Arterial'naya gipertenziya: problema potrebleniya soli i voprosy vybora diuretika

Full Text

Артериальная гипертензия (АГ) по распространенности в популяции и влиянию на развитие сердечной недостаточности (СН), а также на сердечно-сосудистую смертность (ССС) – одна из самых значимых медицинских проблем как для общества в целом, так и для личности в частности [1, 2]. Около 40% населения в России имеют повышенный уровень артериального давления (АД). По материалам обследования, проведенного в рамках целевой Федеральной программы «Профилактика и лечение АГ в Российской Федерации», распространенность АГ среди населения за последние 10 лет практически не изменилась и составляет 39,5% [3]. АГ выявлена у 29% американцев (АД≥140/90 мм рт. ст.), что составляет 77,9 млн человек. Из них 8,9% имеют резистентную АГ. Прегипертензия (АД 120–139/80–89 мм рт. ст.) определена у 29,7% американцев. Только 44,26% граждан США имеют нормальное АД. Ожидается, что к 2030 г. распространенность АГ увеличится на 7,2% от уровня 2013 г. Коморбидное влияние АГ на течение других нозологических форм в клинике внутренних болезней остается на таком же высоком уровне. Исследованиями установлено, что АД было выше 140/90 мм рт. ст. у 69% лиц с первой кардиальной ишемической атакой, у 77% – с первым инсультом и у 74% лиц с СН [1]. Основной стратегической линией Американского кардиологического сообщества является концепция «идеального кардиоваскулярного здоровья» (ideal cardiovascular health). Контроль нормального уровня АД – одна из семи мер по реализации этой концепции [1, 2]. В настоящее время одной из основных причин становления и развития АГ рассматривается избыточное потребление в составе питания соли, хлорида натрия (NaCl). Сформировалось научно обоснованное мнение о необходимости снижения потребления соли в популяции с целю профилактики сердечно-сосудистых катастроф [2]. Определено, что средний уровень потребления соли в мире – 9,9 г/сут NaCl [4, 5]. Последующие популяционные исследования, выполненные с 1984 по 2008 г. более чем в 62 районах и 33 странах мира и включавшие 19 151 человека, скорректировали эти данные до 9,47 г/сут NaCl [6]. Различия в потреблении соли в разных странах мира существенны. Колебания от очень низкого, наблюдаемого в изолированных сельских районах Бразилии (индейцы Yanomamo – 0,01 г/сут NaCl и Xingu – 0,34 г/сут), до высокого (14,16 г/сут в Тянджине, Северный Китай) [4]. В исследовании INTERSALT на 4 малоиндустриальных территориях наблюдалось очень низкое потребление соли (1–3 г/сут NaCl). При этом систолическое АД (САД) за 10 лет увеличивалось лишь на 2 мм рт. ст., тогда как в центрах с высоким потреблением соли – на 5 мм рт. ст. [4, 7]. На европейском континенте (в неанглосаксонских странах) потребление соли составило: в Италии – 10,7 г/сут NaCl; в Нидерландах у мужчин – 8,01, у женщин – 6,02 г/сут; в Финляндии у мужчин – от 9,54 до 9,94 г/сут на территории страны и 8,64 г/сут – в Хельсинки. Женщины в Финляндии потребляли от 7,43 до 7,47 г/сут NaCl на территории страны и 6,96 г/сут – в Хельсинки. Во Франции лица от 14 до 40 лет потребляли 8,42 г/сут NaCl, а лица в возрасте 41–70 лет – от 8,6 г/сут [8]. На территории СССР потребление соли в 1970-х годах составляло 9,46 г/сут NaCl [4]. В Москве в 2013 г. среди 49 обследованных больных АГ потребление соли составило 11,79 г/сут NaCl, в то время как среди 19 здоровых – 11,15 г/сут [9]. В Тверской области Российской Федерации здоровые лица потребляли 10,8 г/сут NaCl, а больные АГ – более 15,0 г/сут. При этом среди больных АГ 67,6% пациентов потребляли более 16 г/сут NaCl и только 32,4% – менее 9 г/сут [10]. Один из основных выводов INTERSALT состоял в том, что увеличение потребления NaCl на каждые 0,052 г в течение 1 года приводит к росту САД на 0,003 мм рт. ст. (р<0,01) и диастолического АД (ДАД) – на 0,0014 мм рт. ст. (р<0,001). За 30 лет (в периоде 25–55 лет) это приведет к росту САД/ДАД на 9,0/4,5 мм рт. ст. [4]. Выявлено, что у лиц старшей возрастной группы (40–59 лет) влияние Na+ на уровень АД в 2–3 раза более выражено, чем у молодых (20–39 лет). В частности, у лиц 40–59 лет при потреблении соли, большем на 5,2 г/сут, уровни САД/ДАД были выше на 7,8/3,6 мм рт. ст. (р<0,001), тогда как у лиц 20–39 лет – лишь на 4,3/1,2 мм рт. ст. (р<0,001) [11]. Перспектива эффективности снижения потребления соли такова: если снизить на 2,57–1,93 г/сут, то за период 10–15 лет риск развития сердечно-сосудистых заболеваний будет ниже на 25–30% (р=0,044, р=0,018 соответственно), а риск общей смертности – на 19–20% (р=0,35, р=0,34) [12]. Каковы же научно обоснованные уровни потребления NaCl, достаточные с точки зрения развития и функционирования организма, но безопасные с точки зрения сохранения органов-мишеней? Есть два мнения. Первое, согласно эпидемиологическим наблюдениям, выполненным в составе классического мирового исследования INTERSALT: считается, что при ежедневном потреблении соли на уровне 3,51–4,09 г/сут и выше начинают проявляться неблагоприятные эффекты на сердечно-сосудистую систему [4, 13, 14]. Второе мнение сводится к тому, что уровень в 6,84 г/сут NaCl рассматривается как физиологический, ниже которого снижение потребления соли не обосновано [6]. Институтом медицины (США) разработаны аргументированные уровни потребления соли для разных возрастных групп [15]. Более детальных рекомендаций в мире не представлено. В частности, уровень, рекомендованный для детей 0–6 мес, – 0,29 г/сут NaCl, а в возрасте 7–12 мес – 0,94 г/сут, что в полной мере обеспечивается грудным молоком и/или должным количеством искусственных смесей. В разных возрастных группах количество потребляемой соли должно быть: в 1–3 года – 2,46 г/сут, в возрасте 4–8 лет – 3,1 г/сут, 9–13 лет – 3,8 г/сут, в возрасте 14–18 лет, а также 19–50 лет – 3,8 г/сут. Для лиц в возрасте 51–70 лет – 3,25 г/сут, а старше 70 лет – 2,92 г/сут NaCl [15]. Это уровни длительного ежедневного потребления соли, которые не приносят риска отрицательного влияния на здоровье почти всех лиц в популяции [15]. Сложности регулирования потребления соли состоят в том, что только 7% соли добавляется при самостоятельном приготовлении пищи, а 83% (Великобритания) или 77% (США) – при производстве полуфабрикатов и в местах общественного питания [16–18]. При индивидуальном приготовлении пищи можно достичь снижения потребления NaCl лишь на 2,92 г/сут [19]. Поэтому, в связи с современным стилем жизни, самостоятельно и существенно снизить потребление соли не всегда возможно. Почечная система – центр долгосрочных механизмов контроля АД через регуляцию водно-солевого баланса. Нормальная почечная функция обеспечивает достаточное выведение избытка соли и воды даже при многократной перегрузке. Здоровый человек может потребить в 50 раз больше соли без существенного роста АД [20]. Почки увеличивают клубочковый кровоток, клубочковую фильтрацию и выводят избыток соли. Однако на это требуется до 4 нед [21]. При скомпрометированной почечной функции почки могут обеспечить формирование должного объема первичной мочи только на более высоких цифрах АД. Не успевая вывести избыток соли в дневной период, сердечно-сосудистая и почечная системы продолжают делать это в ночное время, поддерживая высокое АД. У существенного числа больных АГ система выведения соли существенно скомпрометирована. Неспособность почек обеспечить выведение Na+ приводит к формированию сольчувствительности и носит название «NaCl-индуцированная почечная дисфункция», или «солевая нефропатия» [22]. Первоначально нарушается способность почек поддерживать Na+-урез, вследствие нарушенной (увеличенной) тубулярной реабсорбции Na+, что приводит к накоплению жидкости в организме. Включаются механизмы роста скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и почечного плазмотока. Механизмы вазоконстрикции почечных артерий, как защита от избыточной перфузии, присоединяются позже. Почки имеют низкое сосудистое сопротивление и чувствительны к повышенному уровню АД. Ткань почек страдает от избыточной перфузии, гидродинамического удара. Кровоток по сосудистому руслу почек массивен, продолжается в постоянном режиме и в систолу, и в диастолу, тогда как механизмы вазоконстрикторной защиты от пульсационного феномена выражены слабо. Избыточные пульсовые колебания проникают в ткань почек, вызывая деградацию гломерул нефрона [23]. У больных АГ отмечается уменьшение абсолютного количества нефронов, что приводит к снижению фильтрационной поверхности почек. Для поддержания кумулятивной почечной функции, в том числе и для выведения Na+ происходит компенсаторный рост размера клубочков (гломеруломегалия) и увеличение СКФ (гиперфильтрация). С течением времени формируются фокальные и/или сегментарные очаги гломерулярного склероза, что еще больше снижает фильтрационную площадь почек. Na+-урез снижается, и компенсаторно повышается АД для его поддержания. Тем самым замыкается патогенетический порочный круг. В конечном итоге снижение экскреции соли приводит к повышению содержания Na+ и воды в тканях организма [24]. В период становления АГ первично увеличивается объем внеклеточной жидкости (межклеточное и внутрисосудистое пространство). На фоне этого процесса даже небольшая перегрузка солью приводит к тому или иному, не обязательно длительному, но гиперволемическому состоянию. Рост периферического сопротивления присоединяется позже. С течением времени, при присоединении нефропатии, доля объемзависимой АГ становится доминирующей. В отсутствие хронических заболеваний почек при неосложненном течении АГ рассматривают две стадии нефросклеротических нарушений: начинающийся и злокачественный нефросклероз. Первая характеризуется медленным развитием гиалинизации сосудов нефрона при стабильном течении АГ. Вторая развивается при прогрессирующем течении АГ и связана с острым деструктивным поражением сосудов почки и самого нефрона [23]. С клинической точки зрения, сольчувствительность при АГ характеризуется увеличением или снижением среднего АД (≥10%) при резком изменении потребления NaCl и/или применении диуретиков [25]. По мнению N.Kaplan, в популяции сольчувствительность определяется у 51% больных АГ и у 26% здоровых лиц [25]. По мнению M.Weinberger, среди здоровых людей моложе 30 лет сольчувствительность есть у 35%, тогда как среди лиц 50 лет и старше – уже у 75%. В то же время у больных АГ моложе 30 лет сольчувствительность есть у 50%, тогда как у пациентов АГ 50 лет и старше – уже у 85% [26]. АГ определяется как сольчувствительная, когда снижается коэффициент клубочковой фильтрации или увеличивается реабсорбция Na+ в канальцах (возможно присутствие двух механизмов одновременно) [27, 28]. Компенсация неадекватного дневного Na+-уреза происходит ночью за счет повышения ночного АД [27]. Выведение соли может быть скорректировано изменением диетических правил. Вместе с тем в силу национальных, культурных, гастрономических традиций это не всегда достижимо. До эры открытия диуретиков (1950-е годы) низкосолевая диета была практически единственным способом терапии высокого АД. Больным АГ можно и нужно помочь в регулировании солевого, а с ним и водного баланса, применяя диуретики. Это не должно осуществляться эпизодически, прерывисто, а тем более «ударным» методом. Установлено, что снижение потребления соли на 2,92 г/сут сопоставимо с эффектом применения 25 мг/сут гидрохлоротиазида [29]. Путем применения диуретиков Na+-урез необходимо поддерживать круглосуточный, а не однократный в течение суток [30, 31]. Недооценка потенциала диуретиков и смещение акцента на подавление только активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы не всегда оправданы. Это может не обеспечить адекватного контроля АД [31, 32] и не позволит реализовать все доказанные положительные свойства диуретиков в отношении профилактики и исхода кардиальных событий [33, 35]. Более того, неправильное применение диуретиков может привести к реализации неблагоприятных почечных эффектов, компрометирующих собственно диуретическую терапию и приводящих к «резистентности к диуретикам» [34]. Прежний этап применения диуретиков как класса препаратов показал свою эффективность. M.Law и соавт. провели метаанализ 147 исследований, выполненных в 1966–2007 гг. с оценкой класс-эффектов гипотензивных препаратов по профилактике кардиальных ишемических атак, инсультов и развития СН [35]. Базовый подход в отношении снижения АД, выраженный термином lower the better («ниже – лучше»), подтвердился в том, что при снижении АД до 110/70 мм рт. ст., независимо от исходного уровня, частота ишемической болезни сердца (ИБС) снижалась на 16% (12–19%), а частота инсульта – на 30% (24–36%). Установлено, что все классы гипотензивных препаратов одинаково снижали АД при применении достаточных доз [35]. Тиазидные диуретики (ТД) снижали частоту ИБС на 14%, b-адреноблокаторы – на 11%, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) – на 17%, блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) – на 14%, антагонисты Са2+ – на 15%. В отношении инсульта диуретики были более эффективны, снижая его частоту на 38%, что лишь немного меньше, чем антагонисты Са2+ (на 44%), тогда как b-адреноблокаторы снижали на 17%, ИАПФ – на 22%. Эффект снижения риска сердечно-сосудистых катастроф формировался уже в течение 1-го года использования гипотензивных препаратов [35]. В отношении риска развития СН ТД как класс препаратов также являются самыми эффективными, снижая риск развития СН на 41% (b-адреноблокаторы – на 23%, ИАПФ – на 26%, БРА – на 18%, антагонисты Са2+ – на 19%) [35]. На современном этапе лечения АГ происходит интенсивный пересмотр применяемых диуретиков. Во главу угла ставится индивидуальный выбор диуретика. Необходимо обеспечить достижение максимального антигипертензивного эффекта при минимальном числе отрицательных [36, 37]. При этом необходимо учитывать такие важные моменты, как сольчувствительность, уровень потребления соли, степень почечной некомпетентности, наличие субклинических дефектов реабсорбции Na+. Один из наиболее популярных диуретиков – гидрохлоротиазид, широко применяемый в терапии АГ, имеет ряд существенных ограничений с точки зрения эффективности и наличия неблагоприятных эффектов. Применяемые дозы 12,5–25 мг, наряду с недостаточной антигипертензивной эффективностью [36], не предотвращают развитие инфаркта миокарда, инсульта и не снижают смертности [37]. Только доза более 50 мг позволяет увеличить его эффективность, сопоставимую с другими классами гипотензивных препаратов. Однако негативные эффекты (гипокалиемия, гипонатриемия, гиперурикемия, резистентность к инсулину и накопление висцерального жира) наблюдаются уже при использовании доз выше 25 мг (3% случаев – при 25 мг, 5% случаев – при 50 мг) [35]. Более того, высказывается мнение, что диуретики ранних генераций (гидрохлоротиазид, фуросемид), несмотря на доказанное снижение ССС на 40%, потенциально могут привести к увеличению развития конечной стадии почечной недостаточности на 400% [38]. Все это обоснованно требует применения других, более современных диуретиков. С клинических позиций на первый план как препараты выбора выходят тиазидоподобные диуретики (ТПД): хлорталидон (не зарегистрирован в РФ, поэтому не обсуждается далее) и индапамид (доступен в форме препарата Арифон® ретард 1,5 мг, Лаборатории Сервье, Франция) [37]. Потенциально они имеют схожие с гидрохлоротиазидом класс-связанные побочные эффекты [39], но в силу особенности строения, использования меньших доз, замедленной формы высвобождения удается «исключить» или «изолировать» организм пациента от нежелательных действий и реакций. Индапамид имеет два изолированных, фармакологически не связанных друг с другом механизма действия [39]. Первый, собственно диуретический механизм, опосредуется через блокаду Na+/Cl-котранспорта на апикальной мембране начального отдела дистальных извитых канальцев почек, где реабсорбируется 5–10% Na+ [39]. ТД и ТПД, действуя на одну и ту же площадку в нефроне, особенно эффективны при наследуемом усилении реабсорбции Na+ в дистальных отделах нефрона, как одного из механизмов сольчувствительности при АГ [39, 40]. Арифон® ретард 1,5 мг отличается от гидрохлоротиазида более длительным временем действия (36 ч). Он не формирует краткосрочного дополнительного объема мочи и не приводит по механизму обратной связи к компенсаторному снижению почечного кровотока. Одна из причин малой эффективности гидрохлоротиазида как раз и состоит в существенном влиянии этого механизма на снижение СКФ. Кроме этого, и ТД, и ТПД блокируют механизм Na+/Cl-котранспорта почек, который прямо ответственен за жизнеспособность эпителия на апикальной мембране начального отдела дистальных извитых канальцев нефрона [41]. ТД, действуя в отношении эпителия более агрессивно, вызывают значительные морфофункциональные изменения в нем [41]. В отношении ТПД, в частности индапамида, таких влияний не описано. Второй, основной, вазодилаторный механизм действия индапамида, связан с механизмом, похожим на действие антагонистов Са2+ [39, 41]. Индапамид через блокаду входа Са2+ в клетку блокирует клеточную пролиферацию и предотвращает развитие гипертрофии гладкомышечных клеток [42]. Вазодилатирующее действие препарата Арифон® ретард 1,5 мг длится дольше (максимальная действующая концентрация сохраняется 11 ч), чем у индапамида обычного освобождения (0,8 ч) [43]. Специальная лекарственная форма индапамида, реализованная в Арифоне ретард 1,5 мг, обеспечивает его постепенное и равномерное высвобождение и поддержание постоянной концентрации в крови в течение 1 сут на уровне терапевтической. Это дает постоянство антигипертензивного эффекта в течение 1 сут и возможность контроля утреннего подъема АД. Кроме того, отсутствие пика большой концентрации уменьшает выраженность возможных нежелательных проявлений. Арифон® ретард в 70% выводится почками и в 22% – печенью [43]. По данным исследования X-CELLENT, у лиц с изолированной систолической АГ индапамид замедленного высвобождения 1,5 мг показал свою эффективность в течение 12 нед ежедневного приема. Пульсовое давление снизилось как результат снижения САД, без изменения ДАД [44]. Этот эффект не был достигнут при применении кандесартана (8 мг) и амлодипина (5 мг) [44]. Лечение больных с изолированной систолической АГ с использованием Арифона ретард 1,5 мг в течение 6 мес в группах лиц 60–79 лет снизило САД/ДАД на 21,1/2,2 мм рт. ст., а у лиц старше 80 лет –на 10,8/4,3 мм рт. ст. Пульсовое давление снизилось на 40,8 и 24,2 мм рт. ст. в соответствующих возрастных группах [45]. По данным исследования NESTOR, препарат обладает нефропротективным свойством у лиц старше 65 лет, с такой же эффективностью, как и 10 мг эналаприла (снижение микроальбуминурии на 46 и 47% соответственно) [43, 46]. При приеме в течение 3 мес индапамид замедленного высвобождения 1,5 мг обеспечил коррекцию САД/ДАД на 20/6 мм рт. ст у лиц с сахарным диабетом типа 2, не изменив электролитный состав крови и гликемический профиль в покое и при гликемической нагрузке [47]. Исследование Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET) в периоде наблюдения 2,1 года показало, что комбинированная терапия, основанная на Арифоне ретард 1,5 мг и периндоприле 2–4 мг, позволила снизить САД на 29,5 мм рт. ст, а ДАД – на 12,9 мм рт. ст., что привело к снижению фатальных и нефатальных инсультов на 30%, смертности от инсульта – на 39% и общей смертности – на 21% [48]. По данным UK NICE clinical guideline 2011, при выборе диуретика как стартовой терапии или при изменении лечения АГ нужно отдавать предпочтение ТПД вместо ТД [49]. Арифон® ретард 1,5 мг характеризуется малым числом осложнений: головная боль, боль в спине, тошнота и диарея у 0,2–1,6% пациентов, ортостатическая гипотензия у 0,4–8,6%, умеренная гипокалиемия (<3,4 ммоль/л) у 4–11%, тяжелая гипокалиемия (<3,0 ммоль/л) у 0–1,5% [43]. Достаточный гипотензивный эффект, органопротективные свойства и благоприятный метаболический профиль предопределяют включение Арифона ретард 1,5 мг в гипотензивную терапию больных АГ как в монотерапии, так и как компонент комбинированного лечения. Таким образом, современный подход к профилактике и лечению АГ – это изменение стиля жизни и коррекция диетических пристрастий, а именно – снижение потребления соли. Вместе с тем обоснованный выбор адекватной гипотензивной терапии позволяет достигать максимально возможных результатов в предотвращении сердечно-сосудистых катастроф при АГ.

About the authors

N. G Poteshkina

References

Supplementary files