование M.Muiesan и соавт. [36], впервые осуществивших наблюдение за больными АГ в течение 7–13 лет, продемонстрировало, что изменение массы миокарда во времени (по данным слепого оценивания эхокардиограмм) было более значимым фактором, имеющим отношение к смертности, чем возраст, наличие сахарного диабета, пол, индекс массы тела, уровень липидов плазмы и АД. Еще в одном исследовании, проведенном в Италии [52], при длительном наблюдении за 399 пациентами с эхокардиографическим контролем было выявлено, что среди больных с прогрессированием ГЛЖ смертность была существенно выше, чем у лиц с уменьшением ГЛЖ или ее отсутствием. Практически все клинические исследования продемонстрировали, что на фоне антигипертензивной терапии (АГТ) возможен регресс ГЛЖ, который достоверно приводит к улучшению течения АГ и уменьшению риска возникновения ССО независимо от уровня увеличения массы миокарда ЛЖ до лечения [32]. Это поставило новые цели АГТ и одновременно выдвинуло новые требования к антигипертензивным препаратам, что имеет первостепенное значение для снижения кардиоваскулярного риска [36, 37]. Обратное развитие ГЛЖ на фоне АГТ сопровождается целым рядом благоприятных последствий, а именно улучшением коронарного резерва сердца, уменьшением желудочковых нарушений ритма, улучшением диастолической функции, что в конечном итоге приводит к снижению смертности и ССО. В 1990 г. были опубликованы результаты первого исследования, выполненного в США, которое акцентировало внимание на проблеме ГЛЖ и ССО в ходе лечения. Наблюдались 166 пациентов разного пола и расы с АГ в течение 5 и более лет [29]. Вначале больные не имели ССО, принимались во внимание получаемая АГТ, изменение массы тела и АД в момент исследования. При этом среди больных, у которых сохранялась или вновь развилась ГЛЖ, смертность была значительно выше, чем среди тех, у кого ГЛЖ уменьшилась. В настоящее время в понятие гипертонического сердца уже не вкладывается только представление о банальной ГЛЖ как следствии перегрузки АД. Активно используется термин «ремоделирование сердца», который включает весь комплекс изменений размеров и формы полостей, структуры, биохимических и функциональных свойств миокарда под влиянием разных факторов, но прежде всего АГ. Установлено, что лишь в начале своего развития ГЛЖ представляет собой компенсаторную реакцию на повышенную нагрузку вследствие высокого АД. Позже она превращается в самостоятельный фактор, оказывающий влияние на течение и прогноз не только АГ, но и других заболеваний [42]. Существование данного варианта субклинического поражения органа-мишени при АГ ассоциируется с достоверным увеличением числа сердечно-сосудистых катастроф [27]. У лиц с наличием ГЛЖ общая и сердечно-сосудистая смертность в несколько раз выше по сравнению с субъектами без признаков ГЛЖ [18]. Все это позволяет предположить, что и особенности течения сердечно-сосудистых заболеваний на фоне имеющейся ГЛЖ могут во многом определяться характером гипертрофии, а не только заболеванием. Таким образом, прогностическое значение ГЛЖ при АГ очевидно. Наличие ГЛЖ почти автоматически позволяет отнести пациента к категории так называемого высокого риска кардиоваскулярных осложнений. В течение 2-летнего наблюдения за больными АГ было установлено, что ГЛЖ повышает риск возникновения ишемической болезни сердца более чем в 2 раза, инсульта – более чем в 3 раза, СН – почти в 8 раз [2, 51]. Примечательно, что возрастание толщины стенки ЛЖ на 1 мм увеличивает риск смертельных осложнений в 7 раз! Как элемент сердечно-сосудистого континуума ГЛЖ сопоставима с хронической болезнью почек по предопределению неблагоприятного прогноза в отношении возникновения ишемического инсульта у пациентов с АГ [48]. Сегодня получены убедительные доказательства о роли повышенной активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в реализации неблагоприятного прогноза у больных АГ [3, 8]. Ангиотензин II (АТ II) является мощным вазоконстриктором и основным элементом РААС, которая играет важнейшую роль в регуляции АД [13], а также независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых катастроф. Одновременно АТ II играет главную роль в повреждении органов-мишеней. Опосредуемые им эффекты вызывают вазоконстрикцию, эндотелиальную дисфункцию, ремоделирование сосудов, в том числе экстра- и интракраниальных, способствуют прогрессированию АГ, атеросклероза, апоптозу миоцитов. АТ II принимает участие в развитии гипертрофии миокарда, его фиброза, является фактором риска развития СН и инфаркта миокарда [40]. Действие АT II реализуется через рецепторы АТ 1 и 2-го типа (АТ1-рецепторы, АТ2-рецепторы), влияние которых противоположно. AT1-рецепторы оказывают преимущественно отрицательное воздействие: они ответственны за вазоконстрикцию, увеличение реабсорбции натрия, усиление оксидативного стресса, вызывают эндотелиальную дисфункцию, инициируют образование провоспалительных цитокинов, обусловливают клеточную и тканевую гипертрофию. В противоположность AT1-рецепторам AT2-рецепторы способствуют регенерации тканей, вазодилатации, снижению реабсорбции натрия, уменьшению воспаления, ингибируют пролиферацию (эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, фибробластов и др.) и рост клеток, тормозят гипертрофию кардиомиоцитов [14]. Гиперактивность РААС вносит весомый вклад в развитие ГЛЖ. Считается доказанным, что АТ II не только стимулирует клеточный рост за счет синтеза протеина в кардиомиоцитах, но и посредством активации секреции альдостерона в тканях сердца оказывает влияние на темпы развития интерстициального фиброза. Своеобразной яркой моделью участия РААС в ремоделировании сердца могут быть пациенты с первичным гиперальдостеронизмом. Минералокортикоидный эксцесс у таких больных реализуется формированием ГЛЖ, выраженной в значительно большей мере, чем у пациентов с эссенциальной АГ [1]. Частота возникновения таких кардиоваскулярных осложнений, как инсульт, инфаркт, мерцательная аритмия, у больных с первичным гиперальдостеронизмом соответственно в 4,2, 6,5 и 12,1 раза выше, чем у нормотензивных субъектов с ненарушенным минералокортикоидным обменом [16]. Под влиянием повышенных концентраций АТ II происходит единый процесс сердечно-сосудистого ремоделирования, отражающий трансформацию функциональных изменений в структурные. В миокарде наблюдаются увеличение размеров миоцитов, изменение их изоэнзиматического профиля, повышение содержания субэндокардиального коллагена, что приводит к изменению растяжимости, сократимости, проводимости миокарда, ГЛЖ, его ишемии и развитию СН в конечном итоге [21]. Считается, что устранение ГЛЖ при эссенциальной гипертензии – это самостоятельная терапевтическая цель и признак эффективной АГТ в целом. Поэтому наиболее эффективные современные подходы, направленные на достижение регресса ГЛЖ, ассоциированы с фармакологической блокадой РААС [2, 6, 41]. Современные требования к АГТ включают в себя не только нормализацию АД, но и обеспечение органопротективного действия за счет влияния на нейрогуморальные системы [7, 8]. По данным многочисленных экспериментальных исследований показано, что только тот препарат, который не вызывает активации симпатической нервной системы и РААС, может вызывать регресс ГЛЖ [24]. Ключевым исследованием в данном направлении явилась работа S.Sen и R.Tarazi [43], в которой было продемонстрировано, что контроль АД не является единственным фактором, способствующим регрессу гипертрофии, а имеет значение ингибирование РААС. Способность воздействовать на нейрогуморальное звено патогенеза поражения органов-мишеней доказана для ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторов АТ1-рецепторов ангиотензина II (БРА). По последним данным, на 1-е место уверенно вышли БРА. Наиболее значимым исследованием, которое предопределило представления о БРА как о препаратах выбора при ГЛЖ и является краеугольным в формировании практических рекомендаций для лечения больных АГ и ГЛЖ, стало исследование LIFE (более 9 тыс. больных), основной целью которого был анализ прогноза пациентов с гипертонической болезнью при терапии лозартаном в сравнении с атенололом [19]. Лозартан достоверно уменьшал ГЛЖ в сравнении с атенололом. Преимущества БРА подкрепляются результатами SILVHIA, где ирбесартан также оказался более эффективным, чем атенолол (на 48%), в снижении ГЛЖ [31], а также исследованием CATCH, в котором кандесартан по своему эффекту влияния на регресс ГЛЖ был сравним с эналаприлом [17]. Эти исследования убедительно доказали, что БРА индуцируют регресс гипертрофии миокарда. Этот эффект достигается не только благодаря собственно антигипертензивному действию БРА, но и за счет нейтрализации органоповреждающего действия АТ II, т.е. в связи с наличием дополнительных (АД-независимых) органопротективных влияний. Препараты этой группы селективно «выключают» все неблагоприятные эффекты АТ II, реализуемые через АТ1-рецепторы. Этим БРА принципиально отличаются от другого класса ингибиторов РААС – ИАПФ. При применении последних, во-первых, имеет место продуцирование АТ II в обход основного пути (химазный и другие альтернативные пути), во-вторых, происходит блокада эффектов АТ II, опосредованных через АТ2-рецепторы, имеющих положительное значение [5]. Особый интерес в этом отношении вызывает один из новых представителей класса БРА – олмесартан, который характеризуется высоким уровнем тканевой активности, липофильностью, высоким объемом распределения в тканях, а также стойкой блокадой АТ1-рецепторов, медленной их диссоциацией, длительным периодом полужизни в плазме, что обусловливает продолжительный и надежный клинический эффект [3, 8, 9]. За 10 лет, прошедших с момента появления олмесартана в широкой клинической практике, накоплена большая доказательная база, свидетельствующая о высокой антигипертензивной эффективности и благоприятном профиле безопасности. А в ряде сравнительных рандомизированных контролируемых исследований при сравнении антигипертензивного эффекта разных БРА были получены сведения об определенных преимуществах олмесартана в лечении больных АГ как по сравнению с другими БРА, так и по сравнению с антигипертензивными препаратами других групп 1-го ряда [13, 45]. В одном из последних метаанализов (2012 г.), посвященных антигипертензивной активности БРА, отмечен лучший антигипертензивный эффект олмесартана в сравнении с лозартаном, валсартаном, кандесартаном и ирбесартаном, что явилось основой для рекомендации выбора именно олмесартана для лечения АГ у пациентов высокого кардиоваскулярного риска [53]. Олмесартан имеет особый механизм связывания с АТ1-рецепторами АТ II – препарат «контактирует» с двумя сайтами рецептора, содержащего ОН- и a-СООН-группы (вовлечение домена двойной цепи, double chain domain) [47], в то время как для большинства представителей группы БРА характерно связывание с доменом рецептора, содержащим ОН-группу [34, 35]. В связи с этим олмесартан обеспечивает более пролонгированное блокирование эффектов АТ II, а также блокаду РААС в течение 24 ч. Кроме того, олмесартану свойственна стимуляция незаблокированных АТ2-рецепторов, что может сыграть дополнительную положительную роль, поскольку происходит увеличение оксида азота (NO) как через брадикининзависимый, так и через брадикининнезависимый механизм [15]. Таким образом, теоретически применение олмесартана может иметь двойной положительный эффект – как через блокаду АТ1-рецепторов, так и через стимуляцию АТ II незаблокированных АТ2-рецепторов. Эти особенности обеспечивают дополнительные нейрогуморальные эффекты препарата [3], которые выходят за рамки только антигипертензивной активности, прежде всего влияние на регресс ГЛЖ. Проведенные экспериментальные исследования продемонстрировали высокую эффективность олмесартана в предупреждении развития и регрессе ГЛЖ. Одним из базовых экспериментальных исследований, целью которого было установить, зависит ли предупреждение ремоделирования миокарда и сосудов при подавлении эффектов АТ II от гипотензивного действия блокады АТ1-рецепторов, стало исследование H.Yokoyama и соавт. (2005 г.) [55]. Восьминедельным крысам со спонтанной гипертензией в течение 56 дней назначался олмесартан, атенолол либо плацебо, принимавшийся вместе с питьевой водой. По окончании каждой фазы лечения измерялись уровень АД, частота сердечных сокращений, вычислялось отношение массы миокарда к массе тела, оценивалось содержание коллагена в ткани сердца (гистохимический анализ с окрашиванием пикросириусом красным), а также определялось отношение толщины сосудистой стенки к диаметру просвета сосудов в изолированных мезентериальных артериях. Через 3 нед от начала терапии у крыс, получавших олмесартан, регистрировались более низкие уровни систолического АД по сравнению с принимавшими атенолол либо плацебо животными. Предотвращение гипертрофии миокарда и отложение коллагена в миокарде наблюдалось лишь у крыс, принимавших олмесартан. Прием как олмесартана, так и атенолола уменьшал отношение толщины сосудистой стенки к диаметру просвета артериол (11,5±0,4 и 13,3±0,6% соответственно по сравнению с 18,4±1,1% в группе плацебо). В то же время этот эффект был более выражен у животных, принимавших БРА. Таким образом, несмотря на то, что контроль АД играл определенную роль в профилактике гипертрофии миокарда и сосудов, результаты исследования свидетельствуют о не зависящем от снижения АД предупреждении структурных изменений сердца и сосудов при блокаде рецепторов АТ II. Исследование особенностей влияния олмесартана на РААС позволило раскрыть механизмы его действия и объяснить уникальность его эффектов, прежде всего способность вызывать регрессию ГЛЖ. Хорошо известно, что все БРА повышают концентрацию АТ II из-за отсутствия отрицательной обратной связи в ответ на активность ренина. В недавних экспериментальных исследованиях было продемонcтрировано, что олмесартан является единственным БРА, который приводит к снижению концентрации АТ II в крови и тканях и, соответственно, снижению стимуляции АТ2-рецепторов [22]. Этот эффект связывают с повышением экспрессии АПФ2 – уникального фермента, идентифицированного в 2000 г. [38, 50]. Его функция заключается в конвертации АТ I в АТ 1–9, а AT II – в АТ 1–7. Последний метаболит опосредует многие позитивные эффекты, обладает вазодилатирующим действием и натрийуретическими свойствами, также он играет важнейшую роль в предотвращении ГЛЖ (см. рисунок) [50]. Считается, что именно новая система АПФ2/АТ1–7/Mas-рецептор играет важнейшую роль в патогенезе АГ и СН [22, 28, 38]. В одной недавней обзорной статье 2 оси ренин-ангиотензиновой системы – АПФ2/АТ1–7/Mas-рецептор и АФП/АТ II/АТ1-рецептор – противопоставлены друг другу и обозначены как «ангел и демон» [23]. Дальнейшие экспериментальные исследования раскрыли механизмы действия олмесартана. Оказалось, что он повышает экспрессию АСЕ2 и, соответственно, концентрацию АТ1–7 за счет конвертации АТ II, снижая при этом плазменную концентрацию последнего. Олмесартан также проявляет ингибирующее действие на АПФ в дополнение к блокирующему влиянию на АТ1-рецепторы и таким образом предотвращает увеличение уровня АТ II. Эти эффекты обеспечивают протективное влияние препарата на сердечно-сосудистое ремоделирование за счет увеличения продукции NO кардиомиоцитами и концентрации АТ1-7 благодаря сверхэкспрессии АПФ2 [11]. Имея эти механизмы действия – блокаду рецепторов АТ ІІ, ингибирование АПФ и повышение экспрессии АПФ2, – олмесартан получает дополнительные преимущества в реализации не только антигипертензивного, но и органопротективных эффектов [26]. Еще одно экспериментальное исследование подтвердило высокую эффективность олмесартана в улучшении функции ЛЖ, снижении его гипертрофии благодаря повышению мРНК АПФ2 и снижении уровня АТ II у крыс с ГЛЖ вследствие перегрузки давлением [26]. Клинические исследования подтвердили преимущества снижения уровня АТ II и повышения концентрации АТ1–7 в плане влияния на ГЛЖ. Особенно показательно это было продемонстрировано при переходе с одного БРА на олмесартан. Так, 50 стабильных амбулаторных пациентов с гипертонической болезнью, которые получали кандесартан более чем 1 год, были рандомизированы на 2 группы: контрольную группу (n=25; непрерывное лечение кандесартаном при стабильной дозе) и группу олмесартана (n=25; терапия кандесартаном 8 мг/сут была изменена на олмесартан в дозе 20 мг/сут). Через 12 мес наблюдений не было выявлено различий между группами в снижении АТ, однако в группе олмесартана плазменные уровни АТ II достоверно снизились, как и показатель индекса массы миокарда ЛЖ – ИММЛЖ (135±36 г/м2 vs 12±29 г/м2; p<0,01) [49]. В группе кандесартана подобных изменений не было отмечено. Эти данные указывают, что замена кандесартана на олмесартан сопровождается рядом позитивных эффектов: снижением ИММЛЖ и плазменного уровня АТ II без изменений показателей АТ и альдостерона в течение 12 мес. Похожее по дизайну проспективное слепое исследование было проведено в Японии [44]. 56 пациентов, подвергшихся кардиохирургическим вмешательствам и получавших до этого кандесартан, были переведены на сопоставимые дозы олмесартана (20–40 мг/сут). В ходе наблюдения установлено достоверное снижение плазменных уровней АТ I, альдостерона, натрийуретического гормона и С-реактивного белка, что достигло статистически достоверной разницы уже к 6-му месяцу терапии. Но наиболее значимой была динамика показателя ИММЛЖ: с 159,5±5,4 г/м2 до начала терапии до 141,1±4,7 г/м2 через 6 мес лечения (p=0,0158) и до 128,5±4,6 г/м2 через 12 мес (p<0,0001). Снижение ИММЛЖ не коррелировало с уровнем АТ II, но достоверно ассоциировалось со снижением концентрации альдостерона. Одновременно у всех пациентов были достигнуты целевые уровни АД через 3 мес лечения. Таким образом, влияние на ГЛЖ и снижение концентрации натрийуретического гормона обусловливает кардиопротективный эффект олмесартана. Известно также, что олмесартан позитивно влияет и на сосудистую гипертрофию при АГ, что подтвердили клинические исследования. При оценке процесса ремоделирования сосудов путем миографического исследования подкожных резистивных артерий глютеальной области у пациентов с АГ, получавших олмесартан (20–40 мг/сут) либо атенолол (50–100 мг/сут), через 12 мес лечения отношение толщины сосудистой стенки к диаметру просвета сосуда достоверно снизилось в группе олмесартана с 14,9 до 11,1% (p<0,01), в то время как на фоне приема атенолола этот показатель существенно не изменился – 16,0 и 15,5% (недостоверно). Таким образом, прием олмесартана сопровождался обратным развитием гипертрофии стенок резистивных сосудов с достижением показателей, сходных с таковыми у здоровых, нормотензивных лиц. Этот положительный эффект не зависел от степени снижения уровня АД [46]. Безусловно, динамика ИММЛЖ не отражает всего комплекса структурных изменений миокарда под воздействием лекарственной терапии [10]. Большинство препаратов, снижающих массу ЛЖ, не обладают способностью к обратному развитию фиброза, что приводит к относительному увеличению содержания коллагена в сердечной мышце [4, 54]. В этом отношении теоретически преимущества имеют препараты, обладающие антагонистической активностью к факторам фиброза, – ИАПФ, антагонисты альдостерона и БРА. Как продемонстрировали экспериментальные и клинические исследования, олмесартан предупреждал отложение коллагена в миокарде [55], а также достоверно снижал концентрацию альдостерона и С-реактивного белка при 12-месячном наблюдении [44]. Следует также помнить, что контроль АД у больных с поражением органов-мишеней, в частности значимой ГЛЖ, может быть достаточно трудным и предполагает использование комбинированной терапии, что делает актуальным не столько выяснение преимуществ одного препарата в сравнении с другим, сколько выработку оптимальных режимов комбинированной терапии [6]. С точки зрения рациональности БРА прежде всего комбинируют с тиазидными диуретиками (например, олмесартан + гидрохлоротиазид), что с позиций коррекции ГЛЖ является также оправданным, так как диуретики способствуют уменьшению полости ЛЖ, а не только толщины его стенок [33]. Таким образом, ГЛЖ – важнейший элемент сердечно-сосудистого континуума у пациентов с эссенциальной АГ. Роль АТ II в формировании ГЛЖ бесспорна, тогда как блокирование его эффектов сопровождается регрессом ГЛЖ и улучшением функционального состояния сердца. Данные последних исследований и их метаанализов позволяют считать БРА наиболее эффективным классом антигипертензивных препаратов для лечения ГЛЖ [8, 10, 41, 45, 53]. Эти данные должны ориентировать врача учитывать поражение сердца при назначении АГТ и шире использовать в ее составе БРА, в частности олмесартан.

About the authors

I. Yu Golovach

References

Supplementary files