Vliyanie ingibitorov angiotenzinprevrashchayushchego fermenta na funktsiyu pochek u bol'nykh arterial'noy gipertenziey starshikh vozrastnykh grupp

Abstract

На основании литературных данных и полученных собственных результатов можно сделать вывод о том, что фозиноприл (Моноприл) является препаратом с доказанной эффективностью при лечении больных с ХСН и АГ. Двойной путь выведения не позволяет препарату накапливаться в организме, что делает Моноприл предпочтительным, когда есть хоть малейший риск развития побочного эффекта: у больных с сопутствующей патологией печени или почек, при сахарном диабете, у лиц пожилого возраста.

Full Text

Введение К особенностям медикаментозного лечения пожилых больных артериальной гипертензией (АГ) относят следующие: 1) постепенное снижение артериального давления (АД) на 25–30%, так как резкая гипотония может усугубить мозговую и почечную недостаточность; 2) предотвращение ортостатических нарушений (контроль за лечением посредством измерения АД, в том числе стоя); 3) низкая начальная доза и осторожность при повышении доз; 4) контроль за функцией почек, печени, электролитного, липидного, углеводного и пуринового обмена; 5) простая терапевтическая модель (использование пролонгированных препаратов); 6) сочетание с немедикаментозными методами лечения; 7) индивидуальный подбор с учетом полиморбидности. В современных рекомендациях по лечению АГ и хронической сердечной недостаточности (ХСН) ведущее место занимают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ (см. таблицу) [1]. Действие ИАПФ связано с: •ингибированием ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в тканях и сосудистой стенке; •торможением превращения неактивного ангиотензина I (АТ I) в активный вазоконстриктор АТ II и уменьшением секреции альдостерона; •увеличением активности ренина плазмы; •аккумуляцией брадикинина вследствие ингибирования киназы II; •дилатацией почечных сосудов с повышением натрийуреза; •усилением синтеза простагландинов И2 (ПГИ2) и Е2 (ПГЕ2) [1–4]. Высвобождение ПГИ2 и ПГЕ2 оказывает сосудорасширяющее, диуретическое и натрийуретическое действие. При лечении ИАПФ уменьшается образование других вазоконстрикторных и антинатрийуретических веществ, таких как норадреналин, аргининвазопрессин, эндотелин-1 [5]. Несмотря на общий механизм действия, ИАПФ различаются по химической структуре, наличию в молекуле дополнительных функциональных групп, природе пролекарства, активности и фармакинетическому профилю [7]. В настоящее время наиболее известны 10 ИАПФ: каптоприл, эналаприл, беназеприл, фозиноприл, лизиноприл, моэксиприл, периндоприл, квинаприл, рамиприл и трандолаприл [6–13]. Классификация ИАПФ Наиболее популярна химическая классификация, согласно которой препараты подразделяются на 4 основных класса в зависимости от того, какая химическая группа в их молекуле связывается с ионом цинка в активных центрах АПФ-I: •препараты, содержащие сульфгидрильную группу (SH: каптоприл); •препараты, содержащие карбоксильную группу (CO2: эналаприл, спираприл, рамиприл, лизиноприл, квинаприл, периндоприл, цилазаприл, трандалоприл); •препараты, содержащие фосфинильную группу (PO3: фозиноприл); •препараты, содержащие гидроксаминовую группу [5, 14, 15]. По продолжительности антигипертензивного эффекта ИАПФ можно разделить на 3 группы: 1. Препараты короткого действия, которые необходимо назначать 3 раза в сутки (каптоприл). 2. Препараты со средней продолжительностью действия, которые необходимо принимать 2 раза в сутки (эналаприл). 3. Препараты длительного действия, которые обеспечивают круглосуточный контроль за уровнем АД при приеме 1 раз в сутки (квинаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл, фозиноприл, квадроприл) [2, 5]. Учитывая данные о физико-химических свойствах и фармакокинетических особенностях, ИАПФ подразделяются на 3 класса: 1. Липофильные ИАПФ (каптоприл), которые сами по себе обладают фармакологической активностью, но в печени подвергаются дальнейшим превращениям с образованием фармакологически активных дисульфидов, которые выводятся путем почечной экскреции. 2. Липофильные пролекарства (фармакологически неактивные), которые становятся активными диацидными метаболитами после метаболической трансформации в печени [16]. При заболеваниях печени препараты, нуждающиеся в трансформации для приобретения активности, действуют слабее [17, 18]. ИАПФ этого класса следует разделить на 3 подгруппы в зависимости от преимущественного пути элиминации их активных диацидных метаболитов: •подкласс А – препараты с преимущественно почечной элиминацией; •подкласс В – препараты с 2 основными путями элиминации; •подкласс С – препараты с преимущественно печеночной элиминацией [2, 5]. 3. Гидрофильные препараты не подвергаются метаболизму в организме больного. Они циркулируют в крови в не связанной с белками плазмы форме и подвергаются элиминации через почки в неизмененном виде. Концентрацию их в плазме крови определяют величина дозы, принятой внутрь, а также скорость абсорбции и скорость экскреции через почки [1, 16, 18–22]. Всего 4 ИАПФ (каптоприл, либензаприл, лизиноприл и церонаприл) обладают биологической активностью. Все другие ИАПФ являются неактивными веществами, или пролекарствами, т.е. свое действие проявляют после биотрансформации в печени и образования активных метаболитов [5, 23]. Пролекарства более липофильны, чем их фармакологически активные метаболиты, что позволяет им обеспечивать быструю и полную абсорбцию при приеме внутрь. Далее в печени происходит деэтерификация пролекарств в их фармакологически активные формы и дальнейшая метаболизация активных форм в неактивные соединения. У больных с патологией печени оба процесса нарушены, а при снижении кровотока в печени отмечается задержка и снижение конверсии пролекарства в его активную форму при первом прохождении через нее [2, 23]. Биотрансформация неактивных ИАПФ в активные диацидные метаболиты происходит главным образом в печени. Кроме печени, определенную роль в метаболической трансформации пролекарственных форм ИАПФ играют гидролазы слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), крови и внесосудистых тканей. В отличие от других ИАПФ фозиноприл быстро и практически полностью биотрансформируется в фозиноприлат не только в печени, но и в слизистой оболочке ЖКТ и крови. Почечная экскреция – главный путь элиминации активных ИАПФ и активных диацидных метаболитов большинства неактивных препаратов, поэтому у больных с почечной недостаточностью терапию рекомендуется начинать с назначения более низких доз ИАПФ, чем у больных с нормальной функцией почек. Среди ИАПФ выделяется несколько препаратов, активные диацидные метаболиты которых выводятся не только через почки, но и с желчью и калом. К ИАПФ с 2 основными путями элиминации или с преимущественно печеночной элиминацией относятся моэксиприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл и фозиноприл. Поэтому эти ИАПФ безопаснее при длительном применении, чем препараты с преимущественно почечной элиминацией. Степень блокирования тканевой РААС разными ИАПФ неодинакова. Препараты, которые характеризуются меньшей липофильностью, в меньшей степени вызывают накопление в тканях брадикинина, с которым связывают появление побочного действия – сухого кашля [1]. Хорошая переносимость фозиноприла связана с более высокой селективностью в отношении АПФ, чем у других ИАПФ. В отличие от других ИАПФ фозиноприл не оказывает существенного влияния на активность нейтральной эндопептидазы, катализирующей расщепление нейрокинина A до неактивных пептидов. По наблюдениям S.Tan и соавт. (1997 г.), возникновение сухого кашля при лечении ИАПФ связано с накоплением в тканях не столько субстанции P, сколько нейрокинина A. Фозиноприл Фозиноприл – сложный эфир, из которого в организме в результате гидролиза под действием эстераз образуется активное соединение фозиноприлат. Начало терапевтического действия отмечается через 1 ч после приема внутрь, максимальное снижение АД достигается в течение 3–6 ч. Гипотензивное действие сохраняется в течение 24 ч, однако для достижения стойкого гипотензивного эффекта требуется 2–3 нед. В ходе длительного лечения эффект сохраняется. Фармакокинетика. После приема внутрь в пищеварительном тракте абсорбируется около 36% фозиноприла. Степень абсорбции не зависит от приема пищи. Прием с пищей может снижать скорость, но не степень всасывания. Гидролиз фозиноприла с образованием фармакологически активного фозиноприлата происходит в слизистой оболочке пищеварительного тракта и частично в печени. Фозиноприлат благодаря его фармакологической активности реализует гипотензивное действие. Максимальная концентрация фозиноприлата в плазме крови достигается через 3 ч и не зависит от принятой дозы. Связывание с белками плазмы крови составляет 95%. Фозиноприлат в незначительной степени связан с клеточными компонентами крови. Фозиноприлат выводится в неизмененном виде с мочой и желчью (почками 44–50% и через кишечник 46–50%). При АГ у больных с нормальной функцией почек и печени T1/2 фозиноприлата составляет около 11,5 ч, при СН T1/2 – 14 ч. Фармакокинетика в особых клинических случаях. У больных с нарушениями функции почек общий клиренс фозиноприлата из организма примерно в 2 раза ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Всасывание, биодоступность и связывание с белками заметно не изменены. Сниженное выведение почками компенсируется повышенным выведением печенью. Умеренное увеличение значений AUC в плазме крови (менее чем в 2 раза по сравнению с нормой) наблюдалось у больных с почечной недостаточностью различной степени, включая почечную недостаточность в терминальной стадии. У больных с почечной недостаточностью не наблюдается заметного изменения фармакокинетики фозиноприла за счет компенсаторного увеличения выделения его печенью. У больных с нарушением функции печени возможно незначительное уменьшение гидролиза фозиноприла. У больных со сниженной функцией печени (при циррозе) происходит уменьшение скорости гидролиза фозиноприла без существенных изменений его степени. Общий клиренс фозиноприлата из организма таких больных в 2 раза ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени. При АГ рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки. При отсутствии достаточного гипотензивного эффекта необходимо постепенное увеличение дозы фозиноприла от 10 до 40 мг 1 раз в сутки. При ХСН рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг в сутки. В зависимости от терапевтической эффективности дозу можно повышать с недельным интервалом, увеличивая ее максимально до 40 мг 1 раз в сутки. Различий эффективности и безопасности лечения фозиноприлом у больных в возрасте 65 лет и старше и молодого возраста не наблюдается. Некоторые особенности антигипертензивной терапии у лиц пожилого возраста Часто бывает трудно отличить биологические изменения при старении от патологических процессов, обусловленных возрастом. При анализе симптомов заболеваний у лиц пожилого возраста и при оценке состояния сердечно-сосудистой системы (ССС) необходимо учитывать большое количество анатомических и физиологических изменений, возникающих в течение жизни. Целый ряд физиологических изменений, обусловленных возрастом, также может нарушать функцию ССС и влиять на характер проводимого лечения. Почечная клубочковая фильтрация (КФ) снижается примерно на 1% в год у лиц старше 40 лет, так же как канальцевая реабсорбция и секреция. Возрастные изменения функции почек приводят к нарушению метаболизма лекарств, удлинению периода полужизни препаратов, экскреция которых осуществляется преимущественно почками. Нарушения моторной функции ЖКТ и процессов всасывания приводят наряду со снижением общего содержания воды в организме к изменениям распределения лекарств у больных в пожилом возрасте. На эффективность антигипертензивных препаратов в пожилом возрасте влияют следующие факторы: наличие сочетанных заболеваний, изменение секреторной и моторной функций желудка (повышение Рh, снижение скорости опорожнения и активной абсорбции), снижение активности печеночных ферментов, снижение уровня сывороточного альбумина, снижение почечного кровотока, скорости клубочковой фильтрации (СКФ), почечного клиренса, снижение активности b1-адренорецепторов. Основную роль в развитии поражения почек при АГ играет диффузное поражение междольковых и дугообразных артерий в почках, аналогичное поражению артерий и артериол сетчатки, видимому на глазном дне, которое приводит к падению почечного кровотока и уровня КФ. В условиях прогрессирующего сужения просвета внутриорганных почечных артерий повышение перфузионного давления больше не сопровождается соответствующим повышением почечного кровотока. Уменьшение давления в почечных канальцах подключает ренинзависимый механизм поддержания КФ. АТ II вызывает спазм выносящих артериол клубочков, интрагломерулярное давление возрастает, соответственно, увеличивается фильтрационная фракция (ФФ), и СКФ поддерживается даже при снижении почечного кровотока. При этом возросшее за счет эфферентных артериол сопротивление почечных сосудов компенсируется, соответственно, еще большим увеличением системного АД в результате действия циркулирующего АТ II. Выраженная интрагломерулярная гипертензия в условиях ишемии почечной паренхимы приводит к прогрессирующему гломерулосклерозу и развитию почечной недостаточности. Блокада РААС снимает с почек чрезмерное напряжение, хотя и за счет некоторого снижения уровня фильтрации, при этом суммарный эффект оказывается благоприятным для организма, предотвращая прогрессирование гломерулосклероза. Особенностью поражения почек при АГ у пожилых является наслоение характерных для АГ патологических изменений на инволютивные изменения в почках, заключающиеся в замещении функционирующей паренхимы соединительной тканью и склеротическими изменениями в сосудах разного калибра. В общей структуре почечной патологии у пожилых нефроангиосклероз (гипертонический и атеросклеротический) занимает 1-е место (43,6%) [24]. Доказанным нефропротективным действием обладают ИАПФ как при воспалительных, так и обменных нефропатиях [25–27]. Однако в литературе есть данные о случаях развития почечной недостаточности у пациентов с АГ на фоне лечения ИАПФ [28]. У пожилых больных имеется более высокий риск дисфункции почек на фоне лечения ИАПФ, что объясняют снижением эластичности почечной артерии и способности ее к дилатации, а также отсутствием функционального резерва [29]. У больных пожилого возраста или с длительной тяжелой АГ нередко встречается скрытая дисфункция почек, т.е. низкая СКФ при нормальном содержании креатинина в сыворотке крови. У таких больных для лечения АГ из ИАПФ наиболее безопасны препараты с 2 основными путями элиминации активных метаболитов. Среди ИАПФ с 2 путями элиминации заслуживают упоминания трандолаприл и фозиноприл. Фозиноприл оказывает такое же влияние на функцию почек, как и другие ИАПФ. Несмотря на снижение системного АД, почечный кровоток и СКФ при лечении фозиноприлом не снижаются. Фозиноприл значительно уменьшает экскрецию альбуминов с мочой как у больных АГ, так и у лиц с нормальным АД. При длительной монотерапии фозиноприлом ФФ не изменяется, почечное сосудистое сопротивление снижается, а почечный плазмоток и СКФ имеют тенденцию к увеличению [30]. Оригинальное исследование Нами было проведено исследование, целью которого явилось определение комплекса факторов, позволяющих прогнозировать изменения показателей почечной гемодинамики и функционального состояния почек у больных АГ пожилого и старческого возраста на фоне лечения фозиноприлом (Моноприлом). Обследованы 83 пациента в возрасте 60–91 года (средний возраст 73,04±6,5 года) с АГ 1 и 2-й степени по критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 1999 г. Систолическое АД (САД) и диастолическое АД (ДАД): 140<САД<180 и/или 90<ДАД<110 мм рт. ст., средняя продолжительность АГ – 11,3±3,8 года. Среди исследуемых были 36 (43,4%) мужчин, 47 (56,6%) женщин. В исследование не включали больных симптоматическими АГ, АГ 3-й степени, обменными и воспалительными нефропатиями и ХПН, с нестабильной стенокардией или со стенокардией напряжения III–IV функционального класса (ФК), нарушениями ритма сердца; больных, перенесших инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения в течение года до включения в исследование, с СН III–IV ФК по NYHA, аденомой предстательной железы, злокачественными новообразованиями. Исследование на этапе отбора включало в себя общеклиническое врачебное обследование, электрокардиографию в 12 стандартных отведениях, общеклинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко, определение протеинурии в суточной моче, ультразвуковое исследование мочеполовой системы, радиоизотопную ангиоренографию для исключения стеноза почечных артерий, консультации специалистов: окулиста, невролога, эндокринолога (по показаниям). В исследование не включались больные с повышением уровня креатинина более 120 мкмоль/л и калия сыворотки крови выше 5,5 ммоль/л, удельным весом утренней мочи менее 1016. Пациентам, соответствующим критериям отбора, отменяли предшествующую гипотензивную терапию на 10–14 дней, в течение которых они соблюдали малосолевую диету. В зависимости от вида АГ пациенты были разделены на группы: 1-я группа – пациенты с систолодиастолической гипертензией – СДГ (САД>140 мм рт. ст., ДАД>90 мм рт. ст.) и 2-я группа – пациенты с изолированной систолической гипертензией – ИСГ (САД>140 мм рт. ст., ДАД<90 мм рт. ст.). Группы сопоставимы по степени и длительности АГ, сопутствующим заболеваниям. В зависимости от возраста больные были разделены на подгруппы пожилого (60–74 года) и старческого возраста (75–90 лет) согласно рекомендации ВОЗ (1999 г.). Креатинин сыворотки крови определялся на 0, 2, 4 и 12-й неделях по методике Яффе кинетическим методом с использованием реактивов фирмы «Biосоn» (Германия) на биохимическом анализаторе Labsystems FP-910 (Финляндия). Креатинин в суточной моче определялся аналогичным методом с предварительным разведением мочи в 50 раз. СКФ определялась по клиренсу эндогенного креатинина по методике Реберга–Тареева на 0, 2, 4 и 12-й неделях. Почечный функциональный резерв (ПФР) определялся методом белковой нагрузки из расчета 5 г вареной говядины без соли на 1 кг массы тела больного. ПФР определяли как степень увеличения базальной КФ (D% КФ) после стимуляции белком. При этом базальную и стимулированную КФ рассчитывали по клиренсу эндогенного креатинина. Эффективный почечный плазмоток (ЭПП) определялся по величине клиренса радиойодированного гиппурана. Эффективный почечный кровоток (ЭПК) рассчитывался по формуле: ЭПК=ЭПП × 87,36/(100-Hct). ФФ определялась отношением КФ к ЭПП: ФФ=СКФ/ЭПП. Суточное мониторирование АД осуществлялось с помощью аппарата АВРМ-04 фирмы «Meditech» (Венгрия) в течение 24 ч с 15-минутным интервалом в дневное (06:00–22:00) и 30-минутным интервалом в ночное (22:00–06:00) время. Эффективность гипотензивных препаратов оценивалась как хорошая – при снижении среднесуточного, среднедневного и/или средненочного АД (САД и/или ДАД по результатам АД-мониторирования) более чем на 10% по сравнению с исходным уровнем, как удовлетворительная – при снижении АД в пределах 5–10%, отсутствие эффекта – при снижении АД менее чем на 5%. Фозиноприл (Моноприл) при 12-недельной монотерапии оказывал хороший гипотензивный эффект у большинства больных в 2 группах, снижая у больных СДГ САД в среднем на 12,3±2,49 мм рт. ст. (8,8%), а у больных ИСГ – на 16,9±4,13 мм рт. ст. (12,1%). Исходно повышенное ДАД в группе СДГ снизилось в среднем на 7,36±1,68 мм рт. ст. (7,5%). В группе с ИСГ у большинства больных фозиноприл, снижая САД более чем на 10% от исходного, не оказывал подобного действия на нормальные показатели ДАД. В среднем по группе снижение ДАД составило 3,58±1,01 мм рт. ст. (5,1%). У больных ИСГ фозиноприл, снижая САД, достоверно не изменял нормальные значения ДАД, что, несомненно, является доводом в пользу его применения у больных с изолированным повышением САД. В целом у 57 (70,9%) из 80 пролеченных больных фозиноприл не изменял или нормализовал СКФ. Среди больных, у которых к 12-й неделе лечения отмечалось снижение СКФ, начальное значение которой было менее 80 мл/мин, 4 больных были с СДГ (1 – до 75 лет, 3 – от 75 лет и старше); а 19 человек – из группы с ИСГ, причем 12 из них были старше 75 лет. Таким образом, из 17 больных ИСГ старше 75 лет с исходной СКФ<80 мл/мин у 12 (70%) на фоне лечения фозиноприлом отмечалось дальнейшее снижение СКФ в среднем на 11,2 мл/мин с ростом сывороточного креатинина не более чем на 18,4% (в среднем 15,7%). На основании полученных результатов мы выделили совокупность факторов, а именно: возраст старше 75 лет, ИСГ, исходная СКФ<80 мл/мин, ПФР<3,06%, при наличии которой у 70% больных можно ожидать некритическое снижение СКФ на фоне лечения фозиноприлом. Изменения ЭПП в группах и подгруппах на 4 и 12-й неделях лечения были недостоверными. Выводы Таким образом, на основании литературных данных и полученных собственных результатов можно сделать вывод о том, что фозиноприл (Моноприл) является препаратом с доказанной эффективностью при лечении больных с ХСН и АГ. Двойной путь выведения не позволяет препарату накапливаться в организме, что делает Моноприл предпочтительным, когда есть хоть малейший риск развития побочного эффекта: у больных с сопутствующей патологией печени или почек, при сахарном диабете, у лиц пожилого возраста.